メラトニン受容体

メラトニン受容体は、メラトニンと結合するGタンパク質共役受容体（GPCR）である。^[1] 3種類のメラトニン受容体がクローン化されている。MT ₁（またはMel _1AまたはMTNR1A）およびMT ₂（またはMel _1BまたはMTNR1B）受容体サブタイプは、ヒトおよびその他の哺乳類に存在し、^[2]両生類および鳥類では追加のメラトニン受容体サブタイプMT ₃（またはMel _1CまたはMTNR1C）が特定されている。^[3]これらの受容体は、メラトニンのシグナルカスケードに不可欠である。時間生物学の分野では、メラトニンは体内時計の同期において重要な役割を果たしていることが判明している。松果体によるメラトニン分泌は、脳にある視交叉上核（SCN）によって調節される概日リズムを持っている。 SCNはメラトニンのタイミング調節器として機能し、メラトニンはフィードバックループに従ってSCNニューロンの発火を減少させます。受容体MT1_と MT2_がこの過程を制御します。^[4]メラトニン受容体は、脳、目の網膜、心血管系、肝臓と胆嚢、結腸、皮膚、腎臓など、体中に存在します。^{[5] 2019年には、} _MT1と_MT2のX線結晶構造とクライオ電子顕微鏡構造が報告されました。^{[6] [7] [8] [9]}

メラトニンは、20世紀初頭からケアリー・P・マッコードとフロイド・P・アレンが行った実験により知られています。2人の科学者はウシの松果体から抽出物を採取し、オタマジャクシの皮膚を白くする効果があることに気づきました。メラトニン化学物質は、1958年に医師のアーロン・B・ラーナーによって松果体で発見され、単離されました。皮膚を白くするその効果から、ラーナーはこの化合物をメラトニンと名付けました。^[10]メラトニンの高親和性結合部位の発見は、20世紀末近くに行われました。これらの結合部位を見つける実験では、発現クローニング戦略を利用して結合部位を単離しました。受容体は、アフリカツメガエルの黒色素胞から最初にクローニングされました。近年、メラトニンの研究では、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳浮腫、外傷性脳損傷、アルコール依存症、うつ病などの神経疾患の改善が示されています。^[10]また、中毒行動の抑制は、中脳辺縁系ドーパミン作動系におけるメラトニン受容体関連cAMPの増加と関連しています。^[5]メラトニン治療は、時差ぼけ、交代勤務、不眠症などの症状に見られる概日リズムの乱れの治療薬としても研究されています。^[4]

メラトニンは体全体で様々な機能を果たします。睡眠促進の役割は最もよく知られていますが、メラトニンは幅広い生物学的プロセスに関係しています。睡眠促進に加えて、メラトニンはホルモン分泌、生殖活動のリズム、免疫機能、および概日リズムも制御します。^{[11]さらに、メラトニンは}神経保護、鎮痛、腫瘍抑制、生殖刺激、および抗酸化剤として機能します。^[5]メラトニンは脳活動に対して抗興奮効果があり、子供のてんかん活動の減少によって例示されます。つまり、メラトニンは抑制伝達物質です。^[5]メラトニン受容体の機能的多様性は、メラトニンがさまざまな生物学的プロセスに及ぼす影響の範囲に貢献しています。メラトニンが受容体に結合する機能や効果の一部は、識別されている受容体の特定のバージョン（MT ₁、MT ₂、MT ₃）の1つに関連付けられています。メラトニン受容体の発現パターンは独特で、脳の領域に特異的です。^{[12]哺乳類では、メラトニン受容体は}脳と一部の末梢器官に見られます。しかし、種間でMT受容体の発現の密度と場所にかなりのばらつきがあり、受容体は異なるリガンドに対して異なる親和性を示します。^[13]

