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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ m ɛ l ə ˈ t oʊ n ɪ n / ⓘ |
| 商号 | サーカディン、スレニト、その他[1] |
| その他の名前 | N-アセチル-5-メトキシトリプタミン[2] |
| AHFS / Drugs.com | 消費者向け医薬品情報 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 身体的：低い[4] 心理的：低い[4] |
| 依存症の 責任 | 低い/なし[4] |
投与経路 | 経口、舌下、経皮 |
| 薬物クラス | メラトニン受容体作動薬 |
| ATCコード |
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| 生理学的データ | |
| ソース組織 | 松果体 |
| 標的組織 | 脳、網膜、循環器系を含む広範囲に及ぶ |
| 受容体 | メラトニン受容体 |
| 前駆 | N-アセチルセロトニン |
| 代謝 | 肝臓はCYP1A2を介した6-ヒドロキシ化を介して |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 2.5～50% [6] [7] [8] |
| タンパク質結合 | 60% [8] |
| 代謝 | 肝臓はCYP1A2を介した6-ヒドロキシ化を介して |
| 代謝物 | 6-ヒドロキシメラトニン、N-アセチル-5-ヒドロキシトリプタミン、5-メトキシトリプタミン |
| 消失半減期 | IR : 20～60 分[7] [9] [10] PR : 3.5～4 時間[11] [8] |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 232.283 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 117 °C (243 °F) |
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| （確認する） | |
メラトニンは脳内で生成される天然 ホルモンで、栄養補助食品や医薬品としても使用されている。[9] [12]ホルモンとして、メラトニンは松果体から放出され、睡眠覚醒周期に関与している。[9] [12]サプリメントとしては、時差ぼけや交代勤務などによる睡眠パターンの乱れの短期的な治療に使用されることが多く、通常は経口摂取される。[13] [14] [15]この用途でのメラトニンの有益性を示す証拠はあるが、強力ではない。[16] 2017年のレビューでは、メラトニンを使用すると入眠が平均6分早まったが、総睡眠時間には変化が見られなかったことが判明した。[14]
メラトニンサプリメントの副作用は、短期間の低用量では最小限です（研究ではメラトニンとプラセボの両方でほぼ同等の報告がありました）。[9] [17]メラトニンの副作用はまれですが、1,000人中1～10人の患者に発生する可能性があります。[17] [ 8]眠気、頭痛、吐き気、下痢、異常な夢、神経過敏、落ち着きのなさ、不眠、不安、片頭痛、無気力、多動、めまい、高血圧、腹痛、胸焼け、口内炎、口渇、高ビリルビン血症、皮膚炎、寝汗、掻痒、発疹、乾燥肌、四肢痛、更年期障害、胸痛、糖尿（尿中の糖）、タンパク尿（尿中のタンパク質）、肝機能検査異常、体重増加、気分変動、攻撃性、起床後の眠気などが含まれる。[8] [18] [17] [19] [20]妊娠中や授乳中、肝疾患のある人への使用は推奨されません。[15] [20]
メラトニンは、内因性メラトニンの生物学的標的であるメラトニンMT 1およびMT 2受容体のアゴニストとして作用する。 [21]脳の視床下部の視交叉上核にあるこれらの受容体を活性化して、概日時計と睡眠覚醒周期を調節すると考えられている。 [21]即放性メラトニンの半減期は約20～50分と短い。[22] [9] [10]医薬品として使用される徐放性メラトニンの半減期は3.5～4時間である。[11] [8]
メラトニンは1958年に発見されました。[9]カナダと米国では市販されていますが、[ 17 ] [19]英国では処方箋がないと購入できません。[15]オーストラリアと欧州連合では、54歳以上の人の睡眠障害に適応しています。[23] [8]欧州連合では、小児および青少年の不眠症の治療に適応しています。[18]米国食品医薬品局（FDA）はメラトニンを栄養補助食品として扱っており、医療用途には承認していません。[17]欧州連合では2007年に医療用途が承認されました。[8]メラトニンの他に、ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチンなどの特定の合成 メラトニン受容体作動薬も医療に使用されています。[24] [25] 2022年には、処方箋の数が100万件を超え、米国で217番目に多く処方される薬となった。[26] [27]
