Loading article…
| F12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | F12、HAE3、HAEX、HAF、凝固因子XII | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：610619; MGI : 1891012;ホモロジーン: 425;ジーンカード：F12; OMA :F12 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
凝固因子XIIはハーゲマン因子とも呼ばれ 、凝固に関与する血漿タンパク質である。これはセリンプロテアーゼ（またはセリンエンドペプチダーゼ）クラスの酵素である因子XIIa（EC 3.4.21.38）の酵素前駆体である。ヒトでは、因子XIIはF12遺伝子によってコードされている。[5]
遺伝学
第XII因子の遺伝子は第5染色体の長腕の先端（5q33-qter）に位置する。[5]
構造
ヒト因子 XII は 596アミノ酸から成り、ジスルフィド結合でつながれた重鎖 (353残基) と軽鎖 (243 残基) の 2 つの鎖から構成されています。分子量は 80,000 ダルトンです。重鎖には 2 つのフィブロネクチン型ドメイン (タイプ I とタイプ II)、2 つの上皮成長因子様ドメイン、クリングルドメイン、プロリンに富む領域が含まれ、軽鎖にはプロテアーゼドメインが含まれます。FXII は 2 つの部位、Arg353 と Arg334 で順次切断され、2 回目の切断で軽鎖が解放され、β-FXIIa が形成されます。[6]
凝固因子XIIのFnI-EGF様タンデムドメインの構造は、X線結晶構造解析によって解明されている。[7] [8]阻害剤に結合していないFXII軽鎖（β-FXII）と結合したFXII軽鎖（β-FXIIa）の結晶構造も決定されている。[9] [10] [11]
関数
因子 XII (FXII、ハーゲマン因子) は、約 90 kDa の血漿糖タンパク質であり、凝固カスケードの一部です。体外で因子 XIとプレカリクレインを活性化します。FXII はガラスなどの負に帯電した表面によって FXIIa に活性化され、内因性経路を開始します。 [12] FXII は、活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) と呼ばれる診断凝固アッセイでも役割を果たします。[13]
生体内では、FXIIは接触活性化と呼ばれるプロセスでポリアニオンと結合して活性化されます。カオリンやガラスなどのさまざまなポリマーは、FXIIの非生理学的活性化剤として機能します。活性化された血小板は無機ポリリン酸を放出し、これがFXIIを活性化して内因性経路を開始し、フィブリン形成と血栓形成に寄与します。[14]ポリリン酸は、トロンビン誘導性因子XIの活性化も促進します。[15]
ポリリン酸は生体内でカルシウムを豊富に含むナノ粒子を形成し、血小板に蓄積してFXIIを活性化します。血小板ポリリン酸の調節はまだ完全には解明されていませんが、リン酸輸出体XPR1が重要な調節因子であることが確認されています。[16] XPR1を標的とするとポリリン酸レベルが上昇し、マウスモデルにおける血栓症が促進されます。[17]
FXIIは止血を維持しながら血栓形成に関与していることから、抗凝固薬開発のターゲットとなっている。FXIIを標的とする阻害剤は臨床試験中である。[18]
臨床的意義
第XII因子欠乏症は、常染色体劣性遺伝する稀な疾患である。 [ 19 ]他の凝固因子欠乏症とは異なり、第XII因子欠乏症は完全に無症状であり、過剰な出血を引き起こすことはない。 [19]しかし、第XII因子遺伝子を欠損したマウスは、血栓症になりにくい。このタンパク質は、血管壁の損傷の最初の閉塞ではなく、血栓形成の後期に関与していると思われる。[20]
因子 XII は、部分トロンボプラスチン時間のin vitro測定中に血栓形成において重要な役割を果たしており、そのため因子 XII 欠乏症の患者ではこれらの測定値が著しく延長し、通常は血友病 A、血友病 B、または因子 XI 欠乏症で見られる値よりも大幅に長くなります。[19]その結果、因子 XII 欠乏症に関連する主な懸念は、異常な検査結果によって引き起こされる可能性のある不必要な検査、治療の遅れ、心配などです。[19]遺伝のメカニズムを含むこれらすべては、他の接触因子、プレカリクレイン(フレッチャー因子) および高分子量キニノーゲンにも当てはまります。[19]
因子XIIが過剰になると、プラスミノーゲンを活性線溶性プラスミンに変換する触媒の1つとして機能するため、静脈血栓症のリスクが高まります。[21]
