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ラメルテオンは、ロゼレムなどのブランド名で販売されているメラトニン作動薬で、不眠症の治療に使用されます。[ 3 ] [ 5 ]特に、入眠困難を特徴とする不眠症の治療に適応されます。[ 3 ]入眠までの時間を短縮しますが、臨床的効果は小さいです。[ 6 ]この薬は長期使用が承認されています。[ 3 ]ラメルテオンは経口投与されます。[ 3 ]
ラメルテオンの副作用には、眠気、めまい、疲労、吐き気、不眠症の悪化、ホルモンレベルの変化などがあります。[ 3 ]ラメルテオンはメラトニンの類似体であり、メラトニンMT1およびMT2受容体の選択的アゴニストです。[ 3 ]ラメルテオンの半減期と持続時間はメラトニンよりもはるかに長いです。[ 7 ]ラメルテオンはベンゾジアゼピンまたはZ薬ではなく、 GABA受容体と相互作用せず、代わりに独自の作用機序を持っています。[ 3 ] [ 8 ]
ラメルテオンは2002年に初めて報告され[ 9 ]、2005年に医療用途として承認された[ 10 ]。他の睡眠薬とは異なり、ラメルテオンはほぼすべての国で規制物質ではなく、乱用の可能性も知られていない[ 3 ]。
ラメルテオンは、成人の入眠困難を特徴とする不眠症の治療薬として承認されています。 [ 3 ] [ 5 ]規制当局の臨床試験では、持続睡眠までの潜時（LPS）を大幅に短縮することが確認されています。 [ 3 ] 2009年の4つの臨床試験の統合解析では、8 mgの用量のラメルテオンは、使用開始後1日目と2日目の夜に、プラセボと比較して入眠時間を13分（30%減少）短縮することが分かりました。[ 11 ]その後のより長期間の使用に関するメタアナリシスでは、ラメルテオンは主観的な入眠潜時を約4～7分短縮することが分かりました。[ 6 ] [ 12 ]ラメルテオンが総睡眠時間を増加させるかどうかについては、メタアナリシスの結果はまちまちです。[ 12 ] [ 6 ]ラメルテオンは睡眠の質（標準化平均差-0.074、95% CI信頼区間-0.13 ～ -0.02）と睡眠効率も改善します。[ 6 ]ラメルテオンによる不眠症の臨床的改善は小さく、その効果は疑わしいです。[ 6 ] [ 8 ]
ラメルテオンは米国では承認されているが、有効性に欠けるという懸念から欧州連合では承認されていない。[ 8 ]欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（ CHMP）は、ラメルテオンは入眠を改善するだけで他の睡眠結果には影響しないこと、3つの臨床試験のうち実際に入眠を改善することがわかったのは1つだけであり、入眠の改善は臨床的に意味のあるほど大きくないことを指摘した。[ 8 ] CHMPはまた、ラメルテオンの長期的な有効性は実証されていないことも指摘した。[ 8 ]
米国睡眠医学会の2017年の臨床診療ガイドラインでは、入眠困難症の治療にラメルテオンの使用を推奨した。[ 13 ]推奨度は弱く、エビデンスの質は非常に低いと評価したが、潜在的な利益が潜在的な害を上回ると結論付けた。[ 13 ]ガイドラインでは、ラメルテオンは入眠潜時を9 分短縮する（95%信頼区間6～12 分）が、睡眠の質は改善しないことがわかった。[ 13 ]ラメルテオンとは対照的に、ガイドラインではメラトニンの使用は推奨していない。[ 13 ]
メラトニンやタシメルテオンなどのメラトニン受容体作動薬は、睡眠覚醒サイクルの調節や、睡眠相後退症候群などの概日リズム睡眠障害の治療に有効であると考えられています。[ 14 ] [ 15 ]ラメルテオンは、時差ぼけ、交代勤務障害、24時間睡眠覚醒障害以外の睡眠覚醒障害など、概日リズム睡眠障害の治療において、ごく少数の研究で評価されています。[ 14 ]これらの研究の質は様々で、有効性に関する結果もまちまちです。[ 14 ]ラメルテオンは不眠症の治療にのみ承認されており、概日リズム睡眠障害の治療には承認されていません。[ 14 ] [ 16 ]以前は概日リズム睡眠障害の治療薬として開発されていましたが、これらの適応症の開発は中止されました。[ 16 ]
2020年以降のいくつかの臨床試験では、標準的な8mg錠よりもはるかに少ない用量の方が概日リズムを早めるのに効果的である可能性があることがわかっています。 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
