遊離脂肪酸受容体4

FFAR4
識別子
エイリアス	FFAR4、BMIQ10、GPR120、GPR129、GT01、O3FAR1、PGR4、遊離脂肪酸受容体4
外部ID	オミム：609044; MGI : 2147577;ホモロジーン: 18769;ジーンカード：FFAR4; OMA :FFAR4 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体10（ヒト）[1] バンド 10q23.33 始める 93,566,665 bp [1] 終わり 93,604,480 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 19番染色体（マウス）[2] バンド 19|19 C2 始める 38,085,519 bp [2] 終わり 38,102,711 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 S状結腸粘膜 横行結腸粘膜 直腸 下垂体前葉 ランゲルハンス島 生殖腺 脂肪組織 皮下脂肪組織 顆粒球 前頭前皮質 トップの表現 褐色脂肪組織 胚 右肺葉 白色脂肪組織 大腸 皮下脂肪組織 結腸 胚 左結腸 乳腺 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 ペプチド結合 信号変換器の活動 味覚受容体の活動 脂肪酸結合 脂質結合 Gタンパク質共役受容体活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 エンドサイトーシス小胞 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞膜 生物学的プロセス ホルモン分泌 アポトーシス過程の負の調節 ペプチドに対する反応 ホルモン刺激に対する細胞反応 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 グルコース膜輸送の調節 炎症反応の抑制 脂肪細胞の分化 シグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 味覚の知覚に関わる化学刺激の検出 寒冷誘発熱産生の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 338557 107221 アンサンブル ENSG00000186188 ENSMUSG00000054200 ユニプロット 翻訳 Q7TMA4 RefSeq (mRNA) NM_001195755 NM_181745 NM_181748 RefSeq (タンパク質) NP_001182684 NP_859529 NP_861413 場所 (UCSC) 10 章: 93.57 – 93.6 Mb 19章: 38.09 – 38.1 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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遊離脂肪酸受容体4 （FFAR4）は、 Gタンパク質共役受容体120 （GPR120）とも呼ばれ、ヒトではFFAR4遺伝子によってコード化される（つまり、その形成が指示される）タンパク質である。^[5]この遺伝子は、10番染色体の長い（つまり「P」）腕の23.33番目の位置（10q23.33と表記される位置）に位置する。Gタンパク質共役受容体（GPRまたはGPCRとも呼ばれる）は、親細胞の表面膜上に存在し、認識する特定のリガンドセットのいずれかに結合し、それによって活性化されて親細胞で特定の反応を引き起こす。 ^[6] FFAR4は、ヒトでは800を超える異なる遺伝子によってコード化されている広範なGPRファミリー^[7]のロドプシン様GPRである。 ^[8]また、構造的および機能的に関連するGPRの小さなファミリーのメンバーでもあり、少なくとも他の3つの遊離脂肪酸受容体（FFAR）、すなわちFFAR1（GPR40とも呼ばれる）、FFAR2（GPR43とも呼ばれる）、およびFFAR3 （GPR41とも呼ばれる）が含まれます。これら4つのFFARは特定の脂肪酸に結合し、それによって活性化されます。^[9]

FFAR4タンパク質は、広範囲の細胞型で発現しています。主にヒトおよびげっ歯類の培養細胞と動物（主にげっ歯類）で行われた研究では、FFAR4がこれらの細胞で、食物の嗜好、食物摂取、食物の味、体重、血糖値（グルコース）、炎症、アテローム性動脈硬化症、骨のリモデリングなど、多くの正常な身体機能を制御するように作用することが示唆されています。研究ではまた、FFAR4の刺激または抑制が数種類の癌の発生と進行を変えることも示唆されています。^[10] 結果として、FFAR4を活性化または阻害する薬剤は、過剰な脂肪分の多い食物摂取、肥満、2型糖尿病、病的な炎症反応、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症誘発性心血管疾患、損傷した骨の修復、^[11] 骨粗鬆症。^{[12] [13]}および一部の癌の治療に有効である可能性があります。^[10]これらの発見により、FFAR4はこれらの疾患の治療における潜在的に魅力的な治療生物学的標的となり^[11]、FFAR4の活性を制御することを目的とした薬剤の開発につながっています。^{[14] [15]}

