骨肉腫

骨肉腫
非悪性骨（画像左下）に隣接する骨肉腫（画像中央右）の中倍率顕微鏡写真：画像右上には低分化腫瘍があります。非悪性骨と低分化腫瘍の間に、悪性細胞が高密度に存在する骨様組織が見られます（H&E染色）。
専門	腫瘍学

骨肉腫（OS ）または骨原性肉腫（OGS）（または単に骨がん）は、骨に発生する癌性腫瘍です。具体的には、間葉系起源の原始的な形質転換細胞（したがって肉腫）から発生し、骨芽細胞分化を示し、悪性骨様細胞を形成する、攻撃的な悪性 腫瘍です。^[1]

骨肉腫は原発性骨肉腫の中で最も一般的な組織学的形態である。^[2] 10代と若年成人に最も多く見られる。^[3]

多くの患者は、夜間に悪化したり、断続的であったり、強さが様々であったり、長期間続いている可能性がある痛みを最初に訴えます。スポーツに積極的な 10 代の若者は、大腿骨下部、または膝のすぐ下の痛みを訴えることがよくあります。腫瘍が大きい場合は、明らかな局所的な腫れとして現れることがあります。影響を受けた骨は正常な骨ほど強くなく、軽い外傷で異常に骨折することがあるため、突然の骨折が最初の症状となることがあります。骨盤に由来する腫瘍など、皮膚にそれほど近くない深部の腫瘍の場合、局所的な腫れは明らかでない場合があります。^{[出典が必要]}

いくつかの研究グループが、がん幹細胞とそれらが腫瘍を引き起こす可能性、およびさまざまな表現型の原因となる遺伝子とタンパク質を調査しています。^{[4] [5] [6]}無関係な状態に対する放射線療法がまれな原因である可能性があります。^[7]

• 低悪性度OS（低悪性度中心性OSおよび傍骨性OSを含む）の腫瘍細胞には、小さな過剰マーカー染色体または巨大な桿体染色体が存在し（下記の変異の項を参照）、さまざまな^潜在的に癌誘発性の遺伝子を運び、これらのOSの発症に寄与していると考えられています。^[9]（骨肉腫における小さな過剰マーカー染色体と巨大桿体染色体を参照）
• 染色体13q14の欠失により網膜芽細胞腫遺伝子が不活性化される家族性症例では、骨肉腫の発症リスクが高くなります。
• 骨パジェット病、線維性骨異形成症、内軟骨腫症、遺伝性多発性骨腫症などの骨異形成は、骨肉腫のリスクを高めます。
• リ・フラウメニ症候群（生殖細胞系列TP53変異）は骨肉腫発症の素因です。
• ロスマンド・トムソン症候群（すなわち、先天性骨欠損、毛髪および皮膚異形成、性腺機能低下症、および白内障の常染色体劣性関連）は、この疾患のリスク増加と関連しています。
• 骨を探す放射線とも呼ばれるストロンチウム90を大量に摂取すると、動物の骨肉腫や白血病のリスクが高まり、人間にも同様の影響を及ぼすと推定されています。^[10]

水道水フッ化物添加とがん、あるいはがんによる死亡との間には、がん全般、また骨肉腫や骨肉腫に特有のものの両方において、明らかな関連性はありません。 ^[11]一連の研究は、水中のフッ化物濃度は骨肉腫と関連がないと結論付けています。フッ化物への曝露と骨肉腫の関連性に関する信念は、 1990年の米国国家毒性プログラムの研究に端を発しており、その研究では、オスのラットにおけるフッ化物と骨肉腫の関連性について不確かな証拠が示されました。しかし、マウスにおけるフッ化物の発がん性傾向に関する確固たる証拠はまだありません。^[12]水道水フッ化物添加は、国民の歯の健康を改善するために世界中で実施されてきました。これはまた、大きな健康上の成果であると見なされています。^[13]水道水中のフッ化物濃度レベルは規制されており、例えば米国環境保護庁は、フッ化物レベルを1リットルあたり4ミリグラム以下に規制しています。^[14]実際には、水道水にはすでに天然のフッ化物が含まれていますが、多くの地域では、虫歯を減らすことができる程度までフッ化物を追加することを選択しました。^[15]フッ化物は、新しい骨の形成を引き起こす能力があることでも知られています。^{[ 16]} しかし、さらなる研究では、フッ化物添加水による骨肉腫のリスクは人間にはないことが示されています。 [17]ほとんどの研究は、飲料水のフッ化物濃度が異なる特定の地域での骨肉腫患者の症例数を数えることでした。 ^[18]データの統計分析では、異なるフッ化物添加地域における骨肉腫症例の発生に有意差がないことが示されました。^[19]もう一つの重要な研究では、骨肉腫患者から骨サンプルを収集してフッ化物濃度を測定し、新たに診断された悪性骨腫瘍の骨サンプルと比較しました。その結果、骨肉腫患者と腫瘍コントロールの骨サンプルのフッ化物濃度の中央値に有意差はありませんでした。^[20]骨中のフッ素濃度だけでなく、骨肉腫患者のフッ素曝露も健康な人と有意に変わらないことが証明されています。^[21]

