遊離脂肪酸受容体2

FFAR2
識別子
エイリアス	FFAR2、GPR43、遊離脂肪酸受容体2、FFA2
外部ID	オミム：603823; MGI : 2441731;ホモロジーン：133911;ジーンカード：FFAR2; OMA :FFAR2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 19番染色体（ヒト）[1] バンド 19q13.12 始める 35,443,907 bp [1] 終わり 35,451,767 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体7（マウス）[2] バンド 7|7 B1 始める 30,517,773 bp [2] 終わり 30,523,200 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 血 顆粒球 歯周繊維 単球 生殖腺 脾臓 付録 骨髄 睾丸 腓骨神経 トップの表現 顆粒球 パネートセル 白色脂肪組織 皮下脂肪組織 ランゲルハンス島 脛骨大腿関節 骨髄 脾臓 網膜色素上皮 受精卵 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 Gタンパク質共役受容体活性 信号変換器の活動 タンパク質結合 脂質結合 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞投影 膜 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 生物学的プロセス 粘膜免疫反応 グルコース恒常性 免疫システムのプロセス 免疫反応に関わるサイトカイン産生の正の調節 炎症反応に関与する白血球走化性 脂質貯蔵 脂肪酸に対する細胞反応 非抗原刺激に対する急性炎症反応の正の調節 細胞表面パターン認識受容体シグナル伝達経路 ケモカイン産生の正の調節 炎症反応 ペプチドホルモン分泌の調節 脂肪細胞の分化 急性炎症反応の調節 シグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2867 233079 アンサンブル ENSG00000126262 ENSMUSG00000051314 ユニプロット O15552 翻訳 RefSeq (mRNA) NM_005306 NM_001370087 NM_001168509 NM_001168510 NM_001168511 NM_001168512 NM_146187 RefSeq (タンパク質) NP_005297 NP_001357016 NP_001161981 NP_001161982 NP_001161983 NP_001161984 NP_666299 場所 (UCSC) 19章: 35.44 – 35.45 Mb 7 章: 30.52 – 30.52 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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遊離脂肪酸受容体2（FFAR2）は、Gタンパク質共役受容体43（GPR43）としても知られ、FFAR2遺伝子によってコードされるロドプシン様 Gタンパク質共役受容体（GPCR）です。^[5]ヒトでは、FFAR2遺伝子は19番染色体の長腕の13.12（19q13.12）の位置にあります。^[6]

FFAR2は他のGPCRと同様に細胞膜上に存在し、特定のリガンドに結合することで活性化され、様々な細胞機能を調節します。^{[7] FFAR2は}遊離脂肪酸受容体ファミリーの一部であり、 FFAR1（GPR40）、FFAR3（GPR41）、FFAR4 （GPR120）も含まれています。FFAR2とFFAR3は短鎖脂肪酸（SCFA）によって活性化され、FFAR1とFFAR4は長鎖脂肪酸に反応します。^{[8] [9]}

腸内細菌によって生成されるSCFAは、FFAR2を活性化することでさまざまな身体機能に重要な役割を果たします。この受容体は、インスリンとグルコースのレベル、炎症、脂肪組織の発達、および特定の癌細胞と非癌細胞の増殖の調節に関与しています。^{[10]これらのプロセスにおける役割のため、FFAR2は、}糖尿病、炎症、肥満、ケトアシドーシス、特定の種類の癌、神経疾患、感染症などの症状への潜在的な関与について研究されてきました。 ^{[11] [12]}

FFAR2を標的とした治療法は、これらの状態におけるFFAR2の活性を調節するために開発されており、SCFAの影響を受ける疾患に対する潜在的な新たな治療法を提供している。^[13]

