| CTCF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | CTCF、MRD21、CCCTC結合因子、FAP108、CFAP108 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 604167; MGI : 109447; HomoloGene : 4786; GeneCards : CTCF; OMA :CTCF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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転写抑制因子CTCFは、11-亜鉛フィンガータンパク質またはCCCTC結合因子としても知られ、ヒトではCTCF遺伝子によってコードされる転写因子です。[5] [6] CTCFは、転写制御、インシュレーター活性、V(D)J組換え[7] 、クロマチン構造 の制御など、多くの細胞プロセスに関与しています。 [8]
発見
CCCTC結合因子またはCTCFは、当初はニワトリc-myc遺伝子の負の調節因子として発見されました。このタンパク質は、コア配列CCCTCの3つの規則的に間隔を置いた繰り返しに結合することがわかり、CCCTC結合因子と名付けられました。[9]
関数
CTCFの主な役割は、クロマチンの3D構造を制御することだと考えられています。[8] CTCFはDNA鎖を結合してクロマチンループを形成し、DNAを核ラミナなどの細胞構造に固定します。[10]また、活性DNAとヘテロクロマチンDNAの境界を定義します。
DNAの3D構造は遺伝子の制御に影響を与えるため、CTCFの活性は遺伝子の発現に影響を与えます。CTCFは、エンハンサーとプロモーターの相互作用をブロックする配列であるインスレーターの活性の主要な部分であると考えられています。CTCFの結合は、遺伝子発現を促進および抑制することも示されています。CTCFがループ活性のみで遺伝子発現に影響を与えるのか、それとも他の未知の活性を持っているのかは不明です。[8]最近の研究では、 TADの境界を定めることに加えて、CTCFはプロモーター-エンハンサーループ(多くの場合プロモーター近位領域に位置する)を仲介して、1つのTAD内でのプロモーター-エンハンサー相互作用を促進することが示されています。[11]これは、CTCFのサブポピュレーションがRNAポリメラーゼII (Pol II)タンパク質複合体と会合して転写を活性化するという概念と一致しています。 CTCF は転写因子に結合したエンハンサーを転写開始部位近位の調節要素に橋渡しし、Pol II と相互作用して転写を開始するのに役立ち、転写調節配列間の接触を促進する CTCF の役割を裏付けていると考えられます。このモデルは、β-グロビン遺伝子座に関する以前の研究で実証されています。
観察された活動
CTCF の結合には多くの効果があることが示されており、以下に列挙します。いずれの場合も、CTCF が結果を直接引き起こすのか、それとも間接的に引き起こすのか (特にループの役割を通じて) は不明です。
転写制御
タンパク質CTCFは、H-19インプリンティング制御領域(ICR)に、差次的メチル化領域1(DMR1)およびMAR3とともに結合することにより、インスリン様成長因子2遺伝子の抑制に大きな役割を果たします。[12] [13]
絶縁
CTCFによる標的配列要素の結合は、エンハンサーとプロモーター間の相互作用をブロックし、それによってエンハンサーの活性を特定の機能ドメインに制限することができる。エンハンサーブロッキングとして作用する以外に、CTCFはヘテロクロマチン構造の拡散を防ぐことによってクロマチンバリアとしても作用する[14]。
クロマチン構造の制御
CTCFは物理的に結合してホモ二量体を形成し、[15] 結合したDNAがループを形成する。[16] CTCFは核ラミナに結合したDNAセクションの境界でも頻繁に発生する。[10]クロマチン免疫沈降法(ChIP)とそれに続くChIP-seqを使用すると、CTCFはコヒーシンとともにゲノム全体で局在し、遺伝子調節機構と高次クロマチン構造に影響を及ぼすことがわかった。 [17] [18]現在、DNAループはループ押し出し機構によって形成されると考えられており、コヒーシンリングはCTCFに出会うまでDNAに沿って活発に転座している。コヒーシンを止めるには、CTCFが適切な方向になければなりません。[19] [20]
RNAスプライシングの制御
CTCF結合はmRNAスプライシングに影響を及ぼすことが示されている。[21]
DNA結合
CTCFはコンセンサス配列CCGCGNGGNGGCAG(IUPAC表記)に結合します。 [22] [23]この配列は、その構造において11個のジンクフィンガーモチーフによって定義されます。CTCFの結合は、結合するDNAのCpGメチル化によって阻害されます。 [24]一方、CTCFの結合は、DNAメチル化の拡散の境界を設定する可能性があります。[25]最近の研究では、CTCF結合の喪失は局所的なCpGメチル化を増加させると報告されており、これはヒトゲノムにおけるCTCFの別のエピジェネティックなリモデリングの役割を反映しています。[26] [27] [28]
CTCFは、19種類の多様な細胞(12種類の正常細胞と7種類の不死細胞)の平均約55,000個のDNA部位に結合し、19種類の細胞全体で合計77,811個の異なる結合部位に結合します。[29] CTCFは、ジンクフィンガー のさまざまな組み合わせを使用して複数の配列に結合する能力があるため、「多価タンパク質」というステータスを獲得しました。[5] 30,000を超えるCTCF結合部位が特徴付けられています。[30]ヒトゲノムには、細胞の種類に応じて15,000〜40,000個のCTCF結合部位が含まれており、遺伝子制御におけるCTCFの幅広い役割を示唆しています。[14] [22] [31]さらに、CTCF結合部位はヌクレオソーム位置決めアンカーとして機能するため、さまざまなゲノムシグナルを整列させるために使用される場合、複数の隣接するヌクレオソームを容易に識別できます。[14] [32]一方、高解像度のヌクレオソームマッピング研究では、細胞タイプ間のCTCF結合の違いはヌクレオソームの位置の違いに起因する可能性があることが実証されています。 [33]一部の遺伝子のCTCF結合部位でのメチル化喪失は、男性不妊症を含むヒトの疾患に関連していることが判明しています。 [ 23 ]
タンパク質間相互作用
CTCFは自身と結合してホモ二量体を形成する。[15] CTCFはYボックス結合タンパク質1と相互作用することも示されている。[34] CTCFはコヒーシンとも共局在し、コヒーシンは1本または2本のDNA鎖をリング状構造を通して能動的に転座させることでクロマチンループを押し出し、CTCFと適切な方向で出会う。[35] CTCFはChd4やSnf2h(SMARCA5 )などのクロマチンリモデラーと相互作用することも知られている。[36]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における CCCTC 結合因子
- ファクターブックCTCF
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CTCF ゲノムの位置と CTCF 遺伝子の詳細ページ。
- https://www.ctcfemory.com/ CTCF変異の影響を受けた家族のためのグループ
