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抗腫瘍剤（抗がん剤または抗腫瘍薬とも呼ばれる）は、悪性腫瘍の治療に使用される薬剤です。[ 1 ]これらの薬剤は、さまざまなメカニズムを介してがん細胞を殺傷または阻害し、悪性腫瘍の治療という目的を達成します。薬理作用に基づいて、抗腫瘍剤は細胞毒性薬剤と非細胞毒性薬剤に分類でき、前者は主にDNA毒性薬剤で構成され、後者は主に分子標的抗腫瘍剤で構成されています。[ 2 ]一般的に使用される抗腫瘍剤には、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、イマチニブなどがあります。
従来の細胞毒性薬は、がん細胞に対する選択性が不十分なため、がん細胞を標的としながら正常組織細胞にも様々な程度の損傷を与えます。しかし、腫瘍分子生物学とトランスレーショナル医学の進歩により、抗腫瘍薬は従来の細胞毒性薬から非細胞毒性薬へと進化しました。非細胞毒性薬は、高い選択性と高い治療指数を特徴とし、臨床的に大きな利点をもたらします。[ 3 ]
抗腫瘍薬は主に医療現場で癌の治療に使用されます。[ 4 ]一部の抗腫瘍薬は抗ウイルス活性も示すため、特定のウイルス感染症の治療にも使用されます。[ 5 ]特定のステロイドホルモン薬（内分泌療法で使用）は、直接的な抗腫瘍活性はありませんが、体内のホルモンバランスを調節し、特定の機能性腺癌を抑制することができるため、抗腫瘍薬との併用療法でよく使用されます。[ 3 ]さらに、抗腫瘍薬は、その薬理作用の研究を通じて癌の分子生物学をさらに理解するための科学研究にも使用されます。[ 3 ]
最初の抗悪性腫瘍薬であるナイトロジェンマスタードは、1940年代にルイス・S・グッドマンとアルフレッド・ギルマン・シニアによってマスタードガス（化学的にはジクロロジエチルスルフィドとして知られる）の化学修飾によって開発されました。その後、クロルメチン塩酸塩が1949年にリンパ腫およびホジキンリンパ腫の治療薬として最初の抗悪性腫瘍薬として臨床使用が承認されました。[ 1 ]最初の芳香族ナイトロジェンマスタード薬であるクロラムブシルは、1957年に慢性リンパ性白血病の治療薬として承認されました。[ 6 ]
初期の抗腫瘍薬は、動物移植腫瘍を用いたランダムスクリーニングによって主に発見された。腫瘍細胞は正常細胞よりも高いホスホラミダーゼ活性を示し、電子吸引基であるリン酸基は、ナイトロジェンマスタードの窒素原子上の電子雲密度を低下させる。この原理に基づいて、H. Arnoldは1957年にシクロホスファミドを合成し、臨床的成功を収めた。 [ 7 ]同年、Charles Heidelbergerらは等電子性の原理に基づいて5-フルオロウラシルを合成し、臨床的成功を収めた。 [ 8 ]これら2つの薬剤は、理論的原理に基づいて合成された最初の有効な抗腫瘍薬であった。[ 4 ]
20 世紀初頭、ポール・エールリッヒは「魔法の弾丸」の概念を提唱し、特定の化合物が薬剤を病変部位に標的化し、正常な組織や細胞への損傷を軽減できると考えた。これが標的療法の最初の概念であった。1948 年、D. プレスマンと G. ケイトリーは、抗体を細胞増殖阻害剤および放射性核種のキャリアとして使用することを提案し、標的抗腫瘍薬およびモノクローナル抗体ベースの療法の基礎を築いた。[ 9 ] 1951 年、WH ベルウォルトはヨウ素 131標識抗体を使用して甲状腺腫瘍を治療した。[ 10 ] 1958 年、ジョルジュ・マテは白血病の治療のために抗体をメトトレキサートに結合させた。1972 年、T. ゴースらはクロラムブシルを抗体に結合させてメラノーマを治療した。[ 11 ]これらの実験により、抗体を抗腫瘍薬またはキャリアとして使用することの実現可能性が検証されましたが、使用された抗体はポリクローナルであり、特異性と有効性が限られていました。1975年、ジョルジュ・J・F・ケーラーとセザール・ミルスタインはモノクローナル抗体技術を開発しました。モノクローナル抗体は特異性が高いため、標的抗腫瘍薬はモノクローナル抗体をキャリアとして使用するようになり、多数のモノクローナル抗体ベースの抗腫瘍薬の開発につながりました。[ 12 ]
