GLUT1

グルコーストランスポーター1（またはGLUT1）は、溶質キャリアファミリー2、促進型グルコーストランスポーターメンバー1（SLC2A1）としても知られ、ヒトではSLC2A1遺伝子によってコードされるユニポータータンパク質です。^{[ 5 ]} GLUT1は、哺乳類細胞の形質膜を介したグルコースの輸送を促進します。^{[ 6 ]} この遺伝子は、赤血球や内皮細胞（血液脳関門の細胞を含む）で高発現する促進型グルコーストランスポーターをコードしています。コードされたタンパク質は主に細胞膜と細胞表面に存在し、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）IおよびIIの受容体としても機能します。^{[ 7 ]} GLUT1は、赤血球の形質膜タンパク質の2%を占めています。発生初期には、GLUT1の発現はさまざまな組織に区画化され、組織特異的な方法で代謝要求が満たされるようにしています。この組織特異的なグルコース代謝は、原腸形成期における上胚葉から中胚葉への移行など、特定の系統の分化を制御するために不可欠である。GLUT1のグルコース取り込みにおける役割は、発生シグナル伝達経路と相互作用して発生中の体構造を形成する局所的な代謝ニーズをサポートする。^{[ 8 ]}

この遺伝子の変異は、GLUT1欠損症候群1、GLUT1欠損症候群2、特発性全身性てんかん12、ジストニア9、およびストマチン欠損性クリオヒドロサイトーシスを引き起こす可能性があります。^{[ 9 ] [ 10 ]} GLUT1を介したグルコース輸送の障害は、細胞分化および形態形成の欠陥につながる可能性があります。

GLUT1は最初に特徴づけられたグルコーストランスポーターです。GLUT1は高度に保存されています。 ^{[ 5 ]}ヒトとマウスのGLUT1はアミノ酸レベルで98%の同一性を持っています。GLUT1はSLC2遺伝子によってコードされており、GLUTタンパク質をコードする14個の遺伝子ファミリーの1つです。^{[ 11 ]}

SLC2A1遺伝子は、第1染色体のp腕の34.2の位置にあり、33,802塩基対にわたる10個のエクソンを持つ。 ^{[ 7 ]}この遺伝子は、492個のアミノ酸からなる54.1 kDaのタンパク質を生成する。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}これは細胞膜に存在する多回膜貫通タンパク質である。 ^{[ 9 ] [ 10 ]}このタンパク質にはシグナル配列がなく、C末端、N末端、およびタンパク質の中心にある非常に親水性の高いドメインはすべて細胞膜の細胞質側に位置すると予測されている。^{[ 15 ] [ 5 ]}

GLUT1はミカエリス・メンテン酵素として働き、それぞれ20個のアミノ酸残基からなる12個の膜貫通αヘリックスを含んでいます。ヘリックスホイール解析によると、膜貫通αヘリックスは両親媒性であり、片側が極性、もう片側が疎水性です。これらの膜貫通ヘリックスのうち6個は膜内で結合し、中央に極性チャネルを形成してグルコースが通過できると考えられています。チャネルの外側の疎水性領域は、膜の脂肪酸尾部に隣接しています。

赤血球におけるエネルギー産生代謝は、血漿からのグルコースの一定供給に依存しており、血漿中のグルコース濃度は約5mMに維持されている。グルコースは、特定のグルコーストランスポーターを介した促進拡散によって赤血球内に入り、その速度は非触媒膜透過拡散の約50,000倍である。赤血球のグルコーストランスポーター（他の組織の関連グルコーストランスポーターと区別するためにGLUT1と呼ばれる）は、12個の疎水性セグメントを持つIII型膜貫通タンパク質であり、それぞれのセグメントが膜貫通ヘリックスを形成すると考えられている。GLUT1の詳細な構造はまだ不明であるが、もっともらしいモデルの一つは、複数のヘリックスが横並びに配置されることで、グルコースがチャネルを通過する際に水素結合できる親水性残基で裏打ちされた膜貫通チャネルが形成されることを示唆している。 ^{[ 16 ]}