特定の脂肪酸、特にオメガ3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸^[16]は、最近の研究でFFAR4の機能異常に関連すると示唆されている疾患や組織損傷を予防または治療するために、食事やサプリメントで摂取されてきました。現在では、これらの脂肪酸がFFAR4を活性化することがわかっています。食事やサプリメントのオメガ3脂肪酸はこれらの疾患に対してほとんどまたはわずかな治療効果しかありませんでしたが（オメガ3脂肪酸サプリメントの健康への影響を参照）、オメガ3脂肪酸よりもFFAR4を活性化する効果と選択性が高い薬剤が多数見つかっており^{[16] [14]}、FFAR4の強力な阻害剤もあります。^[15]これにより、これらの疾患の治療に薬剤の方が効果的である可能性があるという可能性が浮上し^[11]、オメガ3脂肪酸が標的とする疾患に対する薬剤の有効性を試験する初期研究が促進されました。^[17]これらの研究は、ほとんどが培養細胞や疾患の動物モデルを用いた前臨床研究であり、予備的な臨床研究はわずかしか行われていないが、ここではそれらについてレビューする。

^{FFAR1、 [18]、} FFAR2、およびFFAR3 ^[19]の遺伝子は、19番染色体の短腕（すなわち「p」）の位置13.12（位置は19p13.12と表記）に互いに近接して位置しています。FFAR4遺伝子は、 10番染色体の長腕（すなわち「q」）の位置23.33（位置は10q23.33と表記）にあります。^[5]ヒトは、 377アミノ酸からなる長いFFAR4タンパク質アイソフォームと、361アミノ酸からなる短いスプライスバリアントタンパク質アイソフォームを発現します。しかし、げっ歯類、非ヒト霊長類、および研究された他の動物は、短いタンパク質のみを発現します。2つのアイソフォームは、異なる細胞刺激経路を介して機能し、異なる反応を引き起こします。^{[15]さらに、ヒトは、}結腸および結腸癌組織でのみ長いFFAR4タンパク質を発現します。ここで報告された研究におけるこれらの違いの結果はまだ明らかにされていない。^[10]

FFARは特定の直鎖脂肪酸によって活性化される。^[9] FFAR2とFFAR3は短鎖脂肪酸、すなわち2〜5個の炭素原子からなる脂肪酸鎖、主に酢酸、酪酸、プロピオン酸によって活性化される。^[20] FFAR1とFFAR4は1) 中鎖脂肪酸、すなわちカプリン酸やラウリン酸などの6〜12個の炭素原子からなる脂肪酸、2)ミリスチン酸やステアリン酸などの13〜21個の炭素原子からなる長鎖不飽和脂肪酸、3)オレイン酸やパルミトレイン酸などの一価不飽和脂肪酸によって活性化される。 4 )オメガ 3 脂肪酸であるα-リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの多価不飽和脂肪酸、またはオメガ 6 脂肪酸であるリノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモ-ガンマリノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸などです。^[21]ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸は、FFAR4 を活性化する主な食物脂肪酸であると一般的に考えられています。^[16] FFAR1 および FFAR4 を活性化する脂肪酸はすべて、FFAR4 と FFAR1 を活性化する効力が似ており、細胞に影響を与える手段が FAR に依存しないため、それらの作用が FFAR4、FFAR1、両方の FFAR、または FFAR に依存しないメカニズムのいずれに関係しているかを判断することは困難です。^[14]