骨肉腫は骨の成長部位に発生する傾向がある。これはおそらく、増殖によりこの領域の骨芽細胞が細胞の形質転換につながる変異を獲得しやすくなるためである（RB遺伝子とp53遺伝子が一般的に関与している）。腫瘍は長骨の端（一般的には骨幹端）に局在することがある。最も頻繁に発生するのは、脛骨または上腕骨の近位端、または大腿骨の遠位端である。骨肉腫は、症例の60％が膝の周囲、15％が股関節の周囲、 10％が肩、 8％が顎の領域に発生する傾向がある。腫瘍は固形で硬く、石灰化した骨の腫瘍骨片が直角に放射状に広がるため、不規則（X線検査で「モミの木状」、「虫食い状」、「サンバースト状」の外観）となる。これらの直角はコッドマン三角形と呼ばれる形を形成しますが、これは骨肉腫の特徴ですが、診断にはなりません。周囲の組織は浸潤しています。^[要出典]

顕微鏡的観察：骨肉腫の特徴は、腫瘍内に骨様体（骨形成）が存在することである。腫瘍細胞は非常に多形性（退形成性）で、一部は巨大で、多数の非定型有糸分裂を伴う。これらの細胞は、中心石灰化（ヘマトキシリン好性／青色、顆粒状）の有無にかかわらず、不規則な骨梁（無定形、好酸性／ピンク色）を特徴とする骨様体（腫瘍骨）を形成する。腫瘍細胞は骨様体マトリックスに含まれる。存在する腫瘍細胞の特徴（骨細胞、軟骨細胞、線維芽細胞に似ているかどうか）に応じて、腫瘍はサブクラスに分類される。骨肉腫は、多核破骨細胞様巨細胞を呈することがある。^[22]

骨肉腫を診断するために最初に選択される画像診断法はX線です。骨肉腫のX線画像の特徴としては、サンバースト状の外観やコッドマン三角形（腫瘍による骨皮質の隆起により骨新生が引き起こされる）などが挙げられます。CTスキャンは骨の解剖学的構造、骨皮質の完全性の定義、病的骨折の検出、骨化（新しい骨物質の堆積）と軟骨の石灰化の評価に役立ちます。一方、軟部組織と髄腔はMRIスキャンの方が画像化しやすいです。^[23]

ほとんどの場合、骨肉腫の初期症状は、通常の歯科検診で撮影したレントゲン写真で発見されます。骨肉腫は下顎に発生することが多いため、歯科医は骨肉腫を示唆する兆候を探すよう訓練されています。この癌のレントゲン写真の所見は大きく異なりますが、通常は歯周靭帯の空間が左右対称に広がっていることがわかります。骨肉腫または他の基礎疾患を疑う理由がある歯科医は、患者を口腔顎顔面外科医に紹介して生検を受けさせます。顔面領域以外で骨肉腫が疑われる場合の生検は、資格のある整形外科腫瘍医が行う必要があります。米国癌協会は、「おそらく、この手順を適切に行うことがこれほど重要な癌は他にないでしょう。生検が不適切に行われると、患肢を切断から救うことが困難になる場合があります」と述べています。肺に転移することもあり、胸部X線写真では主に下腹部に単独または複数の丸い結節として現れます。^[要出典]

• 従来型：骨芽細胞、軟骨芽細胞、線維芽細胞OS
• 毛細血管拡張性OS
• スモールセルOS
• 低悪性度中枢性OS
• 骨膜OS
• 傍骨性OS
• セカンダリOS
• 高級サーフェスOS
• 骨外OS

^[24]

