小型核RNA

小型核RNA（snRNA ）は、真核細胞の細胞核内のスプライシング斑点やカハール体に存在する小型RNA分子の一種です。平均的なsnRNAの長さは約150ヌクレオチドです。これらはRNAポリメラーゼIIまたはRNAポリメラーゼIIIによって転写されます。^{[ 1 ]}主な機能は、核内でのプレメッセンジャーRNA（hnRNA ）の処理です。また、転写因子（7SK RNA ）またはRNAポリメラーゼII（B2 RNA）の調節、およびテロメアの維持にも役立つことが示されています。

snRNAは常に特定のタンパク質群と結合しており、これらの複合体は小型核リボ核タンパク質（snRNP、しばしば「スナープ」と発音される）と呼ばれます。各snRNP粒子は、snRNA成分と複数のsnRNP特異的タンパク質（核タンパク質ファミリーであるSmタンパク質を含む）から構成されています。これらの複合体の最も一般的なヒトsnRNA成分は、それぞれU1スプライソソームRNA、U2スプライソソームRNA、U4スプライソソームRNA 、U5スプライソソームRNA、およびU6スプライソソームRNAとして知られています。これらの命名法は、ウリジン含有量が高いことに由来します。

snRNAは1966年のゲル電気泳動実験中に偶然発見された。^{[ 2 ]}ゲル中に予期せぬタイプのRNAが見つかり、調査された。後の分析により、これらのRNAはウリジル酸を多く含み、核内に定着することが示された。

snRNAと小型核小体RNA（snoRNA）は同じものではなく、どちらかがもう一方のサブタイプでもありません。それぞれが独立した小型RNAのクラスです。小型核小体RNAはRNA生合成において重要な役割を果たし、リボソームRNA（rRNA）やtRNA、snRNAなどの他のRNA遺伝子の化学修飾を誘導します。これらは真核細胞の核小体とカハール体（RNA合成の主要部位）に存在し、そこでscaRNA（小型カハール体特異的RNA）と呼ばれています。

snRNAは、共通の配列特徴とRNA結合LSmタンパク質などの関連タンパク質因子に基づいて、しばしば2つのクラスに分類される。^{[ 3 ]}

SmクラスsnRNAとして知られる最初のクラスは、より広く研究されており、U1、U2、U4、U4atac、U5、U7、U11、およびU12から構成されています。SmクラスsnRNAはRNAポリメラーゼIIによって転写されます。pre-snRNAは転写され、核内で通常の7-メチルグアノシン5'キャップを受け取ります。その後、核孔を通って細胞質に輸送され、さらに処理されます。細胞質では、snRNAは3'トリミングを受けて3'ステムループ構造を形成し、5'キャップの過剰メチル化を受けてトリメチルグアノシンを形成します。^{[ 4 ]} 3'ステム構造は、運動ニューロン生存（SMN）タンパク質による認識に必要です。^{[ 5 ]}この複合体はsnRNAを安定なリボ核タンパク質（RNP）に組み立てます。修飾された5′キャップは、snRNPを核内に再び輸送するために必要となる。U7を除くこれらのウリジンリッチsnRNAはすべて、スプライソソームのコアを形成する。スプライシング、すなわちイントロンの除去は、転写後修飾の主要な側面であり、真核生物の核内でのみ起こる。U7 snRNAは、ヒストンpre-mRNAプロセシングにおいて機能することがわかっている。

2番目のクラスはLsmクラスsnRNAとして知られ、U6とU6atacから構成されます。LsmクラスsnRNAはRNAポリメラーゼIIIによって転写され、SmクラスsnRNAとは対照的に核から出ることはありません。LsmクラスsnRNAは5′-γ-モノメチルリン酸キャップ^{[ 6 ]}と3′ステムループを含み、Lsmタンパク質の独特なヘテロ七量体リングの結合部位を形成するウリジンの配列で終わります^{[ 7 ] 。}

スプライソソームは、真核生物の前駆体メッセンジャーRNA成熟における不可欠なステップであるスプライシングを触媒します。 1つのヌクレオチドのスプライシングミスでも細胞にとって致命的となる可能性があり、細胞の生存を確保するには、信頼性が高く再現性のあるRNA処理方法が必要です。 スプライソソームは、5つの小型核RNA（U1、U2、U4、U5、およびU6）と150を超えるタンパク質からなる大きなタンパク質-RNA複合体です。 snRNAは、関連するタンパク質とともに、リボ核タンパク質複合体（snRNP）を形成し、pre-mRNA基質の特定の配列に結合します。^{[ 8 ]}この複雑なプロセスにより、2つの連続したトランスエステル化反応が起こります。 これらの反応により、遊離ラリアットイントロンが生成され、2つのエクソンが連結されて成熟mRNAが形成されます。 スプライソソームには2つの異なるクラスがあります。真核細胞に圧倒的に多く存在する主要なクラスは、主にU2型イントロンをスプライシングします。スプライシングの最初のステップは、U1 snRNPとその関連タンパク質がhnRNAの5'スプライス末端に結合することです。これにより、hnRNAをスプライシング経路に制限するコミットメント複合体が形成されます。^{[ 9 ]}次に、U2 snRNPがスプライソソーム結合部位にリクルートされ、複合体Aを形成します。その後、U5.U4/U6トリスnRNP複合体が複合体Aに結合して、複合体Bとして知られる構造を形成します。再配置後、複合体Cが形成され、スプライソソームは触媒活性を持ちます。^{[ 10 ]} 触媒活性を持つスプライソソームでは、U2およびU6 snRNAが折り畳まれ、触媒三重らせんと呼ばれる保存構造を形成します。^{[ 11 ]}この構造は、スプライソソームの活性部位を形成する2つのマグネシウムイオンを配位します。^{[ 12 ] [ 13 ]}これはRNA触媒作用の一例です。