金属白金錯体の抗腫瘍生物活性の研究は、1960年代にアメリカの生理学者バーネット・ローゼンバーグとその同僚が、電磁場が微生物の増殖に及ぼす影響を研究している際に、塩化アンモニウム培地中の白金電極付近で大腸菌の分裂と増殖が停止することを発見したことから始まった。その後の研究で、シス-ジクロロジアミン白金(II)とシス-テトラクロロジアミン白金(IV)が細胞増殖を阻害することが確認された。ローゼンバーグとその共同研究者は、肉腫-180と白血病L1210をマウスに移植して実験を行い、シスプラチンの抗がん活性を実証し、1971年に臨床試験に導入された。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 1978年、FDAはシスプラチンを精巣がんと卵巣がんの治療薬として承認した。第2世代の白金錯体薬であるカルボプラチンは1980年代に導入され、最初のキラル白金錯体薬であるオキサリプラチンは1996年に承認された。[ 1 ]
1962年、モンロー・エリオット・ウォールとマンスク・C・ワニは、イチイの樹皮の抗腫瘍活性成分の研究を開始した。ウォールは1967年に太平洋イチイ（Taxus brevifolia ）の樹皮からパクリタキセルを抽出したが、収率はわずか0.014%であった。ワニは抽出したパクリタキセルを用いて単結晶を作製し、1971年にX線散乱法によってその化学構造を決定した。[ 16 ] 1979年、生物学者のスーザン・バンド・ホーウィッツは、パクリタキセルの標的がチューブリンであることを特定した。[ 17 ] 1984年、国立がん研究所はパクリタキセルの第I相臨床試験を実施し、乳がんおよび卵巣がんに対して優れた有効性を示した。[ 5 ] 1989年、フロリダ州立大学 のロバート・アンソニー・ホルトンは、ヨーロッパイチイの葉からパクリタキセルの前駆体である10-デアセチルバッカチン（10-DBA）を約0.1%の収率で抽出し、パクリタキセルの半合成生産に使用し、天然パクリタキセルの収率不足の問題に対処した。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 16 ]
1990年代後半、チバガイギー（1996年にサンドと合併してノバルティスを形成）[ 21 ]は、標的スクリーニングにより、初の分子標的抗腫瘍薬であるイマチニブを開発した。 [ 16 ] 1998年6月、イマチニブは第I相臨床試験に入り、数週間以内に、参加した31人の患者の白血球数は正常値に戻った。わずか32か月後、ノバルティスは世界中で新薬承認申請を行い、2001年3月27日、FDAは優先審査の地位を与えた。2001年5月10日、イマチニブは第III相臨床試験を完了する前にFDAによって販売承認され、承認プロセスは類似薬の2倍の速さであった。イマチニブの成功は、標的抗腫瘍薬の開発のための新しいモデルを切り開いた。[ 22 ]
臨床現場で使用される抗腫瘍薬の種類は多岐にわたり、急速に進化しており、分類はまだ完全に標準化されていません。一般的に、薬理作用と標的に基づいて分類されます。[ 1 ] [ 23 ] [ 24 ]
腫瘍細胞集団には、増殖細胞、静止細胞（G 0期）、および非増殖細胞が含まれます。増殖腫瘍細胞と全腫瘍細胞集団の比率は、増殖率（GF）と呼ばれます。1回の細胞分裂の終了から次の細胞分裂の終了までの時間は細胞周期と呼ばれ、DNA合成前（G 1期）、DNA合成（S期）、DNA合成後（G 2期）、および有糸分裂（M期）の4つの段階から構成されます。[ 4 ]