骨肉腫の治療では、癌を完全に根治的に切除する外科手術が第一選択です。^{[2]ほとんどの患者は}四肢温存手術を受けることができますが、合併症（特に感染症、義肢の緩みや癒合不全、または局所的な腫瘍の再発）により、さらなる手術や切断が必要になる場合があります。^[25]

ミファムルチドは、患者が腫瘍を切除する手術を受けた後に使用され、化学療法と併用して残存癌細胞を殺し、癌の再発リスクを軽減します。また、腫瘍を切除した後に回転形成術を受けるという選択肢もあります。 ^[26]

骨肉腫の患者は、肉腫の治療経験のある腫瘍内科医と整形外科腫瘍医による治療が最善です。現在の標準治療は、術前 化学療法（手術前に行う化学療法）を行った後に外科的切除を行うことです。手術後に腫瘍に見られる腫瘍細胞壊死（細胞死）の割合から予後がわかり、腫瘍医は手術後に化学療法レジメンを変更する必要があるかどうかを知ることができます。^{[引用が必要]}

標準的な治療法は、可能な場合は四肢温存整形外科手術（場合によっては切断）と、高用量メトトレキサートとロイコボリン救援、動脈内シスプラチン、アドリアマイシン、イホスファミドとメスナ、BCD（ブレオマイシン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン）、エトポシド、ムラミルトリペプチドの併用である。^[27] 回転形成術が使用される場合がある。壊死率が低い場合は、イホスファミドを補助治療として使用できる。^[要出典]

骨肉腫に対する化学療法は成功しているにもかかわらず、小児がんの中では生存率が最も低い癌の 1 つです。報告されている最高の 10 年生存率は 92% です。使用されているプロトコルは、動脈造影反応に基づいて治療を個別化する積極的な動脈内療法です。^[28] 3 年無イベント生存率は 50% から 75% の範囲で、5 年生存率は一部の研究で 60% から 85% 以上に及びます。全体として、5 年前に治療を受けた患者の 65～70% が現在も生存しています。^[29]これらの生存率は全体の平均であり、個々の壊死率によって大きく異なります。^[要出典]

フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチムは白血球数と好中球数の増加に役立ちます。輸血とエポエチンアルファは貧血に効果があります。骨肉腫細胞株パネルの計算解析により、骨肉腫における新しい共通および特定の治療標的（プロテオームおよび遺伝的）が特定され、表現型では腫瘍微小環境の役割が増大していることが示されました。^[5]

予後は3つのグループに分けられます。

• ステージ I の骨肉腫はまれであり、骨傍骨性骨肉腫または低悪性度中心性骨肉腫が含まれます。広範囲切除による予後は良好です (>90%)。
• ステージ II の予後は、腫瘍の部位 (脛骨近位部、大腿骨、骨盤など)、腫瘍塊の大きさ、および術前化学療法による壊死の程度によって異なります。p 糖タンパク質の程度、腫瘍が cxcr4 陽性であるかどうか、^[30]または Her2 陽性であるかどうかなどの他の病理学的因子も、肺への遠隔転移に関連するため重要です。転移性骨肉腫の患者の予後は、転移までの期間が長い (12 か月以上 4 か月未満)、転移の数が少ない、および切除可能であるほど改善します。転移までの期間が長いよりも、転移の数が少ない方が望ましいです。転移期間が長く（24 か月以上）、結節の数が少ない（2 個以下）患者は予後が最も良好で、転移後の 2 年生存率は 50%、5 年生存率は 40%、10 年生存率は 20% です。転移が局所的かつ領域的である場合、予後は悪くなります。
• 肺転移を伴うステージIII骨肉腫の初期症状は、原発腫瘍と肺結節の切除可能性、原発腫瘍の壊死の程度、そしておそらく転移の数によって異なります。全生存率は約30％です。^[31]

骨や関節の悪性腫瘍による死亡は、小児がんによる死亡者数のうち不明な数を占めています。骨肉腫による死亡率は年間約1.3%で減少しています。骨肉腫の長期生存率は20世紀後半に劇的に改善し、2009年には約68%になりました。^[2]

骨肉腫は小児がんの中で8番目に多いがんであり、小児患者の悪性腫瘍全体の2.4％、原発性骨がん全体の約20％を占めています。^[2]