因子XIIはエンドトキシン、特にin vitroでの脂質Aによっても活性化される。実験的マウスモデルでは、多発性硬化症における因子XIIの役割が示唆されている。[22]
歴史
ハーゲマン因子は、1955年に37歳の鉄道ブレーキマン、ジョン・ハーゲマン（1918）の術前定期血液サンプルで、出血症状がなかったにもかかわらず、試験管内での凝固時間が延長していることが判明したときに初めて発見されました。ハーゲマンはその後、血液学者オスカー・ラトノフによって検査され、ハーゲマンにはこれまで特定されていなかった凝固因子が欠けていることが分かりました。[23]ラトノフは後に、ハーゲマン因子欠乏症を持つ親戚数人を検査した後、ハーゲマン因子欠乏症は常染色体劣性疾患であることを発見しました。逆説的ですが、肺塞栓症は、1968年の職業上の事故後のハーゲマンの死の一因でした。それ以来、症例研究と臨床研究により、血栓症と第XII因子欠乏症との関連が特定されています。肝細胞は血液凝固因子XIIを発現します。[24]
現在生産されているQuikClot製品は、主に戦場での医療において、銃創や刺創などの貫通外傷や、一般的に失血を引き起こすことが知られているその他の外傷 (爆傷など) の治療に使用するために製造・販売されており、失血が起こってから患者が失血で死亡するまでの時間を延ばすという包括的な目標を掲げて使用されています。この時間を延ばす目的は、患者が負傷で死亡する前に、より高度な医療を受けられるようにするためです。これらの製品には、カオリナイトをベースとしたコーティングが使用されており、製造業者が包装・販売前に包帯に塗布しています。このコーティングは、包帯を介して開放創に塗布されると、凝固カスケードの第 XII 因子を活性化することで、直接血液凝固を促進します。[25]また、カオリナイトの有効成分の性質により、第 XII 因子の活性化は、通常よりも早い時間で、通常よりも速く起こります。[26] [27]このコーティングは、傷口に注入される旧式のQuikClot粉末製剤よりもはるかに優れていると軍医の間で広く考えられている。これは、旧式の製剤ではビーズ状のゼオライトが使用されていたためである。ゼオライトは凝固カスケードを促進する鉱物であり、ゼオライト粉末と傷口内の血液との反応は発熱反応であり、時には非常に激しく、傷口の内側表面に第2度の熱傷を引き起こすことがあった。これは明らかに、患者に極度の痛みを引き起こし、その時点での最初の損傷が患者に与えていた痛みよりもさらにひどい場合が多かった（粉末を塗布した時点で患者が意識があったと仮定した場合）。[28]この効果は映画やテレビ番組でよく見られ、QuikClot粉末が傷口に注入され、傷口の内側表面が激しく焼かれて患者が痛みで叫ぶというものである。これにより、現在まで続いている一般的な誤解が生まれ、一般的に使用されているQuikClot製品では、この凝固促進法（ゼオライトゼオライトベースの凝固製品は、今日まで広く使用されています。しかし、西側諸国の軍隊や警察では、ゼオライトベースの凝固製品はもはや広く使用されていません。なぜなら、発熱反応をまったく引き起こさず、製品を傷の内側のみに塗布するという絶対要件もないカオリナイトベースの包帯製品に広く取って代わられたからです。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000131187 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021492 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Cool DE、MacGillivray RT（1987年10月）。「ヒト血液凝固因子XII遺伝子の特性。イントロン/エクソン遺伝子の構成と5'フランキング領域の分析」。The Journal of Biological Chemistry。262 （ 28 ）：13662–13673。doi ：10.1016/S0021-9258（19）76478-3。PMID 2888762 。
- ^ イワノフ I、マタフォノフ A、ガイラーニ D (2017 年 9 月)。 「単鎖第 XII 因子: 活性化第 XII 因子の新しい形態」。血液学における現在の見解。24 (5): 411–418。土井：10.1097/MOH.0000000000000363。PMC 5762122。PMID 28604413。
- ^ Stavrou E, Schmaier AH (2010 年 3 月). 「第 XII 因子: 止血と血栓症の生理学と病態生理学の理解に寄与するものは何か」.血栓症研究. 125 (3): 210–215. doi :10.1016/j.thromres.2009.11.028. PMC 2851158. PMID 20022081 .