医療用途
不眠症
メラトニンが不眠症の治療に役立つという確かな証拠はなく、この目的でのメラトニンの使用は米国睡眠医学会によって推奨されていません。[28]
メラトニンの徐放性製剤は、ヨーロッパでは特定の人々の不眠症の治療薬として承認されています。 [11] [29]
概日リズム睡眠障害
メラトニンは睡眠相後退症候群の治療に有効である可能性がある。[9]
メラトニンは、特に東方向への旅行において時差ぼけを軽減することが知られています。しかし、正しい時間に摂取しないと、むしろ適応を遅らせる可能性があります。[30]
メラトニンは交代勤務者の睡眠障害に対する効果は限定的であると思われる。[31]暫定的な証拠によると、メラトニンは睡眠時間を延長させる効果があると示唆されている。[31]
レム睡眠行動障害
メラトニンは、パーキンソン病やレビー小体型認知症などのシヌクレイン病に関連する症状であるレム睡眠行動障害の治療において、クロナゼパムよりも安全な代替薬です。[32] [33] [34]しかし、クロナゼパムの方が効果的である可能性があります。[35]いずれにせよ、両方の治療法の証拠の質は非常に低く、どちらかが確実に効果的であるかどうかは不明です。[35]
痴呆
2020年のコクランレビューでは、メラトニンがアルツハイマー病による中度から重度の認知症の人の睡眠障害に効果があるという証拠は見つかりませんでした。[36] 2019年のレビューでは、メラトニンは軽度の認知障害では睡眠を改善する可能性があるものの、アルツハイマー病の発症後にはほとんど効果がないか、まったく効果がないことが分かりました。[37]しかし、メラトニンは認知症の人のサンダウニング（夜間の混乱や落ち着きのなさの増加）を改善する可能性があります。 [38]
利用可能なフォーム
Circadinというブランド名で販売されているメラトニンの徐放性2mg経口製剤は、欧州連合において55歳以上の人の不眠症の短期治療に使用することが承認されている。[ 11 ] [ 29 ] [ 8 ]
メラトニンは多くの国で市販の 栄養補助食品としても入手可能です。即放性タイプと、それほど一般的ではないが徐放性タイプの両方があります。この化合物は、0.3 mg から 10 mg 以上の用量でサプリメントとして入手できます。生のメラトニン粉末を重量で購入することも可能です。[39]即放性メラトニン製剤は、メラトニンの血中濃度が約 1 時間でピークに達します。このホルモンは、カプセル、グミ、錠剤、経口フィルム、または液体として経口投与できます。[40]舌下または経皮パッチとして使用することもできます。[41]幅広い用量の吸入ベースのメラトニン製品がいくつか販売されていますが、安全性はまだ評価されていません。[40]
アメリカ睡眠医学会（AASM）は、規制されていない（USP認証マークのない）サプリメントのメラトニン含有量は、宣伝されている量と大きく異なる可能性があると述べています。ある研究では、メラトニン含有量は記載されている用量の半分から4倍の範囲であることがわかりました。[42]
禁忌
メラトニンの禁忌には、過敏症反応などがある。[8]自己免疫疾患のある人には、これらの個人に関するデータが不足しているため推奨されない。[8]徐放性医薬品メラトニン（サーカディン）には乳糖が含まれているため、ラクターゼ欠乏症またはグルコース-ガラクトース吸収不良の人には使用しないでください。[8]妊娠中または授乳中の女性、または肝疾患のある人にもメラトニンの使用は推奨されません。[15] [20]
副作用
メラトニンは、低用量で最長3か月の短期間の試験では、副作用がほとんどないようです。 [要説明] [疑わしい–議論する] 2件のシステマティックレビューでは、いくつかの臨床試験で外因性メラトニンの有害作用は見られず、比較試験では、頭痛、めまい、吐き気、眠気などの有害作用がメラトニンとプラセボの両方でほぼ同程度に報告されました。[43] [44]徐放性メラトニンは、最長12か月の長期使用でも安全です。[11]これを超える長期使用は推奨されていませんが、[45]低用量メラトニンは、一般的に安全で、睡眠薬を長期間使用する必要がある場合、多くの処方薬や市販の睡眠補助薬よりも優れた代替品です。[要出典]低用量のメラトニンは通常、ほとんどの人にとって催眠効果を生み出すのに十分です。より高い用量を摂取しても、より強い効果が得られるわけではないが、より長い時間眠気を引き起こすようだ。[46]
外因性メラトニンを食事と関連させて摂取するタイミングも重要な要素であるという証拠が出てきています。[47]具体的には、食後すぐに外因性メラトニンを摂取することは、耐糖能障害と相関関係があります。そのため、ルビオ・サストレらは、メラトニンサプリメントを摂取する前に、最後の食事から少なくとも2時間待つことを推奨しています。[48]