FFAR2とFFR3は、主に炭素数2～6の短鎖脂肪酸（SCFA）によって活性化される（脂肪酸の長さを参照）。ヒトでは、炭素原子数2の酢酸はFFAR2の強力な活性化因子であるが、FFAR3の活性化因子は非常に弱い。 ^{[14]炭素原子数3の} プロピオン酸と炭素原子数4の酪酸は、FFAR2とFFAR3の両方の強力な活性化因子である。^{[15]炭素原子数5の} ペンタン酸は、FFAR2の弱い活性化因子であるが、FFAR3の強力な活性化因子である。^[16]炭素原子数6のヘキサン酸は、FFAR3の弱い活性化因子であるが^[9] FFAR2に対する効果は報告されていない。^[14]最近では、ケトン体脂肪酸であるアセト酢酸はSCFAとしては分類されていないものの、酢酸やプロピオン酸と同様の効力でFFAR2を活性化することが示されています。^[17]

FFAR2 に結合してその活性を制御する多くの薬剤が開発されている。1 ) MOMBA、ソルビン酸^[15]および化合物 1 ^[18]は起立性作動薬であり、すなわち SCFA と同じ部位に結合して FFAR2 を活性化する。2 )化合物 58 および AZ1729 は正のアロステリック作動薬であり、すなわち起立性結合部位とは異なる部位で FFAR2 に結合し、それ自体では FFAR2 の活性を変化させないが、SCFA および他の FFAR2 起立性作動薬が FFAR2 を活性化する能力を高める。^[18] 3) CATPB および BTI-A-404 は逆作動薬であり、すなわち SCFA と同じ部位に結合しながらも、SCFA によって誘発される反応とは逆の反応を誘発する。^[19] 4) 4-CMTB ^[15]および TUG-1375 ^{[11] [20]}は FFAR2 アゴニストに分類されますが、FFAR2 上の結合部位を定義するための研究が必要です。そして5) GLPG0974 はアロステリック拮抗薬であり、すなわち、SCFA の結合部位とは異なる部位に結合してヒト FFAR2 を阻害します。GLPGO908 はげっ歯類の FFAR2 に結合せず、阻害もしません^{[20]が、それでも GLPG0974 は}げっ歯類に効果があります。このようなオフターゲット作用は、 SCFA および FFAR2 薬の作用に関する研究では考慮される必要がありますが、多くの場合考慮されません。^[15]さらに、SCFA には FFAR2 に関係しない作用が数多くあり、例えば FFAR3、GPR109A (現在はヒドロキシカルボン酸受容体 2 または HCA2 と呼ばれている)、および他の 2 つの GPR、Olfr78 と Olfr558 を活性化します。^[10]ここで報告されている研究のほとんどには、細胞や動物における SCFA と FFAR2 調節薬の作用を、それぞれ遺伝子ノックダウン法または遺伝子ノックアウト法を使用して FFAR2 を比較的ほとんどまたはまったく発現しないようにした細胞や動物でさらにテストする実験が含まれています。FFAR2 の発現が低い、または FFAR2 を欠く細胞や動物では、SCFA と薬の効果は低下するか、まったくないはずです。

研究により、FFAR2タンパク質やそのメッセンジャーRNA（FFAR2タンパク質発現の指標）は、以下の細胞型、細胞株、組織で検出されています：1）ヒトおよびげっ歯類の腸内分泌 K細胞、すなわち小腸上皮に存在する細胞。2 ）ヒトおよびげっ歯類の腸内分泌L細胞、すなわち小腸および結腸上皮に存在する細胞。^{[21] [22] [23] [24]} 3）ヒトおよびげっ歯類の脂肪組織および／または培養脂肪細胞。^[21] 4）ヒトおよびげっ歯類の膵島細胞（これらの島には、インスリンとグルカゴンをそれぞれ合成して血液中に分泌するベータ細胞とアルファ細胞が含まれています）。 ^[25] 5)ヒトまたはマウスの脾臓、リンパ節、骨髄、血液中の細胞および/またはこれらの細胞に由来する細胞（例：単球、リンパ球、^[23]および好中球^[26]）; 6)マウス^[27]および間接的な研究に基づくとヒト^[28]樹状細胞; 7)ヒトおよび/またはげっ歯類の腎臓、心臓、脳（例：視床下部）、胎盤、胎盤中の細胞および/またはこれらの細胞に由来する細胞; ^{[23] [29]} 8)ヒトの舌の味蕾の舌乳頭の細胞; ^[23] 9)マウスの腎動脈、大動脈、腸骨動脈; ^[30] 10) SW480、SW620、HT-29、T84大腸癌細胞、リンパ芽球形態を有するNCI-H716大腸癌細胞、Caco-2大腸癌細胞、Hutu-80十二指腸癌細胞、SW872脂肪肉腫細胞、MDA-MB-231、MDA-MB-436、MCF7乳癌細胞、Huh7およびJHH-4肝癌細胞、THP-1急性骨髄性白血病細胞、U937急性前骨髄球性白血病細胞、K562を含む様々なヒト細胞株。 骨髄性白血病細胞^[23]および11)以下で説明するマウスおよびラットのさまざまな細胞株。FFAR2は、牛、豚、羊、猫、犬など他の動物の広範囲の組織でも発現しています。^[23]