FFAR4を刺激する（すなわち、FFAR4の作動薬である）薬剤には、以下のものがある：GW9508（最初に発見され、最も研究されたFFAR作動薬であり、FFAR4よりもFFAR1を活性化する力が約60倍強い。自然に、または操作後にFFAR1レベルを全く発現しないか非常に低い細胞におけるFFAR4機能の解明によく使用される）^[9] TUG-891（ヒト細胞ではFFAR4を活性化する力がFFAR1よりも約300倍強いが、マウス細胞ではFFAR4を活性化する力がFFAR1よりもわずかに強いだけである）^{[15] [12]} TUG-1197（FFAR4を活性化するが、FFAR1は活性化しない）^[22] metabolex 36（FFAR4を活性化する力がFFAR1よりも約100倍強い）[23] GSK137647A（FFAR4を活性化する効果がFFAR1の約50倍）; 化合物A（Merck & Co.）および化合物B（CymaBay Therapeutics）（どちらもFFAR4を強力に活性化しますが、FFAR1への影響は無視できます）; ^[14]およびGPR120 III（FFAR4に対する活性がFFAR1の2,000倍）^[23] 。 AH-7614は、FFAR4を阻害する負のアロステリックモジュレーターとして作用します。FFAR4を阻害する効果がFFAR1の100倍以上であり^{[15] [12] [24] 、現在入手可能なFFAR4}拮抗薬の中でFFAR4を阻害する唯一のものです。^[15]これまでに報告された研究のほとんどは、他の記載された薬剤よりもはるかに長い間利用可能であった2つのFFAR4作動薬、GW9508とTUG-891の効果を検討したものでした。

FFAR4はさまざまな組織や細胞型で発現していますが、最も高いレベルで発現しているのは特定の腸細胞（腸内分泌K細胞とI細胞）、^[25] 味蕾細胞、脂肪細胞、肺の呼吸器上皮細胞^[15]（クラブ細胞、クララ細胞とも呼ばれる^[25]）、およびマクロファージです。^[5]マクロファージ以外の様々な免疫細胞、^[26]脳、心臓、肝臓組織の細胞、^[27] 骨格筋細胞、^[15]血管内皮細胞、^[11] 消化管の腸内分泌L細胞、膵臓の島のデルタ細胞、骨の発達とリモデリングに関与する細胞、視床下部の弓状核と側坐核の一部の細胞、 [ ^{21]および一部の種類の}癌細胞など、他の細胞型ではそれほど強く発現していません。^[10]ただし、動物と人間の研究を比較すると、FFAR4を発現する細胞と組織が異なる可能性があり、これらの研究の多くはFFAR4メッセンジャーRNA（mRNA）を測定していますが、このmRNAによって生成されるように指示された産物であるFFRA4タンパク質は測定していません。これらの問題の重要性については研究が必要です。^[11]

脂肪細胞には、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞という2つの形態があり、前駆幹細胞から発達します。褐色脂肪細胞は熱産生、すなわち体温の生成を促進します。^[28]研究では、1)寒冷に曝露したマウスの脂肪組織でFFAR4レベルが上昇したことが報告されています。 ^[29] 2) TUG-891とGW9508は、3T3-L1マウス幹様細胞を刺激して脂肪細胞に成熟させました。3 )機能的なffar4遺伝子を欠損したマウス( ffar4 ノックアウトマウス。ffar4はヒトのFFAR4遺伝子に相当するマウスの用語です)は、寒冷曝露に反応して皮下脂肪(すなわち脂肪)組織の褐色脂肪細胞が少なく、^[28]耐寒性がなく、低温での生存率が低かったです。^[30] 4) GW9508は正常マウスの褐色脂肪組織の増加を刺激しました。しかし、ffar4遺伝子ノックアウトマウスでは、脂肪組織の組織学的変化、すなわち顕微鏡的変化が模倣され、熱産生が損なわれたことが示唆された。^{[28] [31]} 5) TUG-891は培養マウス脂肪細胞を刺激して脂肪酸を酸化させた（この酸化は非ふるえ型の熱産生における体温の発達の基礎となっている）^{[28] [32]} 6 ) FFAR1がマウスやヒトの脂肪組織で発現していることはまだ報告されていない。^[28]これらの研究は、FFAR4がマウスの褐色脂肪細胞の増殖と熱産生に寄与していることを示唆している。FFAR4がヒトで同様の役割を果たしているかどうかを判断する研究が必要である。^{[28] [33]}