メラトニンは吐き気、翌日の眠気、イライラを引き起こす可能性があります。 [49]自己免疫疾患では、メラトニン補給が免疫調節により症状を改善するか悪化させるかについては矛盾した証拠があります。[50] [51] [更新が必要]
メラトニンは卵胞刺激ホルモンのレベルを下げる可能性があります。[52]メラトニンが人間の生殖に与える影響は不明です。[53]
メラトニンサプリメントを摂取している人の中には、鮮明な夢を見ることが増えたと報告する人もいます。メラトニンを極めて高用量で摂取すると、ナルコレプシーの有無にかかわらず、レム睡眠時間と夢の活動が増加しました。[54]
21世紀にメラトニンの使用が増えたことにより、メラトニンの過剰摂取の報告、中毒管理センターへの通報、および関連する子供の救急外来受診が大幅に増加しました。米国でメラトニンサプリメントを意図せず摂取した子供の数は、2012年から2021年の間に530％増加しました。報告された摂取は4,000件を超え、入院が必要となり、287人の子供が集中治療を必要としました。米国睡眠医学会は、メラトニンサプリメントが健康な子供の不眠症の治療に効果的であるという証拠はほとんどないと述べています。[42]
過剰摂取
メラトニンは過剰摂取しても比較的安全であると思われる。[8]文献 では、1日300 mgまでのメラトニンを投与しても臨床的に重大な副作用は報告されていない。[ 8 ]メラトニン過剰摂取の最も一般的な副作用は、眠気である。 [8]メラトニンを過剰摂取すると眠気が生じることが予想され、12時間以内に消失するはずである。 [8]メラトニン過剰摂取に対して特別な治療は必要ない。[8]
インタラクション
メラトニンは主にCYP1A酵素によって代謝されます。そのため、 CYP1A酵素の阻害剤や誘導剤（CYP1A2など）は、メラトニンの代謝や曝露量を変化させる可能性があります。[8]一例として、CYP1A2およびCYP2C19阻害剤フルボキサミンは、メラトニンのピークレベルを12倍、総曝露量を17倍に増加させるため、この組み合わせは避けるべきです。[8]喫煙、カルバマゼピン、リファンピシンなどのCYP1A2誘導剤は、CYP1A2の誘導によりメラトニンの曝露量を減少させる可能性があります。[8]
ワルファリンを服用している人では、ワルファリンの抗凝固作用と出血リスクを増強する相互作用が存在する可能性があることを示唆する証拠がいくつかあります。 [55]
薬理学
薬力学
メラトニンは、内因性メラトニンの生物学的標的であるメラトニンMT 1およびMT 2受容体のアゴニストとして作用する。 [21]内因性メラトニンは通常、脳の松果体から分泌される。 [21]メラトニンは、視床下部の視交叉上核のメラトニン受容体を活性化して、概日時計と睡眠覚醒周期を調節すると考えられている。 [21]ヒトのメラトニンの位相反応曲線に従って就寝の数時間前に使用すると、少量（0.3 mg [56]）のメラトニンが概日時計を早め、睡眠開始と朝の目覚めを早める。[57]
薬物動態
吸収
メラトニンの生物学的利用能は2.5 ～50%です。[6] [7]メラトニンは急速に吸収・分布し、投与後60分で最高血漿濃度 に達し、その後排出されます。[6]外因性メラトニンの通常の投与量である1～12 mgは、 内因性ピークレベルの10～100倍のメラトニン濃度をもたらします。[7]
分布
メラトニンの血漿タンパク質結合率は約60%です。[8] [7]メラトニンは主にアルブミン、α1酸性糖タンパク質、高密度リポタンパク質に結合します。[8]
膜を越えてメラトニンを輸送する膜輸送タンパク質には、GLUT1を含むグルコーストランスポーターや、プロトン駆動型オリゴペプチドトランスポーターPEPT1およびPEPT2などが含まれるが、これらに限定されない。[ 58 ] [ 59 ]
代謝
メラトニンは肝臓でシトクロムP450酵素CYP1A2によって6-ヒドロキシメラトニンに代謝される。代謝物は硫酸またはグルクロン酸と抱合され、尿中に排泄される。メラトニンとフリーラジカルの反応によって形成される代謝物には、環状3-ヒドロキシメラトニン、N1-アセチル-N2-ホルミル-5-メトキシキヌラミン（AFMK）、N1-アセチル-5-メトキシキヌラミン（AMK）などがある。[58] [59]
排除
ヒトでは、経口投与された外因性メラトニンの90％は肝臓を1回通過するだけで排出され、少量は尿中に排泄され、少量は唾液中に検出されます。[13]メラトニンは、未変化薬物として2～5％尿中に排泄されます。[6] [8]
メラトニンの半減期は約20～60分です。[22] [7] [9] [10]徐放性メラトニン（サーカディン）の半減期は3.5～4 時間です。[11] [8]
化学