- ^ ベリンジャー DX、クルーン・バテンブルグ LM (2013 年 2 月)。 「SIRASを使用して解明された凝固因子XIIのFnI-EGF様タンデムドメインの構造」。Acta Crystallographica セクション F。69 (パート 2): 94–102。土井：10.1107/S1744309113000286。PMC 3564606。PMID 23385745。
- ^ Dementiev A, Silva A, Yee C, Li Z, Flavin MT, Sham H, et al. (2018年3月). 「強力な阻害剤と共結晶化したヒト血漿β因子XIIaの構造」Blood Advances . 2 (5): 549–558. doi :10.1182/bloodadvances.2018016337. PMC 5851424. PMID 29519898 .
- ^ Pathak M, Wilmann P, Awford J, Li C, Hamad BK, Fischer PM, et al. (2015年4月). 「凝固因子XIIプロテアーゼドメイン結晶構造」. Journal of Thrombosis and Haemostasis . 13 (4): 580–591. doi :10.1111/jth.12849. PMC 4418343. PMID 25604127 .
- ^ Pathak M、Manna R、Li C、Kaira BG、Hamad BK、Belviso BD、et al. (2019年6月)。「Thr-ArgおよびPro-Arg基質模倣体が結合した組み換えβ因子XIIaプロテアーゼの結晶構造」。Acta Crystallographica Section D。75 （Pt 6）：578–591。doi ： 10.1107 / S2059798319006910。PMID 31205020。S2CID 189944782 。
- ^ ガイトン AC、ホール JE. 医学生理学教科書(PDF) (第 11 版)。pp. 462–463。ISBN 0-7216-0240-1. 2020年7月14日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。2021年1月25日閲覧。
- ^ Renné T, Schmaier AH, Nickel KF, Blombäck M, Maas C (2012年11月). 「第XII因子の生体内役割」. Blood . 120 (22): 4296–4303. doi :10.1182/blood-2012-07-292094. PMC 3507141. PMID 22993391 .
- ^ Müller F, Mutch NJ, Schenk WA, Smith SA, Esterl L, Spronk HM, et al. (2009年12月). 「血小板ポリリン酸は生体内で炎症促進性および凝血促進性のメディエーターである」. Cell . 139 (6): 1143–1156. doi :10.1016/j.cell.2009.11.001. PMC 2796262. PMID 20005807 .