2つのげっ歯類研究では、FFAR4が過度の体重増加を制限する機能を持つことが示唆されています。FFAR4欠損マウスは肥満を発症し^[28]、FFAR4アゴニストTUG-891を投与されたマウスは脂肪組織を失いました。^{[28] [32]} FFAR4はヒトでも同様の肥満抑制の役割を果たす可能性があります。ある研究では、肥満者の内臓脂肪組織（つまり、内臓の周りの脂肪）のFFAR4 mRNAとタンパク質のレベルは、痩せた人よりも低いことがわかりました。^{[34]しかし、別の研究では、肥満者の}皮下脂肪組織と大網 脂肪組織でのFFAR4 mRNAの発現は、痩せた人よりも高いことがわかりました。^[28]同様に、ある研究では、機能不全のFFAR4タンパク質をコードするFFAR4遺伝子の一塩基変異体（位置270のアミノ酸がヒスチジンではなくアルギニンであり、p.R270Hと表記される）を持つヨーロッパ人は、肥満になるリスクが高かったと報告されている。^[35]しかし、この関係は、デンマーク人^[36]とヨーロッパ人を対象としたその後の研究では見られなかった。^[37] FFAR4の発現または活性の喪失は肥満を促進する可能性はあるが、それだけでは不十分である可能性がある。^[17]他の研究では、培養細胞、動物モデル、そしておそらくヒトにおいて、活性化FFAR1が抗肥満効果を持つことが示唆されている（FFAR1と肥満を参照）。例えば、Ffar1遺伝子ノックアウトマウス（すなわち、Ffar1遺伝子を欠くように作られたマウス）は、低脂肪食を与えると肥満になったが^[38]、コントロールマウスは高脂肪食を与えた場合にのみ肥満になった。^[39]

以下の研究は、FFAR4が血糖値を調節し、FFAR4作動薬が2型糖尿病患者の治療に有効である可能性を示唆している。^[40] 1) FFAR4作動薬GSK137647とドコサヘキサエン酸は、培養されたマウスとラットの膵島（インスリン産生および貯蔵部位）からのインスリン放出を刺激し^[41]、糖尿病マウスの摂食後高血糖を改善した。^{[21] [41]} 2) FFAR1作動薬TUG-891は、培養されたマウス脂肪細胞のブドウ糖取り込みを刺激し^[28]、糖尿病ラットの空腹時および摂食後血糖値を低下させた。^[21]また、インスリン分泌を刺激し^[14]、マウスの血糖値を低下させた。^[42] 3) FFAR1作動薬化合物A（Merck & Co.）^[43]および、より効果の高いFFAR1とFFAR4の二重作動薬DFL23916 ^[44]は、マウスのブドウ糖負荷試験で血中インスリンおよび血糖値を改善した。4) FFAR4の脂肪酸活性化因子は、マウスにおいてグルカゴン様ペプチド-1および胃抑制ペプチド（ともにインスリン分泌を刺激する）の放出を促進し、グレリン（摂食欲求を刺激する）の分泌を減少させた。 ^[25] 5) FFAR4の ダウンレギュレーション（すなわち、細胞レベルの強制的な減少）は、 3T3-L1マウス脂肪細胞におけるブドウ糖輸送体GLUT4およびインスリン受容体基質のレベルを減少させることによってインスリンの作用を損なった。^[28] 6) FFAR4欠損マウスは、高脂肪食を与えるとブドウ糖不耐性（糖尿病前症の潜在的な一形態）を発症した。 ^[25] 7)オメガ3脂肪酸を多く含む食事は、正常マウスの筋肉と肝臓組織におけるインスリン感受性とブドウ糖の取り込みを改善したが、FFAR4欠損マウスでは改善しなかった。^{[28] [45]} 8)膵島におけるFFAR4レベルは、インスリン値が高くHbA1c値が低い人の方が高い（HbA1c値は過去3か月間の平均血糖値が高いほど上昇する）。^[46] そして、9) FFAR4遺伝子変異体p.R270H（低活性FFAR4をコードする）を持ち、低脂肪食を定期的に摂取している人は、 2型糖尿病の発症率が高く、この関連は高脂肪食を定期的に摂取しているp.R270H保有者では見られなかった。 ^[37]