細胞毒性薬は、細胞周期のさまざまな段階にある腫瘍細胞に細胞毒性効果を発揮し、生化学的イベントに影響を与えることで相転移を遅らせます。[ 25 ]特定の段階にある腫瘍細胞に対する感受性に基づいて、細胞毒性薬は大きく2つのカテゴリーに分類されます。
非細胞毒性薬は主に腫瘍の分子病理学的プロセスにおける重要な調節分子を標的とする。[ 3 ]例としては、ホルモンバランスを変化させるホルモンまたはその拮抗薬、細胞シグナル伝達分子を標的とするタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MAPKシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期調節剤、増殖関連細胞シグナル伝達受容体を標的とするモノクローナル抗体、腫瘍の増殖と転移を効果的に阻止する新生血管形成を阻害または抑制する血管新生阻害剤、癌細胞の脱落、接着、基底膜分解を減少させる抗転移薬、悪性腫瘍細胞の分化を促進するテロメラーゼを標的とする阻害剤などが挙げられる。 [ 23 ]
現在、臨床で使用されている細胞毒性薬は、腫瘍細胞と正常細胞に対する理想的な選択性に欠けており、悪性腫瘍細胞を殺す一方で、正常組織にもある程度の損傷を与えています。毒性反応は、化学療法で使用される投与量を制限する重要な要因であり、患者の生活の質にも影響を与えます。[ 27 ]腫瘍シグナル伝達経路阻害剤などの非細胞毒性薬に含まれる分子標的薬は、通常正常細胞では発現していないか、ごくわずかにしか発現していない腫瘍細胞の特定の分子部位を特異的に標的とすることができます。そのため、非細胞毒性薬は一般的に安全性が高く、忍容性も良好で、毒性反応も軽度です。[ 28 ]
非細胞毒性薬は毒性反応が軽度であるが、それでもいくつかの副作用を示す。[ 30 ]
モノクローナル抗体薬は、マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、および完全ヒト化モノクローナル抗体に分類されます。マウスモノクローナル抗体（一般名の接尾辞が「-momab」の薬）は、特異性が高く代謝が速いですが、ヒト化成分がないため、ヒト抗マウス抗体を誘導し、重大な副作用を引き起こします。[ 31 ]これらの重大な副作用のため、2003 年以降、新しいマウスモノクローナル抗体薬は臨床研究に入っていません。[ 22 ]キメラモノクローナル抗体（一般名の接尾辞が「-ximab」の薬）は、マウスモノクローナル抗体の可変（V）領域とヒト抗体の定常（C）領域が接合されて構成されており、ヒト成分が 60% ～ 70% を占め、抗原結合特異性を維持しながら副作用を軽減します。[ 31 ]ヒト化モノクローナル抗体（一般名の接尾辞が「-zumab」または「-umab」の薬剤）は、ヒト抗体のCDRをマウスモノクローナル抗体のCDRに置き換え、ヒト成分が約90%を占めるため、副作用はさらに軽減されますが、抗原結合能はわずかに低下します。[ 31 ]完全ヒト化モノクローナル抗体（一般名の接尾辞が「-mumab」または「-umab」の薬剤）は、遺伝子ノックアウト技術によって製造され、マウス抗体遺伝子をヒト抗体遺伝子に置き換え、その後、抗原とハイブリドーマ技術で免疫化されます。100%ヒト成分であるため、副作用は最小限で、治療効果は影響を受けません。[ 31 ]
特異性が高いため、低分子キナーゼ阻害剤は副作用が最小限で、胃腸反応が最も一般的です。[ 28 ]ゲフィチニブなどの上皮成長因子受容体（EGFR）および血管内皮成長因子受容体（VEGFR）を標的とする阻害剤は、患者の循環器系に影響を与え、高血圧や高血糖の副作用を引き起こす可能性があります。[ 1 ]
