遊離脂肪酸受容体1

これまでの研究では、げっ歯類の脂肪組織の褐色脂肪成分による脂肪組織の発達とリモデリング、および体温産生（すなわち熱産生）にFFAR4が関与していることが示唆されているが、FFAR1は関与していない（ FFAR4を参照）。 ^{[ 9 ]}実際、FRAR1はマウスやヒトの脂肪組織で発現していることはまだ報告されていない。^{[ 34 ]}

以下の研究は、FFAR1が肥満の調節に寄与することを示唆している。1 ) Ffar1遺伝子ノックアウトマウス（すなわち、 Ffar1遺伝子を欠損させたマウス）は、低脂肪食を与えられたときに肥満になった^{[ 27 ]}が、対照マウスは高脂肪食を与えられたときにのみ肥満になった^{[ 10 ]}。2) FFAR1アゴニストSCO-267は、食事誘発性肥満ラット、新生児期にストレプトゾトシンで糖尿病にしたラット、および肥満マウスの食物摂取量と体重を減少させたが、 Ffar1ノックアウト肥満マウスでは減少させなかった^{[ 35 ]}。3)別のFFAR1アゴニストT-3601386も同様に、肥満マウスの食物摂取量と体重を減少させたが、Ffar1遺伝子ノックアウトマウスでは減少させなかった。^{[ 22 ]} 4) SNPジェノタイピングは、生物のすべての遺伝物質の特定の位置における単一ヌクレオチドの生殖細胞系列置換を検出するために、一塩基多型を定義するために使用されます。SNPジェノタイピングにより、これらのSNP遺伝子の1つを持たない人よりも体重、体格指数、脂肪組織量が高い人において、3つのバリアントFFAR1遺伝子SNPが見つかりました。SNP遺伝子保有者は、インスリンまたは膵臓β細胞機能の異常を示しませんでした。この研究は、引用されたSNP FFAR1タンパク質バリアントが機能不全であることを示唆しましたが、証明はしていません。^{[ 36 ]}また、5)同様の研究により、FFAR1遺伝子に別のSNPが見つかりました。このSNPは、FFAR1の180番目のアミノ酸でセリンをグリシンに置き換えます。これと、これが置き換えるより一般的なFFAR1タンパク質は、それぞれGly180SerとGly180Glyと呼ばれます。 Gly180Ser FFAR1は、非肥満者、中等度肥満者、重度肥満者のそれぞれ0.42%、1.8%、2.60%に存在し、その保有者は経口脂質負荷に対する血漿インスリン反応が低下した。トランスフェクション法を用いてGly180Ser FFAR1を発現させたHeLa細胞（すなわち、ヒト子宮頸癌細胞由来の細胞）の研究では、Gly180Gly FFAR1をトランスフェクションしたHeLa細胞よりもオレイン酸に対するカルシウム動員反応が有意に低かった。これは、Gly180Ser FFAR1が機能不全であることを示唆している。^{[ 37 ]} FFAR1（およびFFAR4、参照）を標的とする食品、栄養補助食品、または薬剤を用いた栄養素味覚感知経路の調節（下記の味覚の項を参照）FFAR4依存性味覚知覚）は、肥満および肥満関連疾患の治療に役立つ可能性がある。^{[ 35 ] [ 38 ] [ 39 ]}