2014年に発表されたシステマティックレビューでは、「ラメルテオンはプラセボと比較して、医学的に病気の患者のせん妄予防に有益であることが判明した」と結論付けられました。[ 20 ] 2022年のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、ラメルテオンとオレキシン受容体拮抗薬スボレキサントの併用は入院中の成人患者のせん妄の発生率を低下させる可能性があるのに対し、スボレキサント単独では効果がないことが分かりました。[ 21 ]
ラメルテオンは、双極性障害の躁病に対する補助療法として精神医学で注目されている。[ 22 ]しかし、現在までのところ、入手可能な証拠は乏しく、ラメルテオンやメラトニンなどの他のメラトニン受容体作動薬の躁病に対する臨床的有用性を裏付けるには至っていない。[ 22 ]
ラメルテオンは8mgの経口フィルムコーティング錠として入手可能です。[ 3 ]
ラメルテオンは重度の睡眠時無呼吸症候群の患者には推奨されません。[ 3 ]
ラメルテオンの副作用には、眠気（プラセボ群で3%、プラセボ群で2% ）、疲労（プラセボ群で3%、プラセボ群で2%）、めまい（プラセボ群で4%、プラセボ群で3%）、吐き気（プラセボ群で3%、プラセボ群で2%）、不眠症の悪化（プラセボ群で3%、プラセボ群で2%）などがあります。[ 3 ]臨床試験では、副作用はラメルテオンで6%、プラセボで2%に発生しました。[ 3 ]副作用により投与を中止した人は1%以下でした。[ 3 ]まれに、ラメルテオン投与により、アナフィラキシー反応、異常な思考、既存のうつ病患者におけるうつ病の悪化または自殺念慮が生じることがあります。 [ 3 ]ラメルテオンは、女性ではプロラクチン値をわずかに上昇させる（プラセボと比較して+34%対-4%）が、男性では上昇させず、遊離テストステロン値を低下させる（若い男性では3～6%、高齢の男性では13～18%）ことがわかっている。[ 3 ] [ 23 ] [ 24 ]
ラメルテオンは依存性を生じさせず、乱用の可能性も示していない。[ 3 ]ベンゾジアゼピンやZ薬などのGABA A受容体陽性調節薬に典型的な離脱症状や反跳性不眠症はラメルテオンには見られない。[ 3 ]
ラメルテオンを投与したげっ歯類では肝臓や精巣の腫瘍の発生率が増加することが観察されているが、これ はヒトにおける推奨用量の少なくとも20倍に相当する用量の場合に限られる。 [ 3 ]
ラメルテオンは臨床試験で最大64mgの用量で評価されている。 [ 3 ]
ラメルテオンは、以下の薬剤との薬物相互作用の可能性について評価され、有意な影響は認められませんでした：オメプラゾール、テオフィリン、デキストロメトルファン、ミダゾラム、ジゴキシン、ワルファリン。ラメルテオンをこれらの薬剤と併用投与した場合、臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
薬物相互作用試験では、ラメルテオンとSSRIプロザック（フルオキセチン）を併用投与した場合、臨床的に意味のある影響や有害事象の増加は認められなかった。ラメルテオンとフルボキサミン（強力なCYP1A2阻害剤）を併用投与した場合、ラメルテオン単独投与時と比較してAUCは約190倍、Cmaxは約70倍に増加した。ラメルテオンとフルボキサミンは併用投与すべきではない。[ 3 ]
ラメルテオンは、アミオダロン、シプロフロキサシン、フルボキサミン、チクロピジンなどの薬剤と重大な薬物相互作用を起こします。
ラメルテオンは、他のCYP1A2阻害剤、ケトコナゾールなどの強力なCYP3A4阻害剤、およびフルコナゾールなどの強力なCYP2C9阻害剤を服用している患者には慎重に投与する必要がある。[ 3 ]
ラメルテオンをリファンピシンなどの強力なCYP酵素誘導剤と併用すると、ラメルテオンの血中濃度が低下する可能性があるため、有効性が低下する可能性がある。
ラメルテオンは、メラトニンMT 1およびMT 2受容体に対する高い親和性と、非ヒトMT 3受容体に対する選択性の両方を有するメラトニン受容体アゴニストです。ラメルテオンは、ヒトMT 1またはMT 2受容体を発現する細胞においてin vitroで完全なアゴニスト活性を示し、非ヒトMT 3受容体と比較してヒトMT 1およびMT 2受容体に対する高い選択性を示します。[ 25 ]ラメルテオンのMT 1およびMT 2受容体に対する親和性は、メラトニンの3～16倍です。[ 8 ]ラメルテオンは、MT 2受容体よりもMT 1受容体に対して8倍高い親和性を有します。[ 8 ]ラメルテオンの結合プロファイルは、メラトニン、タシメルテオン、およびアゴメラチンとは異なります。[ 8 ] [ 26 ]レメルテオンはセロトニン5-HT 1A受容体に対して臨床的に無関係な親和性を持つ（Ki = 5.6 μM）。[ 27 ]