メラトニンの睡眠促進効果は、脳の活動を抑制する視交叉上核（SCN）のMT1受容体_{の活性化と関連づけられている。} ^[11]メラトニンの位相シフト活動は主に_MT2受容体と関連づけられているが、 _MT1受容体が明暗サイクルへの同調プロセスで役割を果たしていることを示唆する証拠がある。この証拠は、野生型（WT）マウスとMT1_{ノックアウト}（ KO）マウスにメラトニンを与え、同調率を観察した実験から得られたものである。^{[11] WTマウスではメラトニン投与により同調が}加速することが観察されたが、 _MT1 KOマウスでは加速しなかったことから、_MT1が位相シフト活動に役割を果たしている という結論に至った。

表現パターン

MT ₁メラトニン受容体は細胞膜上に存在します。ヒトでは、4 番染色体にコード化された 351 個のアミノ酸で構成されています。 ^[5]ここでの主な機能は、アデニル酸シクラーゼ阻害剤としての機能で、MT _{1 が}他のG タンパク質に結合すると作用します。ヒトでは、MT _{1サブタイプは}下垂体の隆起部、網膜、視床下部の視交叉上核に発現しており、ヒトの皮膚に最も多く見られます。ヒトは加齢とともに、MT ₁反応速度が低下し、プロラクチン分泌が減少するため、MT ₁と SCNの発現が減少します。^[5]

MT ₂受容体は、体内でいくつかの機能を果たすことが示されている。ヒトでは、網膜における MT ₂サブタイプの発現は、この受容体を介して哺乳類の網膜にメラトニンの作用が生じていることを示唆している。研究では、メラトニンは Ca2+ 依存性ドーパミン放出を阻害するように作用することを示唆している。^{[14]網膜におけるメラトニンの作用は、}貪食作用や光色素ディスクの脱落など、いくつかの光依存性機能に影響を及ぼすと考えられている。^[15]網膜に加えて、この受容体は骨芽細胞上に発現しており、骨芽細胞の分化によって増加する。MT ₂は、骨芽細胞の増殖と分化を制御し、骨を堆積させる機能を制御している。^[要出典] MT _{2シグナル伝達は}、2 型糖尿病の発症にも関与していると思われる。MT ₂受容体の活性化は血管拡張を促進し、日中の投与で四肢の体温を下げる。^{[5] MT} ₂受容体によって主に媒介される機能の中で最も注目すべきは、体内時計を地球の自然な明暗周期に同調させる位相シフト機能である。上述のように、MT ₁受容体は位相シフトに関与していることが示されているが、この役割はMT ₂受容体の役割に次ぐものである。^{[11] MT} ₁ KOマウス（および対照としてWT）を用いた実験では、 WTおよびMT ₁ KO群の両方が位相シフト活性を示した。一方、MT ₂ KOマウスは位相シフトできなかったことから、体内時計の位相シフトには MT _{2受容体が必要であることが示唆された。}

表現パターン

MT _{2 （細胞膜）サブタイプは}網膜で発現しており、皮膚にも見られます。^[5] MT ₂受容体mRNAは、ラットの視交叉上核または隆起部におけるin situハイブリダイゼーションでは検出されていません。^[14] MT ₂受容体はヒトの第4染色体に存在し、351個のアミノ酸で構成されています。^{[5]最近、科学者はMT} ₂受容体と睡眠障害、不安、うつ病、および痛みとの関係を研究しています。MT _{2受容体が}NREMSを介して睡眠調節に寄与し、^[16]不安を軽減する効果があることが判明したため、 ^{[17]科学者はMT} _2を前述の疾患の治療ターゲットとして検討し始めました。 ^{[5] [18]}

MT _{3 は}眼球内の体液圧を調節する潜在的な役割について簡単に説明されていますが、睡眠促進、運動活動、概日リズムの調節などの重要な生物学的プロセスに対する関連性は、MT ₁や MT _{2ほどではありません。MT3 は、肝臓、心臓、腸、腎臓、筋肉、脂肪における}解毒の役割も果たします。

表現パターン

多くの非哺乳類脊椎動物のMT _{3サブタイプは、脳のさまざまな領域で発現しています。} ^[3] MT ₃は、還元酵素解毒酵素 (キノン還元酵素 2 ) としても知られています。^{[5]この酵素は主に「肝臓、腎臓、心臓、肺、腸、筋肉、褐色脂肪組織」に存在しています。また、MT} _{3 が}眼球内部に発生する圧力の調節に役立つという主張を裏付ける重要な研究があります。 ^[5]

