アゴニスト

アゴニストは、受容体を活性化して生物学的反応を引き起こす化学物質です。受容体は細胞 タンパク質であり、活性化されると細胞は現在行っていることを変更します。対照的に、アンタゴニストはアゴニストの作用を阻害し、逆アゴニストはアゴニストと反対の作用を引き起こします。

ギリシャ語の αγωνιστής (agonistēs)、競技者に由来。チャンピオン;ライバル < αγων (アゴン)、コンテスト、戦闘。努力、闘争 < αγω (アゴー)、私は導く、導く、行動する。ドライブ

受容体は、内因性作動薬（ホルモンや神経伝達物質など）または外因性作動薬（薬物など）によって活性化され、生物学的反応を引き起こします。生理学的作動薬は、同じ身体的反応を引き起こしますが、同じ受容体には結合しない物質です。

• 特定の受容体に対する内因性作動薬は、体内で自然に生成され、その受容体に結合して活性化する化合物です。例えば、セロトニン受容体に対する内因性作動薬はセロトニンであり、ドーパミン受容体に対する内因性作動薬はドーパミンです。^[1]
• 完全作動薬は受容体に結合し、作動薬が受容体で引き起こすことができる最大の反応で受容体を活性化します。完全作動薬として作用できる薬物の一例として、 βアドレナリン受容体でアドレナリンの作用を模倣するイソプロテレノールが挙げられます。もう 1 つの例として、中枢神経系全体のμ-オピオイド受容体でエンドルフィンの作用を模倣するモルヒネが挙げられます。ただし、受容体の相対数や受容体結合の違いによって、薬物は一部の組織では完全作動薬として作用し、他の組織では部分作動薬として作用することがあります。^{[医学的引用が必要]}
• コアゴニストは他のコアゴニストと連携して、一緒に望ましい効果を生み出します。NMDA受容体の活性化には、グルタミン酸、グリシン、D-セリンのコアゴニストの結合が必要です。カルシウムもIP3 受容体のコアゴニストとして作用します。
• 選択的作動薬は特定の種類の受容体に対して選択的です。例えば、ブスピロンはセロトニン 5-HT1A に対する選択的作動薬です。
• 部分作動薬（ブスピロン、アリピプラゾール、ブプレノルフィン、ノルクロザピンなど）も特定の受容体に結合して活性化しますが、受容体占有率が最大であっても、完全作動薬に比べて受容体に対する効力は部分的にすぎません。ブプレノルフィンなどの薬剤は、オピオイド受容体に対する作用が穏やかで、依存性や乱用の可能性が低いため、オピオイド依存症の治療に使用されます。
• 逆作動薬は、その受容体の作動薬と同じ受容体結合部位に結合し、受容体の構成的活性を阻害する薬剤です。逆作動薬は、拮抗薬で見られるような作動薬効果の欠如だけではなく、受容体作動薬の反対の薬理学的効果を発揮します。例として、カンナビノイド逆作動薬リモナバントが挙げられます。
• スーパーアゴニストとは、標的受容体に対する内因性アゴニストよりも大きな反応を生み出すことができる化合物を識別するために一部の人が使用する用語です。内因性アゴニストは、その組織における単なる部分アゴニストであると主張する人もいるかもしれません。
• 不可逆的作動薬は、共有結合の形成を通じて受容体に永久的に結合するタイプの作動薬である。^{[2] [3]}
• バイアス作動薬とは、同じシグナル伝達経路に影響を与えずに受容体に結合する薬剤である。オリセリジンは、 Gタンパク質に対して機能的に選択的であり、βアレスチン2経路に対して選択的であることが説明されているμ-オピオイド受容体作動薬である。^[4]

従来の薬理学の定義を広げる新たな発見は、リガンドがエフェクター経路や組織の種類に応じて、同じ受容体に対して同時にアゴニストとアンタゴニストとして作用する可能性があることを実証している。この現象を説明する用語は、「機能選択性」、「プロテアンアゴニズム」、^{[5] [6] [7]}または選択的受容体モジュレーターである。^[8]

前述のように、アゴニストは、アゴニストの種類と受容体の種類に応じて、さまざまな場所にさまざまな方法で結合する可能性があります。^[9]結合のプロセスは受容体とアゴニストの関係に特有ですが、結合により構造変化が誘発され、受容体が活性化されます。^{[9] [10]}この構造変化は、アゴニストが結合したときに電荷の小さな変化やタンパク質の折り畳みの変化によって生じることがよくあります。^{[10] [11]このプロセスを示す2つの例は、}ムスカリン性アセチルコリン受容体とNMDA受容体、およびそれぞれのアゴニスト です。

Gタンパク質共役受容体^[10]（GPCR）であるムスカリン性アセチルコリン受容体の場合、内因性アゴニストはアセチルコリンです。この神経伝達物質が結合すると、細胞内にシグナルを伝播する構造変化が起こります。^[10]構造変化はアゴニストの主な効果であり、アゴニストの結合親和性およびアゴニストの効力に関連しています。^{[9] [12]}この受容体に結合する他のアゴニストは、その特異的結合親和性および効力に基づいて、上記のさまざまなアゴニストのカテゴリのいずれかに分類されます。

NMDA受容体は、活性化に共アゴニストを必要とするため、代替作用機序の一例である。NMDA受容体は、単に単一の特定のアゴニストを必要とするのではなく、内因性アゴニストであるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）とグリシンの両方を必要とする。^{[11]これらの共アゴニストは両方とも、NMDA受容体が}イオンチャネル（この場合はカルシウム）を通過できるようにするために必要な構造変化を誘発する必要がある。 ^[11] NMDA受容体によって実証された側面は、アゴニストのメカニズムまたは応答がさまざまな化学的および生物学的要因によってブロックされる可能性があることである。^[11] NMDA受容体は、細胞が脱分極も経験していない限り、マグネシウムイオンによって具体的にブロックされる。^[11]

これらの違いは、活性化された受容体と必要な反応に応じて、アゴニストが独自の作用機序を持っていることを示しています。^{[9] [10]}しかし、目標とプロセスは一般的に一貫しており、主な作用機序は、アゴニストの結合とそれに続く構造の変化を必要とし、受容体で望ましい反応を引き起こします。^{[9] [12]}上で議論されたこの反応は、イオンの流れを可能にすることから、 GPCRを活性化して細胞内にシグナルを伝達することまでさまざまです。^{[9] [10]}

効力とは、望ましい反応を引き出すために必要なアゴニストの量です。アゴニストの効力は、その半最大有効濃度(EC ₅₀ ) 値と反比例します。特定のアゴニストの EC _{50 は}、アゴニストの最大生物学的反応の半分を引き出すために必要なアゴニストの濃度を決定することで測定できます。EC _{50値は、生理学的に同様の効果を生み出す同様の}効能を持つ薬剤の効力を比較するのに役立ちます。EC ₅₀値が小さいほど、アゴニストの効力は大きくなり、最大の生物学的反応を引き出すために必要な薬剤の濃度は低くなります。

薬物を治療に使用する場合、望ましい効果を得るために必要な投与量と、望ましくない、場合によっては危険な副作用を引き起こす投与量（ TD ₅₀、個人の 50% に毒性を引き起こす投与量で測定）との間に存在する安全域を理解することが重要です。治療指数と呼ばれるこの関係は、 TD ₅₀ : ED _{50 の}比率として定義されます。一般に、この域が狭いほど、薬物が望ましくない効果を生み出す可能性が高くなります。治療指数は、薬物の有用性を判断する上で、効力とは別に安全域の重要性を強調しています。

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