ブドウ糖の経口投与は、静脈内ブドウ糖注入に比べて血中インスリン濃度の上昇がはるかに大きく、血糖値の上昇ははるかに小さい。インクレチン効果と呼ばれるこの差は、腸内細菌が排泄する短鎖脂肪酸（SCFA）によってFFAR2保有腸細胞が活性化されるためである。^[31]動物と人間の小腸と結腸内の微生物叢は、多種多様な微生物とウイルスから構成されている。微生物は、難消化性デンプン、キサンタンガム、イヌリンなどの可溶性食物繊維を含む宿主が消費する食物を摂取するが、これら3つはすべて宿主の消化酵素に抵抗性がある。^[32]特定の微生物（例えば、嫌気性細菌^[33]）は、これらの食物繊維を発酵^[21]して短鎖脂肪酸（主に酢酸、プロピオン酸、酪酸^[34]）を形成して排泄します。^[35]ヒトの腸内のこれら3つの短鎖脂肪酸の相対レベルは、それぞれ約60:20:20です。^[13]腸の短鎖脂肪酸は、近くの腸壁のFFAR2保有細胞を活性化し、血液循環にも入り、離れた組織のFFAR2保有細胞を活性化します。 [ ^10]短鎖脂肪酸は、細菌感染を含む組織内の細菌および/または宿主細胞によって生成され、放出されることもあります。^[13]

腸内で可溶性食物繊維を消費する細菌によって排泄される短鎖脂肪酸は、近くの腸内L細胞のFFAR2を活性化します。これにより、これらの細胞は血液中にGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）とPYY（ペプチドYY）を分泌するように刺激されます。GLP-1は膵臓ベータ細​​胞を刺激して血液中にインスリンを分泌させ、膵臓アルファ細胞が血液中にグルカゴンを分泌するのを阻害します。インスリンは細胞に血糖を取り込ませ、グルカゴンは肝臓に血中へのグルコースの放出を促すため、L細胞のFFAR2活性化は血糖値を低下させます。さらに、PYY ^[36]とGLP-1 ^{[37] は}食欲と食物摂取を減らします。排泄された短鎖脂肪酸は近くの腸内K細胞のFFAR2も活性化し、GIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の分泌を刺激します。GIPはインスリン分泌を刺激しますが、おそらく逆説的に、グルカゴン分泌も刺激します。しかし、GIPの最終的な効果は血糖値を下げることです。GIPは胃の運動も遅くします。^{[14] [38]}さらに、GLP-1とGIPは両方とも膵臓ベータ細​​胞がアポトーシスによって死ぬのを防ぎます（プログラム細胞死を参照）。^[14]腸内微生物によって排泄されたSCFAも腸上皮を通過して血流に入り、 ^{[34]膵臓ベータ細​​胞[36]}や脂肪組織脂肪細胞などの遠隔組織にある細胞のFFAR2を活性化します。^[34]