第II相臨床試験（NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov）では、これまで治療を受けていないインスリン抵抗性2型糖尿病の成人9名が、最大29日間、KDT501（比較的弱いFFAR4活性化因子であり、PPARγの部分作動薬であるイソフムロン誘導体）を漸増用量で経口投与された。治療後、参加者の血漿トリグリセリドおよびTNF-αレベルは有意に低下し、血糖値の調節因子であるアディポネクチンレベルは上昇した。 ^[14]しかし、これらの個人の経口ブドウ糖負荷試験結果またはインスリン感受性の測定値には有意な変化はなかった。^[47]血糖値の調節と2型糖尿病の治療におけるFFAR4作動薬の有効性を判断するには、より強力で選択的に作用するFFAR4作動薬の使用を含むさらなる研究が必要である。^[46] 2つの別々の研究で、選択的FFAR1作動薬MK-8666とTAK-875が2型糖尿病患者の血糖値を大幅に改善したが、容認できない肝臓障害も引き起こす可能性があることが報告されている（FFAR1と2型糖尿病を参照）。これらの研究は、FFAR1が2型糖尿病患者の血糖値の調節に寄与していることの証拠と見なされており、したがって、肝毒性などの重大な副作用のないFFAR1作動薬でこれらの患者を治療するターゲットとなっている。^{[48] [49]}最近の前臨床研究では、他のFFAR1作動薬の肝臓毒性およびその他の毒性が検討されている。^[15]

ヒトやげっ歯類^[33]の 味蕾や舌の他の部位には、5つの味覚要素、すなわち塩味、酸味、苦味、甘味、うま味を感知する味覚受容体を発現する細胞が含まれています。これらの受容体細胞を持つよく研究されている部位の1つは、マウスとヒトの舌の有郭乳頭にある味蕾です。^{[50] [51]} TUG-891は培養されたマウスとヒトの味蕾細胞を刺激し、いくつかの細胞活性化経路を活性化しました。さらに、1)マウスの舌にTUG-891を塗布すると、血中コレシストキニン（その機能の1つは満腹感を媒介することである）とアディポカイン（すなわち、脂肪組織から分泌されるシグナル伝達タンパク質^[51]）のレベルが変化しました。^{[14] [52]} 2) FFAR4を活性化する食事性脂肪酸は、ラットの脂肪の味と嗜好を変えました。^[37] 3) FFAR4欠損マウスは脂肪分の多い食事を摂りにくいこと、^[21] 4) FFAR4作動薬GPR120 III ^[23]をマウスの脳弓状核と側坐核に注射すると、摂食量が減少し、高脂肪・高糖質食品の報酬効果が抑制されること、^[33] 5 ) TUG-891は、FFAR4活性化食用脂肪に添加した場合、ヒトの脂肪性口腔感覚（舌刺激による偽味覚）を増強したが、無脂肪鉱油に添加した場合は増強しなかった。後者の知見は、ヒトにおいてFFAR4作動薬は脂肪感覚を増強するが、それ自体では直接脂肪感覚を呼び起こさないことを示唆している。^[53]しかし、ある研究では、機能しないFfra4遺伝子を持つマウスは、油性溶液と長鎖脂肪酸に対する好みを保持していることがわかった。^[54]味覚知覚と嗜好におけるFFAR4の機能的役割を確認するためには追跡研究が不可欠である。^[37]

