病態生理学 転移性腫瘍は、がんの末期によく見られます。転移は、血液またはリンパ管を介して、あるいは両方の経路を介して起こる可能性があります。最も一般的な転移部位は、肺 、肝臓 、脳 、骨 です。[ 10 ]
現在、がんの転移経路を説明するために、主に 3 つの理論が提案されています。上皮間葉転換 (EMT) および間葉上皮転換 (MET) 仮説、がん幹細胞仮説、およびマクロファージとがん細胞の融合ハイブリッド仮説です。また、いくつかの新しい仮説も提案されています。すなわち、特定の生化学的および/または物理的ストレス因子の影響下で、がん細胞は核の排出を受け、その後マクロファージに貪食されて融合し、がん融合細胞 (CFC) が形成される可能性があるというものです。[ 11 ] [ 11 ]
遺伝的および生化学的制御に加えて、機械的な力と癌細胞とその周囲の微小環境の物理的特性は、浸潤、血管内侵入、循環、血管外漏出、コロニー形成など、転移の複数の段階において重要な役割を果たします。[ 12 ]
関係する要因 転移は、がん細胞が元の腫瘍部位を離れ、血流、リンパ系、または直接浸潤によって体の他の部位に移動する一連の複雑なステップを伴います。そのためには、悪性細胞は原発腫瘍から分離し、腫瘍を隣接組織から分離する周囲の細胞外マトリックス （ECM）を構成するタンパク質に付着して分解します。 [ 13 ] [ 13 ] [ 14 ] 例えば、乳がんは骨や肺に転移する傾向があります。この特異性は、ケモカイン [ 15 ] トランスフォーミング増殖因子ベータ などの可溶性シグナル分子によって媒介されているようです。[ 16 ] 転移抑制因子 は約12種類知られている。[ 17 ]
ヒト細胞は、集団運動 、間葉 系運動、アメーバ運動 など、さまざまな種類の運動を示します。がん細胞は、さまざまな種類の運動を機会に応じて切り替えることがよくあります。がん研究者の中には、1つまたは複数の種類の運動の必要なステップを何らかの方法で阻害することにより、がんの拡散を阻止または少なくとも遅らせることができる治療法を見つけたいと考えている人もいます。[ 18 ] [ 19 ]
転移カスケードのすべての段階には、多くの物理的プロセスが関わっています。細胞の移動には力の発生が必要であり、癌細胞が血管を通過する際には、血管に物理的な隙間が形成される必要があります。[ 20 ] [ 21 ]
転移の段階は、血管細胞（内皮細胞）、免疫細胞、間質細胞など、さまざまな細胞型によって厳密に制御されています。腫瘍血管新生と呼ばれる新しい血管ネットワークの成長 [ 22 ] 特徴です。 そのため、血管新生阻害剤は 転移の成長を阻止すると考えられています[ 8 ] 。内皮前駆細胞は、 転移と血管新生に強い影響を与えることが示されています[ 23 ] [ 24 ]。 内皮前駆細胞は、腫瘍の成長、血管新生、転移において重要であり、 DNA結合阻害剤1 （ID1）を使用して標識することができます。この新しい発見により、研究者は骨髄から血液、腫瘍間質、さらには腫瘍血管系に組み込まれた内皮前駆細胞を追跡する能力を得ました。腫瘍血管に組み込まれた内皮前駆細胞は、血管発達におけるこの細胞型が腫瘍環境および転移において重要であることを示唆している。さらに、骨髄中の内皮前駆細胞を除去すると、腫瘍の増殖と血管発達が大幅に減少する可能性がある。したがって、内皮前駆細胞は腫瘍生物学において重要であり、新たな治療標的となる。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
エピジェネティック 制御は、播種性腫瘍細胞の転移性増殖においても重要な役割を果たしている。転移巣は、対応する原発腫瘍と比較して、H3K4メチル化やH3K9メチル化などのヒストン修飾の変化を示す。[ 28 ] [ 29 ]
最近の研究では、PKC-ιがEMT中にビメンチンを活性化することでメラノーマ細胞の浸潤を促進することが示されています。PKC-ιの阻害またはノックダウンにより、転移性メラノーマ細胞においてE-カドヘリンとRhoAレベルが増加し、総ビメンチン、リン酸化ビメンチン（S39）、およびPar6が減少しました。これらの結果は、PKC-ιがメラノーマにおけるEMTを上方制御するシグナル伝達経路に関与し、それによって直接転移を刺激することを示唆しています。[ 30 ]