2型糖尿病の人、特に進行した症例では、インクレチンの効果がほぼ完全に失われています。^[39]ある研究では、糖尿病でない健康な男性をGLP-1受容体拮抗薬（受容体活性化の阻害剤）エクセンディン（9-39）NH2a（別名アベキシチド^[40]）、GIP受容体拮抗薬GIP（3-30）NH2、^[41]、または両方の拮抗薬で治療し、経口ブドウ糖負荷試験を行いました。どちらかの薬剤で治療した男性は、耐性試験の結果、血中インスリン値の若干の低下と血糖値の若干の上昇を示しました。しかし、両方の拮抗薬で治療した男性は、非常に低いインスリン値と非常に高い血糖値を示しました。その反応は、2型糖尿病の人の反応と同様でした。^{[39] [42]}この研究は、1) SCFAによるK細胞とL細胞のFFAR2の刺激が、インクレチン効果によって定義される経口および静脈内グルコース負荷の違いの根底にあること、および2) FFAR2が血中インスリンおよびグルコース値を調節する機能を持つことを示している。これは、2型糖尿病がFFAR2-インクレチン疾患であることを証明するものではない。2型糖尿病では、摂食後のインクレチン（すなわち、GLP-1およびGIP）の分泌が損なわれているが、この障害は主に膵臓アルファ細胞のGLP-1に対する応答性の低下から生じていると思われる。この結論は、大量のGLP-1で治療され、静脈内グルコース負荷を受けた2型糖尿病患者は、非糖尿病患者と同様の血中インスリンおよびグルコース値の変化を示すことを示す研究によって裏付けられている。^[39]実際、GLP-1作動薬、例えばデュラグルチド^[43]や、初めてのGLP-1およびGIP作動薬であるティルゼパチド^[44]は、2型糖尿病の治療に使用されています。

Ffar2 遺伝子ノックアウトマウス（Ffar2遺伝子が除去または不活性化されたマウス）は、出生時および成体を通じて膵臓β細胞量が減少しますが、糖尿病を発症しません。^[45]しかし、インスリン分泌不全、耐糖能障害（ヒトでは血糖値の上昇によって現れる前糖尿病状態） ^[46]および肥満を発症します。^[23]このマウスモデルは、ヒト1型糖尿病に見られる特徴の一部を備えていますが、すべてを備えているわけではありません。特に、ヒト1型糖尿病は、少なくとも部分的には遺伝的に素因のある 自己免疫疾患であり、個人の免疫系が膵島に炎症を引き起こし、β細胞、α細胞、およびその他の細胞を損傷します。 ^[14] 非肥満糖尿病マウス、すなわちNODマウスは、ヒトの疾患のより適切なモデルである可能性があります。これらのマウスは、膵島に組織を損傷する炎症、インスリン不足、および明らかな糖尿病を発症する遺伝的素因があります。 HAMSA または HAMSB 食（それぞれ腸内の酢酸または酪酸レベルを高めるプレバイオティクス食）を与えられた NOD マウスは部分的に保護され、2 つの食餌を組み合わせて与えられたマウスは糖尿病の発症から完全に保護されました。注目すべきことに、Ffar2遺伝子ノックアウト NOD マウスは、どちらの食餌でも膵島の炎症がはるかに多く、糖尿病になるのをはるかに防ぐ効果がありませんでした。^[47]最後に、1 型糖尿病前症の小児（複数の膵島抗原に対する抗体を持つ小児）の研究では、SCFA 産生腸内細菌のレベルが低い小児は、腸内のこれらの細菌のレベルが高い小児よりも 1 型糖尿病に進行するリスクが高いことがわかりました。^[48]これらの結果は、腸内の SCFA による FFAR2 の活性化がマウスとヒトの 1 型糖尿病の発症を抑制し、炎症を軽減して膵島細胞を損傷することで抑制する可能性があることを示唆しています。^{[9] [47] [48] [49]}