この主要なスプライソソーム複合体に加えて、はるかに頻度の低い（約1%）マイナースプライソソームが存在する。この複合体は、U11、U12、U4atac、U6atac、およびU5 snRNPから構成される。これらのsnRNPは、主要なスプライソソームで使用されるsnRNPの機能的類似体である。マイナースプライソソームはU12型イントロンをスプライシングする。2種類のイントロンは主にスプライシング部位が異なり、U2型イントロンは5'末端と3'末端にGT-AGスプライス部位を持ち、U12型イントロンは5'末端と3'末端にAT-ACを持つ。マイナースプライソソームは、主要なスプライソソームとは異なる経路でその機能を果たす。

U1 snRNPは、pre-mRNAの5'スプライス部位と塩基対を形成することで、細胞内でスプライソソーム活性を開始する。主要なスプライソソームでは、実験データにより、U1 snRNPはU2、U4、U5、U6 snRNPと等量で存在することが示されている。しかし、ヒト細胞におけるU1 snRNPの存在量は、他のsnRNPよりもはるかに多い。^{[ 14 ]} HeLa細胞におけるU1 snRNA遺伝子のノックダウンにより、U1 snRNAが細胞機能に非常に重要であることが研究で示されている。U1 snRNA遺伝子をノックアウトすると、ゲノムマイクロアレイにより、スプライシングされていないpre-mRNAの蓄積が増加することが示された。^{[ 15 ]}さらに、ノックアウトにより、主に転写開始付近に位置するイントロンで早期切断とポリアデニル化が起こることが示された。他のウリジンベースのsnRNAをノックアウトした場合、この効果は見られなかった。このように、U1 snRNAとpre-mRNAの塩基対形成は、pre-mRNAをポリアデニル化および時期尚早な切断から保護することが示された。この特別な保護機構が、細胞内におけるU1 snRNAの過剰な存在を説明できる可能性がある。

小型核リボ核タンパク質（snRNP）および小型核小体（sno）RNPの研究を通じて、多くの重要な疾患をより深く理解することが可能になった。

脊髄性筋萎縮症- 生存運動ニューロン-1 (SMN1) 遺伝子の変異により、脊髄運動ニューロンの変性と重度の筋萎縮が引き起こされます。SMN タンパク質は Sm クラス snRNP を組み立て、おそらくsnRNPや他の RNP も組み立てます。^{[ 16 ]}脊髄性筋萎縮症は 6,000 人あたり 1 人に影響を及ぼし、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに次いで 2 番目に多い神経筋疾患の原因です。^{[ 17 ]}

先天性角化異常症– 組み立てられた snRNP の変異は、皮膚、爪、粘膜の異常な変化を特徴とするまれな症候群である先天性角化異常症の原因でもあることがわかっています。この疾患の最終的な影響には、骨髄不全や癌などがあります。この症候群は、ジスケリン、テロメラーゼ RNA、テロメラーゼ逆転写酵素など、複数の遺伝子の変異から生じることが示されています。 ^{[ 18 ]}

プラダー・ウィリー症候群– この症候群は12,000人に1人の割合で発症し、極度の空腹感、認知および行動上の問題、筋緊張の低下、低身長などの症状を呈します。 ^{[ 19 ]}この症候群は、母方の染色体では発現しない父方の染色体15の領域の欠失と関連付けられています。この領域には、セロトニン-2C受容体mRNA を標的とする脳特異的snRNAが含まれています。

髄芽腫– U1 snRNAはこれらの脳腫瘍の一部で変異しており、 RNAスプライシングの変化を引き起こします。 ^{[ 20 ]}この変異は主に成人の腫瘍で発生し、予後不良と関連しています。

真核生物では、snRNA には2′-O-メチル化修飾とシュードウリジル化が相当量含まれています。^{[ 21 ]}これらの修飾は、通常は未成熟 rRNA を修飾するsnoRNA活性に関連していますが、snRNA などの他の細胞 RNA ターゲットの修飾も観察されています。最後に、オリゴアデニル化(短いポリ (A) テール) は、snRNA (通常はポリ (A) テールを持たない) の運命を決定し、それによってRNA の分解を誘導することができます。^{[ 22 ]} snRNA の量を制御するこのメカニズムは、代替 RNA スプライシングの広範な変化と連動しています。

• マイクロRNA

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「小型核RNA」
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「小型核小体RNA」