研究では、FFAR1 が2 型糖尿病の発症および/または病理学的影響 (例えば、不十分なインスリン分泌) を抑制する働きをすることが示唆されている。 1) FFAR1/FFAR4 の脂肪酸活性化剤は、培養マウス膵臓 β 細胞、INS-1 ラット β 細胞、マウス MIN6 β 細胞 (これらの細胞は他の β 細胞と同様にインスリンを生成および放出するが、グルカゴン、ソマトスタチン、グレリンも生成および放出するように遺伝的に改変されている^{[ 40 ]} )、およびヒトから分離した膵島からのグルコース刺激によるインスリン分泌を増強した。これらの脂肪酸活性化剤は、グルコース刺激が同時に行われない場合、この作用を示さなかった。^{[ 41 ]} 2) FFAR1 アゴニスト TAK-875 は、グルコース刺激培養 INS-1 細胞および分離ラット膵島からのインスリン放出量を増加させた。TAK-875 は、グルコース刺激が同時に行われない場合、この作用を示さなかった。^{[ 41 ] [ 42 ]} 3) FFAR1 アゴニスト AMG 837 はマウス MIN6 細胞を刺激してインスリンを分泌させ、コントロールマウスではグルコース耐性試験で起こる血漿グルコースの上昇を減少させたが、Ffar1遺伝子ノックアウトマウスでは減少させなかった。^{[ 24 ]} 4) TUG-424、AM-1638、AM-5262、LY2881835、^{[ 34 ]} MK-2305、ZLY50 ^{[ 30 ]}を含む他の FFAR1 アゴニスト薬は、マウスでインスリン分泌を増加させ、グルコース耐性を改善し、マウスおよびヒト培養膵島細胞でグルコース刺激インスリン分泌を増強し、および/または糖尿病マウスでグルコースレベルを改善した。^{[ 34 ]} 5) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、グルカゴン様ペプチド-1および胃抑制ポリペプチドの循環への分泌が障害されていた。これら2つのホルモンは、それぞれ食事中のグルコースまたは脂肪酸によって刺激されると、腸管L細胞と腸管K細胞から分泌され、インスリン分泌を促進する働きをする。 ^{[ 38 ]}また、6) 11週間高脂肪食を与えられたFfar1遺伝子ノックアウトマウスは、肥満、空腹時血糖値の上昇、耐糖能異常、およびインスリン抵抗性を発症した。対照マウスは高脂肪食を与えられたが、これらの糖尿病様異常は発症しなかった。^{[ 41 ] [ 43]]}したがって、FFAR1はインスリン分泌と血糖値を調節し、げっ歯類における2型糖尿病の発症および/または病理学的影響を抑制すると考えられる。 ^{[ 34 ] [ 41 ]}

二重盲検（つまり、患者と研究者は患者が薬を服用しているかプラセボを服用しているかを知らない）並行試験で、2型糖尿病患者63名（平均年齢55歳、30～65歳）をGPR40アゴニストMK-8666またはプラセボを14日間服用する群に無作為に割り付けた。MK-8666投与群の患者は、最終投与日までに空腹時血糖値が投与前値より大幅に低下した。プラセボ投与群の患者では、血糖値に変化は見られなかった。MK-866投与群の患者では、軽度から中等度の薬剤関連有害事象（すなわち、背中、首、四肢、および/または腹部の痛み、頭痛、便秘、吐き気、および下痢）が18件発生した。しかし、1名の患者では、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼの3つの肝酵素の血中濃度の上昇がみられた。これらの酵素の血中濃度の上昇は、肝障害の存在を示唆する（肝機能検査を参照）。患者は14日間の治療期間中、MK-8666の服用を継続した。2週間後、これらの酵素は正常値に戻った。この研究は、この症例は軽度のMK-8666誘発性肝障害を反映している可能性があると結論付けた。スポンサーであるMerck & Co.は、 2型糖尿病患者におけるリスク・ベネフィット比が好ましくない可能性があるため、MK-8666のさらなる開発を中止した。 ^{[ 23 ]}日本で実施された研究では、コントロール不良（すなわち高血糖）の2型糖尿病の成人1,222人が、既存の治療レジメンに加えて、高選択的FFAR1アゴニストTAK-875で1年間治療を受けた。血糖値は、薬剤服用後2週間で改善し、研究期間中改善した状態が維持された。しかしながら、TAK-875の投与中止につながった治療中の有害事象の発生率は、患者の治療レジメンによって2.9%から9.2%まで変動しました。また、試験中の肝機能検査異常の発生率は、治療レジメンによって0%から5.8%まで変動しました。TAK-875のさらなる開発は、肝毒性の可能性に対する懸念から中止されました。^{[ 44 ]}臨床開発プログラムを監督する独立した専門家パネルによるTAK-875のグローバル臨床試験データの最近のレビューでも、肝臓の安全性に関する懸念が示されました。^{[ 45 ]}これらの研究のシミュレーション分析では、この肝毒性は、TAK-875とその糖鎖付加体による肝臓胆汁酸トランスポーターおよびミトコンドリア電子伝達系酵素の阻害を反映していることが示唆されました。代謝物、TAK-875-グルコース。^{[ 46 ] [ 12 ]}これらの研究結果は、 FFAR1が2型糖尿病患者の血糖値の調節に寄与し、したがって肝毒性などの重大な副作用のないFFAR1アゴニストでこれらの患者を治療するための潜在的な標的であるという概念の証明と見なされています。 ^{[ 12 ] [ 23 ]}最近の前臨床研究では、他のFFAR1アゴニストの肝臓およびその他の毒性を調べています。^{[ 15 ]}