メラトニン受容体 MT ₁および MT _{2 は}、G タンパク質共役受容体(GPCR)であり、通常は細胞の表面に付着して外部からのメラトニン信号を受け取ります。メラトニンが MT _{1受容体に結合すると、cAMP の生成と}プロテインキナーゼ A (PKA)が阻害されます。^[5] MT2 受容体の活性化も cAMP の生成を阻害することが示されていますが、cGMP の生成も阻害します。^[5]メラトニンが MT ₁および MT _{2受容体に結合することは、メラトニンが影響を及ぼす経路の 1 つにすぎません。膜結合型 GPCR (MT 1}および MT ₂ )に結合することに加えて、メラトニンは細胞内受容体と核受容体にも結合します。

メラトニン受容体は種類によって制御方法が異なります。MT _{1受容体を標準的なレベルのメラトニンに曝露した場合、細胞膜受容体の密度、}基質に対する親和性、機能的感受性に変化はありません。 ^{[11]しかし、MT} ₂受容体では同じ傾向は見られません。標準的なレベルのメラトニンを投与すると、MT ₂受容体が膜から除去され（内部化）、受容体のメラトニンに対する感受性が低下しました。 ^[11]これらの反応は、MT _{2受容体がメラトニン}に対する感受性と利用可能性を調整することにより、概日時計の位相シフトにおける役割を果たすのに役立ちます。この脱感作および/または内部化は、多くのGPCRの特徴です。多くの場合、メラトニンがMT ₂に結合し、その後脱感作されると、その受容体が内部化して膜結合メラトニン受容体の利用可能性が低下し、追加のメラトニンが最初の投与ほど強力な効果を発揮できなくなります。^{[11]これらの受容体サブタイプには規則的なリズムがあるため、標準レベルのメラトニン投与後の内部化とそれに伴う受容体の利用可能性の低下は、MT} ₂のこのリズムの位相を効果的にシフトさせます。これらの各受容体が主な作動薬であるメラトニンに長時間さらされたときの挙動は、それぞれが重要な機能を担っていることを示しています。

SCNは松果体によるメラトニンの生成を仲介する役割を担っているため、マスター概日時計に従ってメラトニンの生成を調節するフィードバックループを形成します。^[11]前述のように、MT ₁受容体は睡眠促進の主要な役割を担っていると広く考えられており、MT ₂受容体は位相シフト活動に最も強く関連しています。メラトニン受容体の両方の主要なサブタイプはSCNで比較的大量に発現しており、睡眠覚醒サイクルを調節し、自然な明暗サイクルに応じて位相シフトを誘発することができます。^[11]メラトニン受容体のこの機能的多様性により、SCNはほぼ24時間の時間を維持し、正確に24時間の周期に同調するだけでなく、このサイクルを通じて覚醒と活動など、他の要因を調節することもできます。

メラトニンの体内でのホルモンとしての役割は最も広く知られており、サプリメントのメラトニンの主なターゲットです。寝つきが悪い人の多くは、睡眠の誘発を助けるためにメラトニンサプリメントを利用しています。しかし、メラトニンの体への影響は、単に睡眠を促進するだけではありません。メラトニンは「細胞保護剤」とも呼ばれています。研究により、メラトニンの概日リズムレベルが高いほど乳がんの発生率が低くなる一方で、血清中のメラトニンレベルが異常に低いと、女性が乳がんを発症する確率が高くなることがわかっています。^[要出典]不規則/不規則なメラトニンレベルは、がんだけでなく、心血管疾患の発症にも関連しています。^[19]

• 6-ヒドロキシメラトニン
• アゴメラチン
• GR-196,429
• メラトニン
• N-アセチルセロトニン
• ピロメラチン
• ラメルテオン
• タシメルテオン

• アフォバゾール
• ルジンドール
• プラゾシン

• メラトニン受容体作動薬の発見と開発

• 「メラトニン受容体」。受容体とイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2014 年 3 月 7 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 4 月 24 日に取得。
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のメラトニン+受容体