GLUT1は、ほとんどの哺乳類細胞で呼吸を維持するために必要な低レベルの基礎グルコース取り込みを担っています。細胞膜におけるGLUT1の発現レベルは、グルコースレベルの低下によって増加し、グルコースレベルの上昇によって減少します。^{[ 8 ]}

GLUT1は、特に胚発生期、例えば原腸形成期において、細胞シグナル伝達プロセスにも関与している。具体的には、解糖系を介した代謝フラックスの基礎レベルを決定することにより、線維芽細胞増殖因子（FGF）などの形態形成因子や下流のERK経路に対する細胞応答をサポートする。^{[ 8 ]}

GLUT1は、ビタミンCだけでなくグルコースの取り込みにも主要な受容体であり、特にビタミンCを産生しない哺乳類では、ビタミンCのリサイクルプロセスに参加することで補償するための適応の一部として機能します。ビタミンCを産生する哺乳類では、 GLUT1の代わりにGLUT4が発現することがよくあります。^{[ 17 ]}

GLUT1の発現はほぼすべての組織で見られ、その発現レベルは通常、細胞のグルコース代謝速度と相関している。成人では、赤血球で最も高いレベルで発現しており、血液脳関門などのバリア組織の内皮細胞でも発現している。^{[ 18 ]}

GLUT1遺伝子の変異は、まれな常染色体優性疾患であるGLUT1欠損症またはデ・ヴィヴォ病の原因となります。^{[ 19 ]}この疾患は、血液脳関門を介したグルコース輸送の障害に起因する神経性低血糖症の一種である、脳脊髄液グルコース濃度の低下（低血糖症）を特徴としています。

GLUT1はGIPC1と相互作用することが示されている。^{[ 22 ]}アデュシン（ADD2）およびデマチン（EPB49 ）との複合体として存在し、デマチンアイソフォーム2と（C末端細胞質領域を介して）相互作用する。^{[ 23 ]}また、SNX27とも相互作用する。この相互作用は、エンドサイトーシス時にリソソームでの分解を防ぎ、形質膜へのリサイクルを促進するために必要である。 ^{[ 24 ]}このタンパク質はSTOMと相互作用する。^{[ 25 ]} SGTA （グルタミンリッチ領域を介して）と相互作用し、 CREB3-2と二者間相互作用する。^{[ 9 ] [ 10 ]}

GLUT1には脳内に45kDaと55kDaの2つの主要なタイプが存在します。GLUT1 45kDaはアストログリアとニューロンに存在し、GLUT1 55kDaは脳血管の内皮細胞に存在し、血液脳関門を介したグルコース輸送を担っています。GLUT1が欠乏すると、脳脊髄液中のグルコース濃度が低下し（60mg  /dl未満）、欠乏症患者では発作を引き起こす可能性があります。

最近、GLUT1阻害因子であるDERL3が報告され、大腸癌でしばしばメチル化されている。この癌では、DERL3のメチル化がワールブルク効果を媒介しているようだ。^{[ 26 ]}

ファセンチンは、GLUT1の細胞内ドメインの低分子阻害剤であり、グルコースの取り込みを阻害する。^{[ 27 ]}

最近、より選択性の高い新しいGLUT1阻害剤であるBay-876が報告された。^{[ 28 ]}

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ §1 ]}

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解糖と糖新生

1. ↑インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「GlycolysisGluconeogenesis_WP534」で編集できます。

• GeneReviews/NIH/UWのグルコーストランスポーター1型欠損症候群に関する記事
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるグルコーストランスポーター1型
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP11166（溶質キャリアファミリー2、促進型グルコーストランスポーターメンバー1）。

この記事には、米国国立医学図書館の公開情報（パブリックドメイン）が含まれています。