塩味、酸味、苦味、甘味、うま味という5 つの主要な味覚要素の主な検出器および媒介者は、それぞれ甘味、うま味、苦味に対する細胞結合型 GPR である TAS1R2/TAS1R3、TAS1R1/TAS1R3、および複数のサブタイプの TAS2R、ならびに塩味と酸味に対する選択的な細胞結合型イオンチャネルである。 ^{[ 47 ]}しかし、研究によると、物質の味は、複数の味覚検出要素が関与することがある。たとえば、人工甘味料サッカリンの味は、甘味と苦味の要素の組み合わせによって検出されるようである。^{[ 47 ]}これらの味覚受容体を持つ細胞は、舌の上面、軟口蓋、上部食道、頬、喉頭蓋にある（味蕾を参照）。FFAR1 と FFAR4 は、げっ歯類のいくつかのタイプの味覚に寄与しているようである。1)げっ歯類の舌の奥にある味蕾細胞は FFAR1 を発現し、舌の有郭乳頭の上皮細胞はFFAR4 を発現する。2 ) Ffar1およびFfar4遺伝子ノックアウトマウスは、さまざまな脂肪酸に対する味覚反応が低下し、これらの脂肪酸を摂取する嗜好も低下した。3 ) Ffar1遺伝子ノックダウンマウスは、ショ糖嗜好性試験においてショ糖の摂取量と嗜好が低下した。4 )ヒトの舌の味蕾細胞には FFAR4 が含まれているが、結論が出ていない研究では FFAR1 が欠如している可能性が示唆されている。^{[ 9 ] [ 48 ]}また5) FFAR4 の選択的活性化剤である TUG-891 は、FFAR4 を活性化する食事性脂肪に添加するとヒトの脂肪性口腔感覚 (舌刺激によって得られる偽の味覚) を増強したが、無脂肪鉱物油に添加した場合は増強しなかった。この発見は、ヒトにおいてFFAR4の活性化は脂肪の感覚を増強するものの、直接的に脂肪の感覚を誘発するわけではないことを示唆している。^{[ 49 ]}したがって、げっ歯類ではFFAR1とFFAR4が脂肪酸の味覚を媒介し、FFAR1が甘味の味覚を媒介していると考えられる。ヒトでは味蕾FFAR4は脂肪酸と脂肪油の知覚を増強するが、FFAR1は増強しないと考えられる。動物とヒトの様々な味覚におけるFFAR1とFFAR4の存在、位置、および正確な役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。^{[ 9]] [ 39 ] [ 47 ]}