- ^ Smith SA、Choi SH、Davis-Harrison R、Huyck J、Boettcher J、Rienstra CM、他 (2010 年 11 月)。「ポリリン酸はポリマーのサイズに応じて血液凝固に異なる効果を発揮する」。Blood . 116 ( 20): 4353–4359. doi :10.1182/blood-2010-01-266791. PMC 2993633 . PMID 20709905。
- ^ Verhoef J、Barendrecht A、Nickel KF、Dijkxhoorn K、Kenne E、Labberton L、他。 （2017年1月）。 「血小板表面上のポリリン酸ナノ粒子が接触システムの活性化を引き起こす」。血。129 (23): 1707 ～ 1717 年。土井：10.1182/blood-2016-08-734988。PMC 5364341。PMID 28049643。
- ^ Mailer RK, Allende M, Heestermans M, Schweizer M, Deppermann C, Frye M, et al. (2021年3月). 「異種指向性および多指向性レトロウイルス受容体1が凝血促進性血小板ポリリン酸を調節する」. Blood . 137 (10): 1392–1405. doi :10.1182/blood.2019004617. PMC 7955403. PMID 32932519 .
- ^ Davoine C、Bouckaert C、Fillet M、 Pochet L（2020年12月）。「因子XII / XIIa阻害剤：その発見、開発、および潜在的な適応症」。European Journal of Medicinal Chemistry。208：112753。doi ： 10.1016/j.ejmech.2020.112753。hdl ： 2268 / 251278。PMID 32883641。S2CID 221496237 。
- ^ abcde Wagenman BL、Townsend KT、Mathew P、Crookston KP (2009 年 6 月)。「遺伝性および後天性凝固因子欠乏症に対する臨床検査アプローチ」臨床検査医学クリニック29 (2): 229–252. doi :10.1016/j.cll.2009.04.002. PMID 19665676。
- ^ Renné T, Pozgajová M, Grüner S, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, et al. (2005年7月). 「凝固因子XIIを欠くマウスにおける欠陥血栓形成」. The Journal of Experimental Medicine . 202 (2): 271–281. doi :10.1084/jem.20050664. PMC 2213000. PMID 16009717 .
- ^ Kroll MH (2001).凝固障害マニュアル. ブラックウェルサイエンス. pp. 3–4, 206–207. ISBN 0-86542-446-2。
- ^ Göbel K, Pankratz S, Asaridou CM, Herrmann AM, Bittner S, Merker M, et al. (2016年5月). 「血液凝固因子XIIはCD87を介した樹状細胞の調節を介して神経炎症中の適応免疫を促進する」Nature Communications . 7 :11626. Bibcode :2016NatCo...711626G. doi :10.1038/ncomms11626. PMC 4873982. PMID 27188843 .
- ^ Ratnoff OD、Margolius A (1955)。「ハーゲマン特性 ：無症候性血液凝固障害」。米国医師会誌。68 ：149-154。PMID 13299324 。
- ^ Gordon EM、 Gallagher CA、Johnson TR、Blossey BK、Ilan J (1990 年 4 月)。「肝細胞は血液凝固因子 XII (Hageman 因子) を発現する」。The Journal of Laboratory and Clinical Medicine。115 ( 4 ): 463–469。PMID 2324612。
- ^ ディー KC、プレオ DA、ビジオス R、マダヴァン G (2002)。組織と生体材料の相互作用。ホーボーケン：ワイリー＆サンズ。ISBN 978-0-471-46112-8。
- ^ Trabattoni D、Montorsi P、Fabbiocchi F、Lualdi A、Gatto P、Bartorelli AL (2011 年 8 月)。「経皮冠動脈手術後の出血コントロールにおける手動圧迫法とカオリンベースの新しい止血包帯の比較」。ヨーロッパ 放射線学。21 (8): 1687–1691。doi : 10.1007 /s00330-011-2117-3。PMID 21476127。S2CID 11755594 。