FFAR2 は、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、制御性 T 細胞、およびT ヘルパー細胞など、炎症反応の発生に関与するさまざまな細胞で発現しています。FFAR2 は、これらの細胞の炎症誘発作用を抑制し、それによって炎症の発生を抑制することに関与していることが多いようです。たとえば、1)対照マウスと比較して、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスは、大腸炎、関節炎、腹膜炎、および喘息の炎症モデルで、より重度で消退しない炎症を発症しました。2 )腸管 SCFA を欠く無菌マウスも同様に、これらの大腸炎、関節炎、および喘息モデルでより重篤な疾患を呈しました。3 )デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎モデルでは、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスは対照マウスよりも重篤な疾患を発症しました。^{[9] [50]} 4) 2つの研究で、プレバイオティクス食を与えられた正常マウスは、腸内のSCFAレベルが高くなるため、食物アレルギー反応の発症から保護されたが、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスでは保護されなかったことがわかった。^{[9] [51]} 5)後者の研究では、プレバイオティクス食がFfar3遺伝子ノックアウトマウスを完全に保護することも示された^[51]（アレルギー反応は炎症反応のサブタイプである^{[52] ）。} 6)マウスとヒトの研究では、FFAR2が1型糖尿病の発症の根底にある膵島炎症の抑制に関与していることが示唆されている（前のセクションを参照）。しかし、他の研究では、FFAR2が炎症を促進すると報告されている。^{[53] 2つの研究で、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルにおいて、FFAR2}遺伝子ノックダウンマウスはコントロールマウスと比較して疾患の重症度が低いことがわかった。 ^[9]また、別の研究では、痛風患者では痛風でない人に比べて循環血中単球中のFFAR2メッセンジャーRNAのレベルが高く、病気の再発時にさらに上昇することが報告されており、FFAR2が痛風の再発の誘発に関与していることが示唆されています。 ^[54]注目すべきことに、FFAR2が炎症を促進するという前提に基づく研究では、FFAR2の強力なアロステリック拮抗阻害剤であるGLPG0974 ^{[15] [55]}の炎症性疾患である潰瘍性大腸炎患者に対する効果を調べました。この研究は第I相および第II相臨床試験を経て進展しました。 その結果、この薬は安全（無毒）であるが、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を軽減する効果はないと判明した（GLPG609のさらなる開発は中止された^[56]）。^[15]ほとんどの研究はFFAR2がヒトとマウスの炎症を抑制することを示唆しているが、FFAR2が特定の種類の炎症を促進するかどうか、またその理由を明らかにするにはさらなる研究が必要である。^{[9] [23] [53]}

FFAR2が脂肪形成（前駆細胞からの脂肪細胞と脂肪組織の形成）および肥満の発症に及ぼす影響については、研究結果が一致していない。^{[9] [21]}異なる研究グループによって報告された矛盾は、FFAR2が脂肪形成と肥満に及ぼす作用を明確に理解するために、さらなる研究を通じて解決する必要がある。^{[21] [53]}

多数の研究により、SCFA および FFAR2 活性化薬がマウスおよび培養脂肪細胞における脂肪分解 (細胞内トリグリセリドを構成脂肪酸とグリセロールに酵素 加水分解すること) を阻害することが示されている。 ^[21]たとえば、酢酸およびプロピオン酸はマウス (脂肪酸血中濃度の低下によって定義) および単離培養脂肪細胞における脂肪分解を阻害したが、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスまたは単離脂肪細胞では阻害しなかった。^{[21 ] [57]} FFAR2 とヒトの脂肪分解に関する研究は非常に少ない。2 つの研究では、酢酸がヒトの脂肪酸血中濃度を抑制したと報告されたが、この効果に FFAR2 が関与しているかどうかは明らかにされていない。^{[57] [58] [59]}重度のストレス (飢餓) のマウスモデルでは、FFAR2 活性化が脂肪分解を刺激したことに留意する (次のセクションのケトン生成とケトアシドーシスを参照)。^[17] FFAR2は、マウスのエネルギー状態と栄養状態に応じて、脂肪分解に非常に異なる影響を及ぼすようです。^[9] SCFAとFFAR2は、低グルコース食を摂取しているヒトの脂肪分解を刺激することが示唆されていますが（ケトジェネシスとケトアシドーシスのセクションで説明されている研究）、この刺激におけるFFAR2の役割は不明であり、さらなる研究が必要です。^[60]