最近、一連の注目度の高い実験により、エクソソーム小胞によって媒介される細胞間クロストークの乗っ取りが、浸潤転移カスケードのすべての段階に関与する重要な因子であることが示唆されている。[ 31 ]
ルート 転移は以下の4つの経路で起こる。
経体腔 悪性腫瘍が体腔に広がるのは、腹膜 （腹膜癌腫症と呼ばれる）[ 32 ] 胸膜 、心膜、またはくも膜下腔の表面を貫通することによって起こる可能性がある。例えば、卵巣腫瘍は 腹膜を介して肝臓の表面に広がる可能性がある。[ 33 ]
細管内拡散 腫瘍、特に癌は、 解剖学的な管状空間に沿って転移することがあります。これらの空間には、例えば胆管、尿路系、気道、くも膜下腔 などが含まれます。この過程は、体腔内転移に似ています。しかし、管状系に同時に診断された腫瘍が、単一の転移過程なのか、それとも実際には同じ原因物質によって引き起こされた独立した腫瘍（フィールド発癌 ）なのかは、しばしば不明瞭なままです。
臓器特異的標的 いくつかの一般的な癌の種類における転移の主な部位。原発癌は「...癌」で示され、その主な転移部位は「 ...転移 」で示される。[ 40 ] 特定の腫瘍は特定の臓器に転移しやすい傾向がある。これは1889年にスティーブン・パジェット によって種子と土壌の理論として初めて議論された。 [ 41 ] 前立腺癌は 通常骨に転移する。同様に、結腸癌は 肝臓に転移する傾向がある。胃癌は女性の場合、 卵巣 に転移することが多く、その場合はクルーケンベルグ腫瘍 と呼ばれる。[ 42 ]
種子と土壌の理論によれば、がん細胞は発生源の領域外では生存しにくいため、転移するには類似した特性を持つ場所を見つけなければならない。[ 43 ] イオンを 取り込む乳がん細胞は、骨からカルシウムイオンを取り込むことができる骨組織に転移する。メラノーマは 脳に転移するが、これはおそらく神経 組織とメラノサイトが 胚 の同じ細胞系統 から発生するためである。[ 44 ]
1928年、ジェームズ・ユーイングは 種子と土壌の理論に異議を唱え、転移は純粋に解剖学的および機械的な経路によって起こると提唱した。この仮説は最近、循環腫瘍細胞（CTC）のライフサイクルに関するいくつかの仮説を示唆し、拡散のパターンは「フィルターと流れ」の観点からよりよく理解できると仮定するために利用されている。[ 45 ] 転移前ニッチ の形成を誘導することによって臓器指向性転移を決定し、そこに侵入してきた転移細胞が生着してコロニーを形成する可能性があることを示している。 [ 31 ] [ 31 ]
転移は常に原発癌と同時に起こると考えられており、そのため、転移は体の別の部位の癌細胞から発生した腫瘍であると考えられています。しかし、腫瘍科 を受診する患者の 10% 以上は、原発腫瘍が見つからないまま転移を起こしています。このような場合、医師は原発腫瘍を「不明」または「潜在性」と呼び、患者は原発不明癌 (CUP) または原発不明腫瘍 (UPT) であるとされています。[ 46 ] [ 47 ] 、 血尿 - 「おそらく膀胱 」) で癌の発生源が明らかにならない場合、複雑な画像診断でも明らかにならないことが示されています。[ 47 ]
免疫組織化学 の使用により、病理医はこれらの転移の多くに正体を与えることができるようになった。[ 48 ] メラノーマ）では、 剖検 でも原発腫瘍が見つからない。[ 49 ] [ 50 ]
診断 胸部X線写真に肺転移が認められる 転移性腫瘍の細胞は、原発腫瘍の細胞と類似しています。癌組織を顕微鏡で検査して細胞の種類を特定すれば、医師は通常、その細胞の種類が組織サンプルが採取された体の部位に通常存在する細胞であるかどうかを判断できます。