- ^ Politi L、Aprile A、Paganelli C、Amato A、Zoccai GB、Sgura F、他 (2011 年 2 月)。「カオリン充填パッドによる短時間圧迫に関するランダム化臨床試験: 経皮的冠動脈介入後の早期出血および亜急性橈骨動脈閉塞を回避するための新しい戦略」。Journal of Interventional Cardiology。24 ( 1): 65–72。doi : 10.1111 /j.1540-8183.2010.00584.x。hdl : 11380 /649198。PMID 20807305。
- ^ Wright JK、Kalns J、Wolf EA、 Traweek F、Schwarz S、Loeffler CK、他 (2004 年 8 月)。「粒状ミネラル止血剤の適用による熱傷」。The Journal of Trauma。57 ( 2): 224–230。doi :10.1097/01.ta.0000105916.30158.06。PMID 15345965 。
さらに読む
- Girolami A、Randi ML、Gavasso S、Lombardi AM、Spiezia F (2004 年 4 月)。「重度の (ホモ接合型) FXII 欠乏症患者に時折みられる静脈血栓症は、おそらく関連するリスク要因によるもの: 21 人の患者の有病率の研究と文献のレビュー」。Journal of Thrombosis and Thrombolysis。17 ( 2): 139–143。doi : 10.1023 /B:THRO.0000037670.42776.cd。PMID 15306750。S2CID 19336633 。
- Renné T、Gailani D (2007 年 7 月)。「止血と血栓症における因子XIIの役割: 臨床的意義」。心血管治療の専門家レビュー。5 (4): 733–741。doi : 10.1586 /14779072.5.4.733。PMID 17605651。S2CID 41250936。
- Harris RJ、Ling VT、 Spellman MW (1992 年 3 月)。「O 結合型フコースは因子 XII の最初の上皮成長因子ドメインに存在するが、タンパク質 C には存在しない」。The Journal of Biological Chemistry。267 ( 8): 5102–5107。doi : 10.1016/S0021-9258(18)42736-6。PMID 1544894。
- McMullen BA、Fujikawa K、Davie EW (1991 年 2 月)。「ヒト血漿プレカリクレインにおけるジスルフィド結合の位置: 分子のアミノ末端部分に 4 つの新しいアップルドメインが存在する」。生化学。30 ( 8 ): 2050–2056。doi :10.1021/bi00222a007。PMID 1998666 。
- 宮田哲也、川畑晋也、岩永晋也、高橋一、アルヴィング・B、斉藤英史（1989年11月）。 「凝固第 XII 因子 (ハーゲマン因子) ワシントン DC: 不活性第 XIIa 因子は Cys-571----Ser 置換に起因する」。アメリカ合衆国国立科学アカデミーの議事録。86 (21): 8319–8322。Bibcode :1989PNAS...86.8319M。土井：10.1073/pnas.86.21.8319。PMC 298272。PMID 2510163。
- ベルナルディ F、マルケッティ G、パトラッキーニ P、デル センノ L、トリポディ M、ファントーニ A 他（1987年5月）。 「TaqI 制限酵素によって検出されたハーゲマン形質における第 XII 因子遺伝子の変化」。血。69 (5): 1421–1424。土井：10.1182/blood.V69.5.1421.1421。PMID 2882793。
- Cool DE、MacGillivray RT (1987年10 月)。「ヒト血液凝固因子 XII 遺伝子の特性。イントロン/エクソン遺伝子の構成と 5' 隣接領域の分析」。The Journal of Biological Chemistry。262 ( 28): 13662–13673。doi : 10.1016 /S0021-9258(19)76478-3。PMID 2888762 。
- Que BG、 Davie EW (1986年4 月)。「ヒト因子 XII (Hageman 因子) をコードする cDNA の特性」。生化学。25 (7): 1525–1528。doi :10.1021/bi00355a009。PMID 3011063 。
- ロイル・ニュージャージー、ニグリ・M、クール・D、マクギリブレイ・RT、ハマートン・JL（1988年3月）。 「ヒト第XII因子をコードする構造遺伝子は5q33-qterに位置する」。体細胞および分子遺伝学。14 (2): 217–221。土井：10.1007/BF01534407。PMID 3162339。S2CID 7868690 。