メラトニンは、 N-アセチル-5-メトキシトリプタミンとしても知られ、置換トリプタミンであり、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）の誘導体です。構造的には、体内でセロトニンとメラトニンの中間体となるN-アセチルセロトニン（ノルメラトニン、N-アセチル-5-ヒドロキシトリプタミン）と関連しています。ラメルテオン、タシメルテオン、アゴメラチン、ピロメラチン（臨床試験中）などの医薬品に使用される合成メラトニン受容体作動薬は、メラトニンの 類似体です。
歴史
概日リズム障害へのメラトニンの使用に関する最初の特許は、1987年にモナシュ大学のロジャー・V・ショートとスチュアート・アームストロングに付与され、[60]低用量睡眠補助剤としての使用に関する最初の特許は、1995年にMITのリチャード・ワートマンに付与されました。 [61]同じ頃、このホルモンは多くの病気の治療薬として注目されました。[62]ニューイングランド医学ジャーナルは2000年に社説で「最近の盲人に対する慎重かつ正確な観察により、メラトニンの真の可能性が明らかになりつつあり、治療のタイミングの重要性が明らかになっています。」と書いています。[63]
2007年に欧州連合で医療用として承認された。[8]
社会と文化
メラトニンは米国食品医薬品局（FDA）によって栄養補助食品に分類されており、米国とカナダの両方で店頭販売されています。[13]医薬品に適用されるFDA規制はメラトニンには適用されませんが、[64] FDAはメラトニンが癌を治すという誤った主張を発見しました。[65]メラトニンは特定の医薬品との併用や特定の疾患の場合に害を及ぼす可能性があるため、メラトニンを服用するかどうかを決定する前に医師または薬剤師に相談してください。[30]多くの国では、メラトニンは神経ホルモンとして認識されており、店頭販売することはできません。[66]ハリエット・ホールによると、品質管理は文書化された問題であるため、注意が賢明です。製品の71%はメラトニン含有量がラベルに表示されている量の10%未満で、そのばらつきは-83%から+478%の範囲で、ロット間のばらつきは465%にも達し、その差異は製造元や製品の種類とは相関がありませんでした。さらに悪いことに、31製品のうち8製品に神経伝達物質セロトニンが混入していました。[67] [68]
かつてメラトニンは牛などの動物の松果体組織から抽出されていましたが、現在は合成されており、汚染や感染物質の伝染のリスクが制限されています。[64] [69]
メラトニンは米国で最も人気のある市販の睡眠薬であり、2017年には4億ドルを超える売上を記録しました。 [70] 2022年には、処方箋の数が100万件を超え、米国で217番目に処方される薬となりました 。[26] [27]
2011年5月、メラトニンを含む飲料やスナック菓子が食料品店、コンビニエンスストア、クラブで販売されていた。 [71] FDAは、これらの食品を「栄養補助食品」というラベルを付けて販売し続けることができるかどうかを検討した。2010年1月13日、FDAは飲料として販売されている複数の飲料を製造しているイノベイティブ・ビバレッジ社に警告書を発行し、メラトニンは栄養補助食品としては合法だが、食品添加物としては承認されていないと述べた。[72] ベビダ・ビバレッジ社は2015年にメラトニンを含む飲料を販売したとして警告書を受け取った。[73]
研究
いくつかの研究ではメラトニンの抗うつ作用と抗不安作用が支持されている。[74] [75]また、メラトニンは双極性障害の躁病エピソードの治療にも使用されているが、その有効性に関する証拠はまだ一貫していない。[76]
他の研究では、メラトニンが頭痛、上腹部痛、胸焼けのいくつかの種類の軽減に役立つ可能性があることが示されています。[77] [78] [79]また、てんかん、月経困難症、せん妄、耳鳴りに関連してメラトニンの有効性を証明しようとする研究もありましたが、有益な役割はほとんどまたはまったく見つかりませんでした。[80] [81] [82] [83]メラトニンは癌の治療薬としてもテストされましたが、国立癌研究所は十分な証拠がないと判断しました。 しかし、さらなる研究で、患者の生存率をわずかに改善し、化学療法関連の副作用を軽減することがわかりました。[84] [85] [86] [87]
動物[88]とヒト[89] [90] [91]の両方の研究で、メラトニンが放射線誘発性の細胞損傷から保護することが示されています。メラトニンとその代謝物は、被曝中に生成される活性酸素種を除去することで、生物を酸化ストレスから保護します。 [92]電離放射線によって引き起こされる生物学的損傷の約70％は、フリーラジカル、特にDNA、タンパク質、細胞膜を攻撃するヒドロキシルラジカルの生成に起因すると推定されています。メラトニンは、広く保護的で、入手しやすく、経口で自己投与できる抗酸化物質であり、大きな副作用は知られていないと言われています。[93]
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