FFAR1は、嗅球、線条体、海馬、中脳、視床下部、小脳、大脳皮質^{[ 31 ]} 、尾状核などの脳のニューロンやその他の細胞型、および脊髄に発現しています。^{[ 31 ]} FFAR1を活性化する脂肪酸、特にドコサヘキサエン酸は、ニューロンの表面膜の完全性、生存、シナプス機能（シナプスは他のニューロンと通信するニューロンの特殊な部分）、イオンチャネル機能（細胞間の通信など）を維持し、特定の中枢神経系疾患の発症を抑制することで、ニューロンにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。しかし、ドコサヘキサエン酸がFFAR1を活性化することによってこれらの効果を達成しているかどうかは、必ずしも明らかではありません。^{[ 50 ]}以下の研究では、FFAR1がさまざまな中枢神経系の機能や疾患に関与していることが示唆されています。1) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、対照マウスと比較して、不安を誘発する課題において不安様行動が異常に減少した。^{[ 51 ]} 2) Ffar1遺伝子ノックアウト雌マウスは、対照雌マウスと比較して、不安反応が異常に低く、運動活動が異常に低く、母性行動が障害されていた（すなわち、子孫のネグレクトと子殺しの発生率が高い）。 ^{[ 52 ] [ 53 ]} 3)肥満で糖尿病の雄C57BL6/Jマウスとdb/db肥満糖尿病マウス（動物疾患モデル）は、さまざまな行動テストで確認されたように、恐怖に関連した学習と記憶の障害がある。GW5908とドコサヘキサエン酸はこれらの障害を軽減し、GW1100はドコサヘキサエン酸の学習と記憶への影響を阻害した。^{[ 54 ]} 4) GW9508は、スコポラミン処理により学習と記憶が障害されたマウスの学習と記憶を完全に回復させた。^{[ 54 ]} 5) GW9508はAβ ADマウス（すなわちアルツハイマー病のマウスモデル）の認知機能障害を軽減した。この軽減はGW1100でマウスを治療すると阻害された。^{[ 55 ]} 6) GW9508は他の認知テストで評価したAβ ADマウスの学習と記憶を同様に改善した。^{[ 56 ]}そして7)高選択的FFAR1アゴニストTAK-875は認知機能障害を軽減した。APPswe/PS1dE9 マウス (アルツハイマー病の別のモデル) で発生する。^{[ 57 ]これらの結果は、FFAR1 が脳の発達、感情、 [ 52 ] [ 53 ]}およびアルツハイマー病などの精神障害の治療の有力な標的である可能性があり、評価されるべきであることを示唆している。 ^{[ 55 ] [ 57 ] [ 58 ]}

研究によると、FFAR1 は侵害受容、すなわち痛みの知覚に関与していることが示唆されています。1 ) FFAR1 アゴニスト ZLY50 (ほとんどの薬剤とは異なり、循環系から中枢神経系の脊髄液に移行します) を経口投与すると、3 つの疼痛試験でマウスの疼痛反応が減少しました。^{[ 30 ]} 2)ラットの脊髄管に FFAR1 アゴニスト GW9508 を注射すると、脊髄神経結紮および熱に対する疼痛反応が減少しました。脊髄神経結紮に対する GW9508 の疼痛軽減作用は、FFAR1 アンタゴニスト GW1100 によって阻害されましたが、FFAR4 アンタゴニスト AH7614 では阻害されませんでした。^{[ 15 ] [ 59 ]} 3) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスおよび FFAR1 阻害剤 GW1100 で処理したマウスは、2 つの疼痛試験で疼痛反応が増強されました。^{[ 9 ] [ 15 ]} 4)ドコサヘキサエン酸またはGW9508の脳室内注射（すなわち、脳室内への注射）は、マウスの足への痛みを伴う圧力および放射熱に対する痛み反応を減少させた。これらの効果は、GW1100の脳室内注射によって阻害された。^{[ 60 ]}これらの研究は、FFAR1がげっ歯類の痛みの知覚の減少に関与していることを示唆しており、ヒトの痛みの知覚への関与をテストすることを推奨している。^{[ 54 ]}