- シタレッラ F、トリポディ M、ファントーニ A、ベルナルディ F、ロメオ G、ロッキ M (1988 年 12 月)。 「体細胞ハイブリッドからの DNA への cDNA ハイブリダイゼーションによるヒト凝固因子 XII (fXII) の第 5 染色体への割り当て」。人間の遺伝学。80 (4): 397–398。土井：10.1007/BF00273661。PMID 3198120。S2CID 13428786 。
- Henry ML、Everson B、Ratnoff OD (1988 年 5 月)。「β 2 糖タンパク質 I による Hageman 因子 (因子 XII) の活性化の阻害」。The Journal of Laboratory and Clinical Medicine。111 ( 5): 519–523。PMID 3361230 。
- Chung DW、Fujikawa K、 McMullen BA、Davie EW (1986年5 月)。「ヒト血漿プレカリクレイン、4 つのタンデムリピートを含むセリンプロテアーゼの酵素前駆体」。生化学。25 (9): 2410–2417。doi :10.1021/bi00357a017。PMID 3521732 。
- トリポディ M、シタレッラ F、グイダ S、ガレッフィ P、ファントーニ A、コルテーゼ R (1986 年 4 月)。 「ヒト凝固因子XIIをコードするcDNA配列(Hageman)」。核酸研究。14 (7): 3146.土井:10.1093/nar/14.7.3146。PMC 339730。PMID 3754331。
- Cool DE、Edgell CJ、Louie GV、Zoller MJ、Brayer GD、MacGillivray RT (1985 年 11 月)。「ヒト血液凝固因子 XII cDNA の特性。因子 XII の一次構造とベータ因子 XIIa の三次構造の予測」。The Journal of Biological Chemistry。260 ( 25): 13666–13676。doi : 10.1016 /S0021-9258(17)38776-8。PMID 3877053 。
- McMullen BA、 Fujikawa K (1985年5 月)。「ヒトアルファ因子 XIIa (活性化ハーゲマン因子) の重鎖のアミノ酸配列」。The Journal of Biological Chemistry。260 ( 9): 5328–5341。doi : 10.1016/ S0021-9258 (18)89026-3。PMID 3886654。
- de Grouchy J、 Turleau C (1975)。「 7q上の Hageman (因子 XII)遺伝子座の暫定的な局在、おそらく 7q35 バンド」。Humangenetik。24 ( 3 ): 197–200。doi :10.1007/bf00283584。PMID 4140832。S2CID 11075182 。
- Fujikawa K, McMullen BA (1983 年 9 月)。「ヒトベータ因子 XIIa のアミノ酸配列」。The Journal of Biological Chemistry。258 ( 18): 10924–10933。doi : 10.1016/S0021-9258(17)44364- X。PMID 6604055 。
- ホヴィンガ JK、シャラー J、ストリッカー H、ウィレミン WA、ファーラン M、レムレ B (1994 年 8 月)。 「凝固因子 XII ロカルノ: 機能的欠陥は、カリクレイン切断部位の喪失につながるアミノ酸置換 Arg 353-->Pro によって引き起こされます。」血。84 (4): 1173–1181。土井：10.1182/blood.V84.4.1173.1173。PMID 8049433。
- Schloesser M、Hofferbert S、Bartz U、Lutze G、Lämmle B、Engel W (1995 年 7 月)。「因子 XII 遺伝子の新しいアクセプター スプライス サイト変異 11396(G-->A) は、交差反応物質陰性患者で短縮された転写産物を引き起こす」。Human Molecular Genetics。4 ( 7 ) : 1235–1237。doi :10.1093/hmg/4.7.1235。PMID 8528215。
- Hofferbert S、Müller J、Köstering H、von Ohlen WD、Schloesser M (1996 年 6 月)。「因子 XII 遺伝子の新しい 5' 上流変異は、因子 XII 欠乏患者の Alu 反復配列の TaqI 制限部位と関連している」。Human Genetics。97 ( 6 ) : 838–841。doi : 10.1007/BF02346200。PMID 8641707。S2CID 9589165。