ケトン生成は、肝臓がケトン体、すなわちアセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトンを血液中に放出する状態である。これは、睡眠中、絶食中、ダイエット中、^[61]妊娠中、および出生後最初の28日間（すなわち新生児期）など、血糖値が中程度に低いときに起こる。この形態のケトン生成は、ケトン体の血中濃度の適度な上昇と関連しており、脂肪組織からのケトン体の放出増加により脂肪酸も上昇する。 ^[60]血糖値が低すぎて筋肉、心臓、腎臓、脳などの重要な臓器の機能を維持できない場合、循環するケトン体と脂肪酸は栄養素として働く。^[60]糖尿病性ケトアシドーシスや、過度のアルコール摂取、薬物、毒素、または飢餓による非糖尿病性ケトアシドーシスなどの重篤なストレス状態（各状態についてはケトン生成のセクションを参照）では、血糖値が非常に低く、血中ケトン体と脂肪酸値が非常に高く、（ケトン体と脂肪酸の血中濃度が高いため）血液は極度に酸性になります。この状態はケトアシドーシスと呼ばれるアシドーシスの一種であり、生命を脅かします。^[19]組織栄養素および血液酸性化剤としての働きに加えて、循環するケトン体の1つには別の機能があるようです。アセト酢酸はFFAR2を活性化します。飢餓誘発性ケトン生成のマウスモデルでは、1)血漿中のアセト酢酸濃度は野生型マウスとFfar2遺伝子ノックアウトマウスで著しく増加したが、同時に血漿中の酢酸、プロピオン酸、酪酸のレベルは飢餓の結果、FFAR2 を活性化するレベルをはるかに下回った。2 )血漿中の遊離脂肪酸レベルは野生型マウスで上昇したが、 Ffar2遺伝子ノックアウトマウスでは上昇しなかった。3 )脂肪組織重量は野生型マウスよりもFfar2遺伝子ノックアウトマウスで有意に高かった。4 ) 2 つのマウス群の除脂肪体重は同程度であった。^[17]これらの結果は、マウスではアセト酢酸誘発性の脂肪細胞上の FFAR2 の活性化が脂肪分解を刺激し、それによって軽度および重度のケトアシドーシスで起こる血漿脂肪酸レベルの上昇を引き起こすことを示唆している。したがって、FFAR2 はマウスの軽度ケトン生成では生理学的役割を果たしているが、重度のケトン生成では病理学的役割を果たしているようである。^{[17] [60]}アセト酢酸-FFAR2-脂肪分解の連鎖はヒトでも起こる可能性がある。ケトジェニックダイエット、すなわち低炭水化物ダイエットは、さまざまな神経疾患の治療に使用されてきました。これらのダイエットをしている人は、中程度の高血中ケトン体および脂肪酸濃度からなる軽度のケトン生成を発症します。これらのダイエットをしている人の脂肪酸濃度の上昇は、アセト酢酸が脂肪細胞上のFFAR2を活性化させ、脂肪分解を刺激するためと考えられます。血中β-ヒドロキシ酪酸濃度の上昇は、脂肪細胞上のヒドロキシカルボン酸受容体2を活性化させ、同様に脂肪酸血中濃度の上昇を引き起こす可能性があります。ケトジェニックダイエットをしている人の脂肪酸血中濃度を上昇させるFFAR2のこの役割を裏付けるには、さらなる研究が必要です。^[60]

FFAR2を活性化する短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸）をマウスに注入すると、血圧が一時的に低下する。^[62]同様に、酢酸を含む血液透析液を使用する血液透析を受けている患者は、酢酸を含まない透析液で透析を受けている患者と比較して、低血圧になるリスクが高い。^[63]さらに、FFAR2遺伝子ノックアウトマウスは、血管周囲線維症（血管疾患の指標である^[64]）、拡張期末血圧の上昇、および脈圧の上昇を発症した。^[65]最後に、高血圧のアンジオテンシンII注入モデルでは、マウスは対照マウスと比較して腎組織中のFFAR2レベルが低下しており^{[62] 、ヒトを対象とした研究では、高血圧者の循環}白血球中のFFAR2レベルが正常血圧の人よりも有意に低いことが報告されている。^[66]これらの知見は、FFAR2がマウスとヒトの血圧と高血圧誘発性血管疾患を低下させる働きがあることを示唆しており、これらの関係を調べるためのさらなる研究を支持している。^[62]