多くの研究で、FFAR1 が培養癌細胞の悪性挙動を変化させることが示唆されている。これらの悪性挙動には、培養癌細胞の 運動性と増殖が含まれ、これらはそれぞれ動物とヒトの癌の浸潤性と増殖速度に関連していると考えられている。1 ) FFAR1 を活性化するが、高濃度では FFAR4 も活性化する GW9508 は、マウス LL/2 およびラット RLCNR 肺癌細胞の運動性を刺激した。これらの細胞を GW9508 と GW1100 で処理すると、これらの細胞の運動性は GW9508 処理および GW9508 未処理の LL/2 および RLCNR 細胞よりも低いレベルに低下した。(GW1100 の存在下では、GW9508 は FFAR1 ではなく FFAR4 を介して作用すると考えられる。) 2) GW9508 は A549 ヒト肺癌細胞の運動性を低下させた。これらの細胞をGW9508とGW1100で処理すると、運動性がさらに低下しました。FFAR1遺伝子ノックダウンA549細胞は、コントロールA549細胞よりも運動性が低く、GW9508処理したA549 FFAR1遺伝子ノックダウン細胞は、コントロール細胞またはGW9508処理細胞よりも運動性が低くなりました。（GW9508は、 FFAR1遺伝子ノックダウン細胞またはGW1100処理細胞では、FFAR1ではなくFFAR4を介して作用すると考えられます。） 3） GW9508はLL/2、RLCNR、またはA549細胞の増殖を変化させませんでしたが、GW1100と組み合わせると、A549細胞の増殖はわずかに減少しましたが、LL/2またはRLCNR細胞の増殖は変化しませんでした。これら３つの結果セットは、FFAR1がLL/2、RLCNR、およびA549細胞の運動性を高める一方、FFAR4は運動性を阻害し、FFAR4はA549細胞の増殖を減少させるが、LL/2またはRLCNR細胞の増殖は減少させないことを示唆している。^{[ 14 ] [ 61 ]} 4) FFAR4アゴニストTUG-891とエイコサペンタエン酸を用いた同様の研究では、コントロールおよびFFAR4遺伝子ノックダウンヒトDU145およびPC-3前立腺癌細胞において、FFA4がこれらの細胞の運動性と増殖を促進することが示唆された。5) GW9508はハムスター膵臓癌HPD1NR細胞（FFAR1を発現するがFFAR4を発現しない）の運動性を阻害し、ハムスター膵臓癌HPD2NR細胞（FFAR4を発現するがFFAR1を発現しない）の運動性を刺激し、ヒト膵臓癌PANC-1細胞（FFAR1とFFAR4の両方を発現する）の運動性をわずかに阻害した。GW9508は、PANC-1細胞をGW1100で処理した場合、その運動性を著しく増加させた。これらの結果は、3種類のげっ歯類膵臓癌細胞において、FFAR1が運動性を阻害し、FFA4が運動性を促進することを示している。^{[ 14 ] [ 62 ]} および6)MG-63ヒト骨肉腫（すなわち骨癌）細胞と、はるかに高い運動性を持つMG63-R7ヒト骨肉腫細胞での研究では、FFAR1が運動性を阻害し、FFAR4が運動性を促進することが示唆されている。^{[ 14 ] [ 63 ]}後者の3つの結果セットは、癌細胞の運動性を制御するFFAR1とFFAR4の役割が、研究対象の癌細胞の種類によって異なることを示している。^{[ 14 ] [ 64 ]}最後に、患者での研究では、FFAR1が一部のインスリノーマ（すなわち膵臓β細胞由来の癌）、高悪性度および/または進行期の卵巣癌、および高悪性度、進行期、および/または予後不良の結腸直腸癌で過剰発現していることが示されている。これらの癌におけるFFAR1の過剰発現は、FFAR1がこれらの癌の発生および/または進行に役割を果たしている可能性を示唆している。^{[ 64 ]}

最近の研究では、FFAR1 が病理学的組織線維症、すなわち結合組織が正常組織に置き換わる組織損傷の治癒に関与し、組織リモデリング、永久瘢痕組織の形成、および損傷した臓器につながることが示唆されています。1) Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、この疾患の 3 つのモデル (片側腎尿管の片側閉塞、片側腎への血流減少による長期腎虚血、およびアデニン食誘発慢性線維性腎疾患) において、線維性腎の発症から保護されました。 2) FFAR1 アゴニストである PBI-4050 (すなわち、3-ペンチルベンゼン酢酸ナトリウム塩) は、病理学的線維症のげっ歯類の腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、および皮膚モデルにおける線維症の発症を阻害しました。^{[ 13 ]} 3)非アルコール性脂肪性肝疾患のモデルにおいて、Ffar1遺伝子ノックアウトマウスは、対照マウスよりも肝臓の炎症と線維症の発症が少なかったです。^{[ 68 ]}また、4)雄マウスの皮膚に小さな皮膚生検のような傷（パンチ傷とも呼ばれる）にGW5908を局所的に塗布すると、傷組織中のI型コラーゲンのレベルが増加しましたが、同時にこれらの傷のサイズが小さくなり、傷の治癒速度も速くなりました。この最後の観察結果は、GW5908が組織損傷の解消にプラスの効果とマイナスの効果の両方をもたらす可能性があることを示唆しています。ただし、この研究におけるGW9808の作用におけるFFAR1とFFAR4の役割は定義されていません。 ^{[ 69 ]}全体として、これらの研究は、FFAR1が病理学的組織線維症の発症および/または進行を抑制するための標的となる可能性があることを示唆しています。^{[ 12 ]}