例えば、乳がん 細胞は、乳房内で見つかった場合でも、体の他の部位に転移した場合でも、見た目は同じです。そのため、肺の腫瘍から採取した組織サンプルに乳がん細胞に似た細胞が含まれている場合、医師は肺の腫瘍が転移性腫瘍であると判断します。しかし、原発腫瘍の特定はしばしば非常に困難であり、病理医は免疫組織化学 、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション ）などの補助的な手法をいくつか用いる必要がある場合があります。これらの手法を用いても、原発腫瘍が特定されない場合もあります。
転移性癌は、原発腫瘍と同時に発見される場合もあれば、数か月後や数年後に発見される場合もある。[ 51 ]
以前は、ほとんどのがん細胞は転移能が低く、まれに体細胞変異によって転移能を獲得する細胞が存在すると考えられていました。[ 52 ] 生検 ）では、がん細胞のサブポピュレーションしか検査できず、転移能を持つサブポピュレーションからサンプルを採取することはまずありません。[ 53 ]
転移発生の体細胞 突然変異説は、ヒト癌では実証されていません。むしろ、原発腫瘍の遺伝子状態がその癌の転移能力を反映しているようです。[ 53 ] 原発性腺癌と転移性腺癌の 遺伝子発現を比較した研究では、原発腫瘍と転移性腫瘍を区別できる遺伝子のサブセットが特定され、「転移シグネチャー」と呼ばれています。[ 53 ] SNRPF 、HNRPAB 、DHPS 、セキュリン が含まれます。 アクチン 、ミオシン 、MHCクラスIIの ダウンレギュレーションもシグネチャーと関連していました。さらに、これらの遺伝子の転移関連発現は一部の原発腫瘍でも観察されており、転移する可能性のある細胞は原発腫瘍の診断と同時に特定できることを示しています。[ 54 ] 最近の研究では、染色体不安定性 （CIN）と呼ばれる癌の遺伝的不安定性の形態が転移のドライバーであることが特定されました。[ 55 ]
この転移シグネチャーの発現は予後不良と相関しており、いくつかの種類の癌で一貫していることが示されています。原発腫瘍が転移シグネチャーを発現している個人の予後はより悪いことが示されています。[ 53 ] さらに、これらの転移関連遺伝子の発現は、腺癌 に加えて他の癌の種類にも適用されることが示されています。乳癌 、髄芽腫 、前立腺癌 の転移はすべて、これらの転移関連遺伝子の同様の発現パターンを示しました。[ 53 ]
この転移関連シグネチャーの同定は、原発腫瘍内の転移能を有する細胞を同定する可能性と、これらの転移関連癌の予後改善への希望をもたらす。さらに、転移時に発現が変化する遺伝子を同定することで、転移を阻害する潜在的な標的が得られる。[ 53 ]
上腕骨 を縦方向に切断した断面。大きな
癌性 転移（骨頭と骨幹部の間の白っぽい腫瘍）が認められる。
肝生 検 により転移が確認された（腫瘍（
腺癌 ）—画像の下部3分の2）
。H&E染色 。
肺に転移した癌
肺から脳への転移
肺から膵臓への転移
研究 転移は腫瘍細胞の移動の結果であると広く受け入れられているが、一部の転移は異常な免疫細胞による炎症過程の結果であるという仮説もある。 [ 58 ] [ 59 ]
サルナのチームが行った研究では、色素沈着の強いメラノーマ 細胞のヤング率は 約4.93であるのに対し、色素沈着のない細胞ではわずか0.98であることが証明されました。[ 60 ] 弾性が 転移と成長に重要であることが分かりました。色素沈着のない腫瘍は色素沈着のある腫瘍よりも大きく、転移しやすいことが分かりました。メラノーマ腫瘍 には色素沈着のある細胞と色素沈着のない細胞の両方が存在するため、両方とも薬剤耐性 と転移性を持つ可能性があることが示されました。[ 60 ]
語源 転移とは、「転移」を意味する古代ギリシャ 語 (μετάστασις) で、μετά ( meta は 「次の」) と στάσις ( stasis は 「配置」を意味します) から来ています。
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外部リンク 「Q&A：転移性癌」。米国国立がん研究所 Seah I、Jun Y（2014年11月20日）。「がんはどのように広がるのか ― その経路」。TED -Ed ― YouTube 経由。