予備研究では、FFAR2がいくつかの種類の癌に関与している可能性があることが示唆されている。^[67] 1)ある研究では、FFAR2レベルはヒトの胃癌および大腸癌で上昇していることが判明したが、別の研究では、FFAR2レベルはヒトの大腸癌で著しく低下していると報告されている。これらの結果は、FFAR2がヒトの胃癌の発生および/または進行を促進する可能性があることを示唆しているが、ヒトの大腸癌への影響についてはさらなる研究が必要である。^[19] 2)デキストラン硫酸ナトリウム誘発炎症関連大腸癌モデルでは、FFAR2ノックダウンマウスは対照マウスよりも大きく、より多くの腫瘍を発症した。^{[68]この研究は、FFAR2がマウスの炎症関連大腸癌の発生および/または進行を阻害することを示唆しているが、ヒトの炎症関連大腸癌（例、}潰瘍性大腸炎で発症する大腸癌）におけるFFAR2の役割は明らかにされていない。^[9] 3) 42人の患者の肺がん組織では、正常肺組織と比較してFFAR2のレベルが低かったが、FFAR1、FFAR3、FFAR4のレベルは低かった。^[69] 4) 酪酸は培養されたヒトA549肺がん細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発した。 ^[70] A549およびH1299ヒト肺がん細胞でのさらなる研究では、プロピオン酸が細胞培養アッセイで刺激された遊走、浸潤性、およびコロニー成長を阻害したが、 FFAR2遺伝子ノックアウトA549またはH1299細胞では阻害しなかったことがわかった。^[69]これらの結果は、FFAR2がヒト肺がんの発生および/または進行を阻害する可能性を示唆している。^{[69] [70]}（研究では、SCFAが培養されたヒト乳がんMCF-7細胞^[71]とヒト膀胱がんNaB細胞^[72]の増殖を阻害しアポトーシスを引き起こすことも報告されているが、どちらの研究でもその作用にFFAR2が関与しているかどうかは明らかにされていない。）これらの予備的な発見を確認し、拡大し、他の種類のがんにまで拡張するには、さらなる研究が必要である。^{[9] [67]}

ミクログリアは中枢神経系（脳と脊髄）に常在する免疫細胞です。神経組織の発達と維持に大きく貢献しており^[73]、細菌の侵入などに対する炎症反応や、多くの神経疾患の根底にある病的な炎症を媒介します [ ^{74] 。 [12]}研究では、コントロールマウスと比較して、無菌マウス（消化管にSCFAが欠如している）は脳全体の未熟なミクログリアのレベルが増加していることが報告されています。SCFAの補給により、ミクログリア細胞の成熟が正常化しました。さらに、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスでも同様に脳全体の未熟なミクログリアのレベルが増加しました。これらの研究は、FFAR2がマウスのミクログリアの成熟、ひいては機能性に必要であることを示唆しています。^{[9] [10]}マウスのミクログリア細胞はFFAR2を発現しないため、マウスのミクログリアの成熟と機能性に関与するFFAR2保有細胞は不明である。^[9]

研究では、腸内細菌叢のSCFA産生を促進することで、パーキンソン病、アルツハイマー病、視神経脊髄炎、多発性硬化症など、さまざまなヒトの神経疾患の発症や進行を抑制できる可能性があることが示唆されている。この関連性は、これらの疾患に関連する炎症のSCFA誘導性抑制が少なくとも部分的に関与していると考えられている。^{[74] [75]}やや証拠は少ないが、他の研究では、SCFRがヒトの自閉症、統合失調症、血管性認知症、脳卒中、病的な不安障害およびうつ病、^{[74] [12]}行動および社会的コミュニケーション障害、^[76]および術後認知機能障害の発症や進行を抑制する可能性があることが示唆されている。^[77]これらの研究のいくつかは、SCFA誘導性のFFAR2活性化がこれらの疾患や障害を抑制する可能性に言及しているが、これを裏付ける証拠は示していない。研究では、SCFAが神経学的効果を達成するためにさまざまな他のメカニズムによって作用することが示唆されることが多い。^[78]さらに、これらの疾患を持つ人間におけるSCFAの役割は不明である可能性がある。たとえば、2つの広範なレビューでは、多発性硬化症患者における腸管SCFAの役割に関する研究は決定的ではないことが判明した。^{[79] [80]}これらの神経疾患や障害におけるSCFA、FFAR2、およびその他の提案された原因因子の正確な役割を定義する必要がある。^{[74] [75]}