FFAR4は、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、^[26]好中球、T細胞^[16]など、炎症に関与する様々な細胞型で発現しています。FFAR4活性化因子は、ヒト好酸球による炎症性サイトカインであるインターロイキン4の分泌を阻害しました。^[55]マウスRAW 264.7および腹腔マクロファージによる炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン6の分泌を阻害しました。骨髄由来マウス樹状細胞による炎症性サイトカインである単球走化性タンパク質1、TNF-α、インターロイキン6、インターロイキン12サブユニットα、インターロイキン12サブユニットβの分泌を阻害しました。^{[45] [56]}マウスのヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞が炎症誘発性サイトカインであるインターフェロンγ、インターロイキン17、インターロイキン-2、およびTNF-αを放出するのを抑制した。^[16]これらの知見は、FFAR4が炎症を抑制するように作用することを示唆しており、この見解は以下の研究によって裏付けられている。 FFAR4欠損マウスは脂肪組織の炎症レベルが上昇している。^[28]さらに、FFAR4作動薬および/またはオメガ3脂肪酸は以下を軽減した：1) db/dbマウスの脂肪組織と肝臓組織に発生する慢性炎症；^[57] 2)ラットのシクロホスファミド誘発性間質性膀胱炎（すなわち、膀胱炎）；3)マウスで一時的な血液供給の遮断後に起こる肝臓の炎症；4)マウスの内臓脂肪組織の慢性的な睡眠不足誘発性炎症。 5)マウスの膵島における食事誘発性炎症（この減少は機能的なFFAR4遺伝子を欠くマウスでは起こらなかった）；6) 2,4-ジニトロクロロベンゼン誘発性マウス接触性皮膚炎^{[14] （この減少は}FFAR4遺伝子欠損マウス^[26]では起こらなかった）；7)マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎^[58]；および8) 実験的に誘発された脳梗塞によりマウスの脳への血流が減少することによる脳の炎症。^[14]

短期（29日未満）の第2相臨床試験（NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov）では、FFAR4アゴニストKDT501を投与された9人の糖尿病成人の血漿アディポネクチン濃度が上昇したことが判明した。KDT501投与終了から3日以内に採取されたこれらの個人の皮下脂肪組織の生検標本では、KDT501投与前に採取された生検標本よりも多くのアディポネクチンが放出された。^[59]アディポネクチンにはさまざまな抗炎症作用がある。^[60]

動脈硬化は、血管の内皮細胞、すなわち血液に面した単層の細胞が損傷を受けることで始まります。この損傷により、循環する低密度リポタンパク質が血管内に入り込み、血管の最も内側の層である内膜に移動する経路が開かれ、そこで酸化低密度リポタンパク質（すなわち、oxLDL）に代謝されます。循環する単球は損傷した内皮に付着し、内膜に移動してoxLDLを摂取し、M1マクロファージ、すなわち炎症を促進するマクロファージに分化します。これらのM1細胞はoxLDLを摂取し続け、最終的にはコレステロールを多く含んだ泡沫細胞になり、アテローム性プラーク、すなわちマクロファージ、脂質、カルシウム、線維性結合組織の硬化した蓄積物の形成を促進します。時間が経つにつれて、プラークは動脈を狭めたり閉塞したりする大きさにまで成長し、末梢動脈疾患、高血圧、冠動脈疾患、心臓障害を引き起こす可能性があります。^[11]以下の研究は、FFAR4作動薬による血管炎症の抑制がアテローム性動脈硬化症とその関連疾患の発症を減少させることを示唆しています。^[17] 1) FFAR1/FFAR4活性化薬GW9508は、培養されたヒトTHP-1マクロファージ泡沫細胞とRAW264.7マウスマクロファージを刺激してコレステロールを分泌させ、コレステロールエステルのレベルを低下させました。^[61] 2)細胞培養において、GW9508とTUG-891はTHP-1単球がヒト大動脈内皮細胞に付着するのを阻害しました。^[11] 3) APOE−/−マウス（アポリポタンパク質E遺伝子の欠損により動脈硬化を発症するマウス）にGW9508 ^[62]またはTUG-891 ^[63]を長期投与すると、M1マクロファージが炎症を抑制するM2マクロファージに変換され、血管の炎症が減少し、動脈硬化性プラークが小さくなった（TUG-891の作用はFFAR4拮抗薬AH-7614 ^[63]によって逆転した）。4)大動脈を収縮させた後（心臓に過度に高い血圧に逆らって拍動させる横行大動脈収縮と呼ばれる実験的手順を使用）、FFAR4欠損オスマウスの心臓は、正常なFFAR4レベルのマウスと比較して、心室壁が病的に肥厚し、機能不全に収縮したが、メスではそうではなかった。5)うっ血性心不全の人の心臓組織のFFAR4レベルは低かった。^[11]そして、6)女性と比較して、欠陥のあるp.R270H FFAR4遺伝子を持つ男性は、左心室腫瘤が大きい、拡張期末に測定された左心室径が大きい、最大左心房サイズが大きい、最小心臓駆出率がいくらか低い傾向にあるなど、いくつかの心臓異常が見られた。^{[64]すべてではないが、多くの臨床試験で、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を豊富に含む食事療法により、冠動脈性心疾患、}うっ血性心不全、および心疾患による突然死のリスクが低下することが明らかになっている。 ^[65]マウスとヒトにおけるオメガ3脂肪酸の治療効果がFFAR4の活性化を伴うかどうか、また、強力で選択的に作用するFFAR4薬が、これらの疾患やその他の動脈硬化関連疾患の予防および/または治療においてオメガ3脂肪酸よりも効果的であるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。^[65]