ラメルテオンの主要代謝物であるM-IIは活性があり、ヒトMT1受容体およびMT2受容体に対する結合親和性はそれぞれ親分子の約10分の1および5分の1であり、 in vitro機能アッセイではラメルテオンよりも17～25倍効力が低い。MT1受容体およびMT2受容体に対するM-IIの効力は親薬物よりも低いものの、M-IIは親薬物よりも高濃度で循環し、ラメルテオンと比較して平均全身曝露量が20～100倍高くなる。M-IIはセロトニン5-HT2B受容体に対する親和性は弱いが、他の受容体や酵素に対する親和性はほとんどない。ラメルテオンと同様に、M-IIは多くの内因性酵素の活性を阻害しない。
ラメルテオンは、 GABA受容体、あるいは神経ペプチド、サイトカイン、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、オピオイドに結合する受容体に対して、顕著な親和性を示しません。また、ラメルテオンは、標準的な酵素パネルに含まれるいくつかの酵素の活性を阻害しません。
ラメルテオンが視床下部の視交叉上核にあるMT1およびMT2受容体で作用することが、その睡眠促進作用に寄与していると考えられている。これらの受容体は内因性メラトニンによって作用され、正常な睡眠・覚醒サイクルを支える概日リズムの維持に関与していると考えられているからである。
ラメルテオンの総吸収率は84%で、経口バイオアベイラビリティは1.8%です。[ 3 ]ラメルテオンのバイオアベイラビリティが低いのは、初回通過代謝が広範囲に及ぶためです。[ 3 ]ラメルテオンはメラトニンよりも脂溶性が高いため、組織に浸透しやすくなっています。[ 27 ]ラメルテオンの吸収は速く、ピーク濃度 は約0.75時間後（範囲0.5～1.5時間）に達します 。[ 3 ]食事はラメルテオンのピーク濃度を22%、総曝露量を31%増加させ、ピーク濃度に達するまでの時間を約0.75 時間遅らせます。[ 3 ]ラメルテオンの薬物動態は、4～64mgの用量範囲で直線的です 。[ 3 ]ラメルテオンのピーク濃度と曲線下面積には個人差が大きく、これは高い初回通過代謝と一致する。[ 3 ]
ラメルテオンの分布容積は73.6 Lであり、これは組織への分布が相当程度あることを示唆している。[ 3 ]ラメルテオンの血漿タンパク質結合率は濃度に関係なく82%である。[ 3 ]ラメルテオンは主にアルブミンに結合する（70%）。[ 3 ]この薬剤は赤血球に選択的に分布しない。[ 3 ]
ラメルテオンは主に肝臓で水酸化およびカルボニル化による酸化によって代謝される。[ 3 ]また、二次的に代謝されてグルクロン酸抱合体も生成される。[ 3 ]ラメルテオンは主にCYP1A2によって代謝され、 CYP2C酵素およびCYP3A4はわずかに関与する。[ 3 ]ラメルテオンの代謝物にはMI、M-II、M-III、およびM-IVが含まれる。[ 3 ] M-IIへの曝露はラメルテオンへの曝露の約20～100倍である。[ 3 ]
ラメルテオンは尿中に84% 、糞便中に4%排泄される。[ 3 ]未変化のラメルテオンとして排泄されるのは0.1%未満である。[ 3 ]単回投与後96時間以内にラメルテオンの排泄はほぼ完了する。[ 3 ]
ラメルテオンの消失半減期は1～2.6 時間であるのに対し、ラメルテオンの主要活性代謝物であるM-IIの半減期は2～5 時間である。[ 3 ] [ 7 ]ラメルテオンとM-IIの半減期は、20～45分の半減期を持つメラトニン の半減期よりもかなり長い。[ 7 ] ラメルテオンとその代謝物の濃度は、通常、投与後24時間以内に検出限界以下になる。 [ 3 ]
ラメルテオンのピーク濃度と総曝露量は、若年成人と比較して高齢者ではそれぞれ約86%と97%高い。[ 3 ]一方、M-IIのピーク濃度は高齢者では若年成人よりも13%高く、総曝露量は30%高い。[ 3 ]高齢者におけるラメルテオンの消失半減期は2.6 時間である。[ 3 ]
ラメルテオンは2002年に医学文献で初めて記載されました。[ 9 ] 2005年7月に米国での使用が承認されました。[ 10 ]
ラメルテオンは、メラトニンなどの他のメラトニン受容体作動薬とともに、双極性障害患者の急性躁病エピソードの補助療法として臨床試験で再利用されている。[ 22 ]しかしながら、メタ分析によるエビデンスは非常に少数の試験に基づいているため、臨床現場で躁病の補助療法としてメラトニン受容体作動薬を使用することを支持することはできないが、サンプルサイズが小さいため、その有益な効果を否定することはできない。[ 22 ]