米国の20歳未満の患者における骨肉腫の発生率は、一般人口では年間100万人あたり5.0人と推定されていますが、黒人、ヒスパニック、白人の民族間では若干の差があります（それぞれ年間100万人あたり6.8人、6.5人、4.6人）。男性（年間100万人あたり5.4人）の方が女性（年間100万人あたり4.0人）よりもわずかに多く見られます。^[2]

最も頻繁に発生するのは管状長骨の骨幹端領域で、大腿骨に42％、脛骨に19％、上腕骨に10％発生します。全症例の約8％は頭蓋骨と顎に発生し、さらに8％は骨盤に発生します。^[2]

米国では毎年900人の診断者のうち約300人が死亡しています。発症率の2番目のピークは高齢者で、通常は骨パジェット病などの基礎的な骨病変に関連しています。^[32]

骨肉腫は犬で最も一般的な骨腫瘍で、アイリッシュ・ウルフハウンド、グレイハウンド、ジャーマン・シェパード、ロットワイラー、山岳地帯の品種（グレート・ピレニーズ、セント・バーナード、レオンベルガー、ニューファンドランド）、ドーベルマン・ピンシャー、グレート・デーンなどの中年の大型犬や超大型犬に典型的に発生します。犬における発生率は人間の10倍です。 ^{[33]セント・バーナード犬では}遺伝的素因があることが示されています。^[34] 去勢/避妊手術を受けた犬は、去勢/避妊手術を受けていない犬に比べて骨肉腫を発症するリスクが2倍になります。^{[35]寄生虫}Spirocerca lupiの感染により、食道の骨肉腫を引き起こす可能性があります。^[36]

最も一般的に影響を受ける骨は、上腕骨近位部、橈骨遠位部、大腿骨遠位部、および脛骨であり、^[37]基本前提は「肘から遠く、膝に近い」です。その他の部位には、肋骨、下顎骨、脊椎、および骨盤が含まれます。まれに、骨肉腫が軟部組織から発生することがあります（骨外骨肉腫）。四肢の骨を含む腫瘍の転移は非常に一般的であり、通常は肺に転移します。腫瘍は激しい痛みを引き起こし、影響を受けた骨の骨折につながることもあります。人間の骨肉腫と同様に、骨生検が最終診断に至る決定的な方法です。骨肉腫は、他の骨腫瘍や骨髄炎などの他のさまざまな病変と区別する必要があります。特に頭蓋骨骨肉腫の鑑別診断には、軟骨肉腫や骨の多小葉性腫瘍などが含まれます。^{[38] [39]}

切断は最初の治療ですが、これだけでは転移を防ぐことはできません。切断と化学療法を組み合わせると生存期間は延びますが、それでもほとんどの犬は1年以内に死亡します。^[37]脚を温存するように設計された外科技術（四肢温存手術）では予後は改善されません。^[要出典]

いくつかの最近の研究では、アレンドロネートやパミドロン酸などの破骨細胞阻害剤は骨溶解を軽減し、痛みの程度や病的骨折のリスクを軽減することで生活の質に有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されている。^[40]

犬の骨肉腫は、ヒトの疾患と類似した分子体細胞変化のパターンを示す。どちらも遺伝的不安定性と核型の複雑さを特徴とし、繰り返し変化する遺伝子にはTP53、RB1、PTEN、MYC、PIK3CAなどがある^[41] 。対照的に、ヒストンメチルトランスフェラーゼ遺伝子SETD2の変異はヒトの骨肉腫ではまれであるが、犬の腫瘍の21％で確認されている。^[42]

骨肉腫も猫で最も一般的な骨腫瘍ですが、それほど頻繁に発生するわけではありません。最も典型的には後ろ足に発生します。この癌は一般的に犬よりも猫の方が悪性度が低いため、切断のみで多くの猫の生存期間を大幅に延ばすことができますが、組織病理学的に高悪性度が確認された場合は切断後の化学療法が推奨されます。^[37]

2020年の研究では、放射線学的および組織学的分析と人間の骨肉腫との比較により、白亜紀のセントロサウルスの腓骨に骨肉腫が発症していたことが実証されました。^[43]

• Jaffe, N. (2010).小児および思春期の骨肉腫. ニューヨーク: Springer. ISBN 978-1-4419-0283-2。 骨肉腫の研究：過去、現在、そして未来。

• 国立がん研究所—骨肉腫に関する患者情報
• 骨肉腫 – 概要 2020-10-27 にWayback Machineでアーカイブ
• 骨肉腫とは何ですか？