FFAR4は培養された様々なタイプのヒト癌細胞で検出されており、それらの増殖、^{[9] 、} 移動、生存、および/または抗癌剤に対する耐性を促進または阻害することがわかっています。^[11]それらの効果の方向は、検査された癌細胞の種類と反応に依存しました。^[10]研究では、1） GW9508（FFAR1を活性化するが、高濃度ではFFAR4も活性化する）は、ヒトSW480およびHCT116結腸癌細胞の移動を刺激したことが報告されています（どちらの細胞株もFFRA1を発現していなかったため、GW9508はFFAR4を活性化することによってこの移動を刺激したようです）。^{[10] [66]} 2) GW9508 はヒト A375 および G361メラノーマ細胞の移動および増殖を阻害したが、 FFAR4 ノックダウンA375 細胞（すなわち、低レベルの FFAR4 を発現するように強制された細胞）に対する効果は低かった。この結果は、GW5098 がこれら 2 種類のメラノーマ細胞において FFAR4 と FFAR1 の両方を介して作用したことを示唆している。3 ) GW9508 はヒト MG-63 骨肉腫細胞の移動および浸潤を刺激したが、この刺激はFFAR4遺伝子ノックダウン細胞では起こらなかったため、FFAR4 活性化を伴うようであった。4 ) FFAR4 アゴニスト TUG-891 は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸によるヒトDU145およびPC-3前立腺癌細胞の増殖刺激能力を低下させた（この結果は、活性化 FFAR1 がこれらの細胞の増殖を阻害したことを示唆している）。^[10]および5) PANC-1ヒト膵臓癌細胞におけるFFAR4およびFFAR1遺伝子ノックダウンと TUG-891 処理の効果は、細胞培養アッセイにおいて、FFAR4 がこれらの細胞の運動性、浸潤性、およびコロニー形成を刺激し、FFAR1 が阻害することを示唆した。 ^{[10] [67]}活性化 FFAR1 は、ここで議論されているものを含むさまざまな癌の悪性挙動を刺激または阻害する ( FFAR1 と癌を参照)。最後に、ある研究では、FFAR4遺伝子の一塩基多型、すなわち SNP、変異アレル(遺伝子の核酸配列の位置 9469 でアデニンがシトシンに置き換わった9469C>A として説明される変異) を持つ個人は、肺癌を発症する家族歴および個人のリスクが増加すると報告された。^{[10] [68]}これらの癌や他の癌におけるFFAR4とFFAR1の役割を明らかにするためには、さらなる動物モデル、臨床、遺伝子研究が必要である。^[10]

