遊離脂肪酸受容体

遊離脂肪酸受容体（FFAR）は、Gタンパク質共役受容体（GPR）です。^[1] GPR（7回膜貫通ドメイン受容体とも呼ばれる）は、受容体の大きなファミリーです。親細胞の表面膜上に存在し、認識する特定のリガンドセットのいずれかに結合し、それによって活性化されて親細胞で特定の種類の反応を引き起こします。^[2]ヒトは800種類を超えるGPCRを発現しています。^{[3] FFARは、特定の}脂肪酸に結合して活性化されるGPCRです。一般に、これらの結合/活性化脂肪酸は、カルボン酸残基（-COOH）が脂肪族鎖（各炭素が1、2、または3個の水素（CH1、CH2、またはCH3）に結合したさまざまな長さの炭素原子鎖）に結合した直鎖脂肪酸です。^[4]例えば、プロピオン酸は3つの炭素（C）からなる短鎖脂肪酸で、CH3-CH2-COOHです。一方、ドコサヘキサエン酸は22個の炭素と6つの二重結合（二重結合は「=」で表記）からなる非常に長鎖の多価不飽和脂肪酸です：CH3-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH2-COOH。^[5]

現在、4つのFFARが認識されています：FFAR1（別名GPR40）、FFAR2（別名GPR43）、FFAR3（別名GPR41）、FFAR4（別名GPR120）です。[ ^6]ヒトのFFAR1、FFAR2、およびFFAR3遺伝子は、 19番染色体の 長い（つまり「q」）腕の23.33番目の位置（19q23.33と表記）に近接して位置しています。この位置には、GPR42遺伝子（以前はFFAR1L、FFAR3L、GPR41L、およびGPR42P遺伝子と呼ばれていました）も含まれます。この遺伝子は、FFAR3遺伝子の部分的な重複であると思われます。ヒトGPR42遺伝子は、FFAR3のような構造を持ついくつかのタンパク質をコードしていますが、さまざまな細胞タイプや組織での発現、およびその活性と機能はまだ明確に定義されていません。その結果、これらのタンパク質はいずれもFFARとして分類されません。^{[7] [8] [9] [10]}ヒトFFAR1遺伝子は、染色体10 の長腕（つまり「q」腕）に位置しています（10q23.33と表記）。^[11]

FFAR2とFFAR3は短鎖脂肪酸、すなわち酢酸、酪酸、プロピオン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸などの6個以下の炭素原子からなる脂肪酸鎖に結合し、活性化される。^{[7] [12] [13]} β-ヒドロキシ酪酸はFFAR3を刺激または阻害することが報告されている。^[14] FFAR1とFFAR4は、ラウリン酸やカプリン酸などの中鎖脂肪酸（炭素原子6〜12個からなる脂肪酸）^[15]や、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、エイコサトリエン酸、アラキドン酸（エイコサテトラエン酸とも呼ばれる） 、エイコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサヘキサエン酸、^{[4] [13] [16]}、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸などの長鎖または極長鎖脂肪酸（炭素原子13〜21個または21個を超える脂肪酸）に結合し、活性化されます。^[17] FFAR1とFFAR4を活性化する脂肪酸の中で、ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸が主な脂肪酸であると考えられています。^[18]

FFAR 活性化脂肪酸の多くは、他の種類の GPR も活性化します。脂肪酸によって活性化される実際の G​​PR を特定して、その GPR の機能と活性化された GPR の機能を理解する必要があります。次のセクションでは、FFAR 活性化脂肪酸によって活性化される非 FFAR GPR を示します。脂肪酸の作用が特定の GPR によるものであることを示す最もよく使用される最良の方法の 1 つは、脂肪酸の作用を媒介する遺伝子の GPR タンパク質のノックアウト(つまり、完全な除去または不活性化) またはノックダウン (つまり、大幅な低下) により、活性がまったくないか大幅に低下している細胞、組織、または動物で脂肪酸の作用がまったくないか大幅に低下していることを示すことです。[ ^{13] [19] [20]}

GPR84は、カプリン酸、ウンデセイン酸、ラウリン酸などの炭素原子9～14個からなる中鎖脂肪酸に結合し、活性化される。^{[21] [22]}いくつかの文献では、遊離脂肪酸受容体ファミリーのメンバーである可能性があると認識されているが^[23]、おそらくこれらの中鎖脂肪酸活性化因子は、活性化に非常に高い濃度（例えば、マイクロモル範囲）を必要とするため、まだこの指定は与えられていない。このことから、引用された脂肪酸よりも低い濃度でGPR84を活性化する天然に存在する物質が存在する可能性がある。^[24]その結果、GPR89は、天然に存在する活性化因子が不明な受容体、つまり孤立受容体として分類されたままである。 ^[22]

GPR109Aは、ヒドロキシカルボン酸受容体2、ナイアシン受容体1、HM74a、HM74b、PUMA-Gとも呼ばれる。^[25] GPR109Aは、短鎖脂肪酸である酪酸、β-ヒドロキシ酪酸、^{[26] [27]} ペンタン酸、ヘキサン酸、および中鎖脂肪酸であるヘプタン酸、オクタン酸に結合し、活性化される。^[28] GPR109Aはナイアシンによっても活性化されるが、そのレベルは、高用量の薬剤として投与されない限り、一般的には活性化するには低すぎる。^{[26] [29]}

GPR81（ヒドロキシカルボン酸受容体1、HCAR1、GPR104、GPR81、LACR1、TA-GPCR、TAGPCR、FKSG80とも呼ばれる）は、短鎖脂肪酸である乳酸^{[30] [31]}およびβ-ヒドロキシ酪酸^{[32]に結合し、活性化される。最近の研究では、} 3,5-ジヒドロキシ安息香酸という化合物によっても活性化されることが報告されている。^[33]

GPR109B（ヒドロキシカルボン酸受容体3、HCA3、ナイアシン受容体2、NIACR2とも呼ばれる）は、中鎖脂肪酸、3-ヒドロキシオクタン酸^[34] 、ナイアシン^[35] 、および4つの化合物、すなわち馬尿酸^[35] 、 4-ヒドロキシフェニル乳酸、フェニル乳酸、およびインドール-3-乳酸^{[36]に結合し、活性化されます。後者の3つの化合物は、動物や人間の}消化管に生息するラクトバチルス属およびビフィズス菌属の細菌によって産生されます。^[36]

GPR91（コハク酸受容体、コハク酸受容体、SUCNR1とも呼ばれる）は、短鎖ジカルボキシル脂肪酸であるコハク酸によって最も強力に活性化される。短鎖脂肪酸であるオキサロ酢酸、リンゴ酸、α-ケトグルタル酸はGPR91の活性化因子としてはそれほど強力ではない。^[37]

• 「遊離脂肪酸受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016 年 3 月 3 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 10 月 25 日に取得。
• FFAR1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における G タンパク質結合受容体 43、ヒト
• FFAR3+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)