研究によると、ヒトの尿路、膣（細菌性膣炎）、歯肉（歯周炎）、およびさまざまな組織の膿瘍の細菌感染は、感染部位または尿路感染症の場合には尿中のSCFA、特に酢酸の高濃度化と関連している。これらのSCFAは、感染部位の細菌および/または宿主細胞によって生成され、放出される可能性がある。^[13]いくつかの研究では、SCFAがFFAR2を介してこれらの感染を抑制することを示唆している。1 )コントロールマウスと比較して、Ffar2遺伝子ノックアウトマウスは、 Citrobacter rodentium、Klebsiella pneumoniae、Clostridioides difficile、^[13]およびStreptococcus pneumoniae細菌感染モデルにおいてより重篤な感染症を示した。^[81] 2)マウスの血流に黄色ブドウ球菌を注入する30分前または6時間後に腹腔内に酢酸を注入すると、重篤な疾患の兆候、体重減少量、肝臓、脾臓、腎臓から回収された細菌数が減少した。これらの減少はFffar2遺伝子ノックダウンマウスでは見られなかった。^[82]そして、3) FFAR2メッセンジャーRNAの循環血球レベルが高いほど、血球FFAR2メッセンジャーRNAのレベルが低い患者と比較して、敗血症、すなわち播種性細菌感染症の患者の生存率が高かった。 ^[83]これらの研究は、FFAR2がヒトおよびマウスにおける上記の細菌感染症の重症度を軽減することを示唆しており、これらの細菌感染症およびその他の細菌感染症におけるFFAR2の役割についてさらなる研究を推奨している。^[13]

腸管のSCFAレベルを上げる食事を4週間前投与されたマウスは、 RSウイルス感染の過程でウイルスレベルと肺の炎症が減少した。これらの減少は、 Ffar2遺伝子ノックアウトマウスや腸管のSCFAレベルを減らす抗生物質で前投与されたマウスでは起こらなかった。したがって、SCFA活性化FFAR2は、マウスにおけるこのウイルス感染の重症度を軽減したようである。 ^[13]インフルエンザAウイルスがヒトA549肺癌細胞とマウス264RAW .7マクロファージに侵入して感染する能力を調べた研究では、異なる結果が得られた。遺伝子ノックダウン法を使用してFFAR2を減少させると、両方の細胞型に侵入するウイルスの能力が低下した。A549細胞を4-CMTBまたは化合物58のいずれかのFFAR2アゴニストで処理しても、これらの細胞へのウイルスの侵入は阻害された。この阻害の分析により、インフルエンザAウイルスは細胞表面の膜シアリン酸受容体に結合してこれらの細胞に侵入したことが明らかになりました。この結合により、これらの細胞のシアリン酸受容体と付着したウイルスのエンドサイトーシス、すなわち内部移行が誘発されました。シアリン酸受容体に結合したウイルスの一部はFFAR 2にも結合して活性化します。この活性化により、シアリン酸受容体へのウイルスの結合によって引き起こされるエンドサイトーシスが増加しました。^[84] 4-CMTBと化合物58は、シアリン酸結合ウイルスのエンドサイトーシスを促進する能力を阻害するように作用しました。^{[84] [15]}

FFAR2-FFAR3タンパク質二量体は、FFAR2-FFAR3受容体ヘテロマーとも呼ばれ、単一のFFAR2タンパク質とFFAR3タンパク質が結合して構成される。この二量体は、ヒト血液から単離された単球およびこれらの単球から分化したマクロファージで検出されている（単球からマクロファージへの分化を参照）。他のタンパク質二量体と同様に、FFAR2-FFAR3タンパク質二量体は、そのFFARモノマータンパク質のそれぞれとは異なる活性を示した。しかし、FFAR2-FFAR3二量体は、特定の機能、臨床障害、または臨床疾患とはまだ関連付けられていない。^[85]

• 遊離脂肪酸受容体
• 短鎖脂肪酸