FFAR4に関する乳がん研究は、他のがん研究よりも広範囲に及んでいる。細胞培養研究では、培養されたヒトMCF-7、MDA-MB-231、およびSKBR3乳がん細胞におけるFFAR4レベルのノックダウンにより、これらの細胞の増殖が遅くなり、アポトーシスによる細胞死が増加し、GW9508およびTUG-891はMCF-7およびMDA-MB-231細胞の増殖および遊走を阻害することが示された。^{[9] [10] [69]}動物実験では、マウスに移植されたFfar4遺伝子ノックダウンMBA-MB-231細胞は、通常のMBA-MB-231細胞移植によって形成された腫瘍よりも急速に増殖し、より大きな腫瘍を形成することがわかった。 ^[9]また、 FFAR4遺伝子ノックダウンMBA-MB-231細胞を移植されたGW9508処理マウスは、通常のMBA-MB-231細胞を移植されたマウスよりも肺転移が多かった。これらの知見は、FFAR4とFFAR1は乳がんの増殖抑制に寄与するが、これらの細胞の転移を阻害するのはFFAR4ではなくFFAR1であることを示唆している。^{[9] [70]}臨床観察研究 では、1) FFAR4は乳がん患者で発現していたが、乳管や小葉の内側を覆う正常上皮では発現していなかったこと、2) FFRA4とFFAR1を活性化する5つの脂肪酸(ステアリン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸)の割合が、患者のがん組織の方が隣接する正常乳房組織よりも高かったこと、3) ER(+)乳がん患者(すなわち、エストロゲン受容体を発現する細胞を含む乳がん)は、エストロゲン受容体陰性、すなわちER(-)乳がん患者よりもがん組織のFFAR4レベルが高かったことが報告されている。4)タモキシフェン（乳がんの治療に一般的に使用される選択的エストロゲン受容体調節薬）で治療されたすべてのER(+)乳がん患者のうち、がん細胞のFFAR4レベルが高い患者は、FFAR4発現レベルが低い患者やER(-)乳がん患者よりも、10年無再発生存率（診断後10年間無病の患者の割合）と10年乳がん特異的生存率（診断後10年間生存している患者の割合）が有意に低かった。5)がん組織のFFAR4レベルが高く、ルミナルA、ルミナルB HER2(-)、またはルミナルB HER(2+)乳がんサブタイプ（乳がんサブタイプを参照）の患者。）は、これらのそれぞれの癌サブタイプにおいて、FFAR4レベルの低い個人よりも予後が悪かった（非管腔型HER2（+）またはトリプルネガティブ乳癌サブタイプの個人ではこの関係は示されなかった）。^{[9] [71]}これらの臨床所見により、乳癌組織中の5つのFFAR4 / FFAR1活性化脂肪酸のうち1つ以上がこの癌の発生および/または進行に寄与していること、ER（+）乳癌におけるFFAR4レベルが高いとタモキシフェン療法に対する抵抗性が付与され、それによって生存率が低下すること、および特定の乳癌サブタイプにおいてFFAR4レベルが高いと生存率が低下することが示唆されている。高FFAR4レベルが、乳癌の重症度および予後を予測する臨床的に有用なマーカーとなり得るか、乳癌治療におけるタモキシフェンの使用禁忌となり得るか、およびFFAR4阻害剤などを用いたER（+）乳癌の治療標的となり得るかを判断するための研究が必要である。 ^{[9] [71]}

破骨細胞は、骨の維持、修復、およびリモデリングに必要な生理学的プロセスで骨組織を吸収します。破骨細胞は、単核食作用系の細胞から破骨細胞形成と呼ばれる細胞分化のプロセスによって発生します。マウス骨髄培養骨吸収モデルでは、GW9508 は破骨細胞への細胞の分化と破骨細胞の生存および機能を低下させることで破骨細胞の活動を阻害しました。破骨細胞では FFAR4 の発現が FFAR1 の 100 倍高く、破骨細胞で FFAR4 をノックダウンすると GW9508 の効果が阻害されたため、^[14]研究では活性化された FFAR4 が破骨細胞を介した骨吸収を阻害する機能を持つことが示唆されています。^{[14] [72]}この見解を支持するものとして、膝関節炎モデルにおいて、Ffar4遺伝子ノックダウンマウスは対照マウスよりも急速に変形性関節症を発症し、ドコサヘキサエン酸は培養されたヒト軟骨細胞における炎症性因子の発現を阻害し、変形性関節症のヒトの変形性関節症および/または近傍の脂肪組織におけるFFAR4タンパク質のレベルは、非変形性関節症骨疾患のヒトよりも高かった。^{[16] [73]}これらの研究は、FFAR4が骨吸収を阻害し、過剰な骨吸収、すなわち骨粗鬆症の治療に有用であることが証明される可能性があることを示唆している。^{[12] [13] [21]}