抗腫瘍薬に対する腫瘍細胞の耐性獲得は、化学療法失敗の主な原因である。[ 2 ]一部の腫瘍細胞は自然耐性を示し、G0期の腫瘍細胞のように、特定の薬剤に対して本質的に感受性がない。これらの細胞は一般的にほとんどの抗腫瘍薬に対して感受性がない。他の腫瘍細胞は獲得耐性を獲得し、一定期間の治療後に、当初感受性があった薬剤に対して感受性がなくなる。[ 32 ]最も顕著で一般的な耐性の形態は、多剤耐性（MDR）または多面的薬剤耐性であり、腫瘍細胞が1つの薬剤に曝露された後に、構造的にも作用機序的にも多様な複数の抗腫瘍薬に対して耐性を獲得する。[ 27 ]薬剤耐性のメカニズムは複雑で、薬剤によって異なり、同じ薬剤に対して複数の耐性メカニズムが関与している。耐性の遺伝的基盤は確立されており、腫瘍細胞は増殖中に一定の突然変異率を持ち、各突然変異が耐性腫瘍株につながる可能性がある。したがって、腫瘍が大きいほど（つまり、分裂が多いほど）、耐性株が出現する可能性が高くなる。腫瘍幹細胞仮説は、腫瘍幹細胞が化学療法失敗の主な原因であり、薬剤耐性はその特徴の1つであると示唆している。[ 4 ]最新の研究では、腫瘍細胞は分子標的薬に対する耐性を獲得しやすいことが示されている。[ 27 ]
細胞毒性薬は選択性が低いため、重大な副作用を引き起こします。[ 2 ]副作用を軽減するために新しい非細胞毒性薬を開発することに加えて、細胞毒性薬の剤形を改良することも重要な戦略です。1906年、ポール・エールリッヒは標的薬物システムの概念を提唱しました。標的製剤は、第4世代の薬剤剤形と考えられており、抗腫瘍薬に適しているとされています。[ 34 ]これらの製剤は、非細胞毒性薬の特異性を高め、細胞毒性薬に選択性を与えます。
初期の標的型製剤は主に受動的であった。[ 12 ] 1961年、英国の血液学者アレック・バンガムがリポソームを発明した。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] 1971年、リポソームが初めて薬剤キャリアとして使用され、これが最初の受動的標的型製剤となった。[ 38 ]リポソームは、薬剤が癌細胞を選択的に殺傷または増殖を阻害することを可能にし、リンパ組織に対する選択性を高める。腫瘍細胞は正常細胞よりも高濃度のホスファターゼとアシルアーゼを含んでいるため、抗癌剤をリポソームに封入すると、酵素作用による薬剤放出が促進され、標的領域での薬剤保持が強化される。[ 39 ] [ 40 ]能動的標的型製剤には、修飾薬剤キャリア（例：イブプロフェン亜鉛マイクロエマルジョン）、プロドラッグ（例：シクロホスファミド）、および薬剤-高分子複合体が含まれる。選択性が高いため、活性標的製剤は薬剤を標的部位に直接送達し、治療効果を高めます。[ 12 ]
分子生物学の進歩に伴い、物理化学的標的製剤の研究が深まっています。これには、磁気標的製剤、塞栓標的製剤、感温性標的製剤、およびpH感受性標的製剤が含まれます。磁気標的製剤は、ポリマー担体に強磁性材料で薬剤をカプセル化し、外部磁場によって誘導して体内の標的部位に送達および局在化します。主に抗がん剤担体として使用されます。塞栓標的製剤は、標的部位への血液供給と栄養を遮断し、がん細胞の虚血性壊死を引き起こします。抗腫瘍薬を含む塞栓製剤は、塞栓術と標的化学療法を組み合わせたものです。pH感受性製剤は、腫瘍間質液のpHが周囲の正常組織に比べて著しく低いことを利用して標的療法を行います。[ 12 ]
ほとんどの抗腫瘍薬は全合成または半合成によって工業的に製造されるが、一部の薬剤（例えば、ポリペプチドまたはタンパク質ベースの抗腫瘍薬）はバイオ医薬品法または天然成分抽出によって大規模に生産される。[ 1 ]
腫瘍の病因や細胞分化、増殖、アポトーシスの分子レベルでの制御に関する理解が深まるにつれて、抗腫瘍薬は従来の細胞毒性効果から複数の分子経路を標的とする方向へと変化してきた。[ 16 ]新たに市場に出回っている分子標的抗腫瘍薬は、低分子化学薬とバイオテクノロジー薬に分類できる。前者は主に様々な低分子キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および一部のエピジェネティック薬から構成される。後者はモノクローナル抗体薬に代表され、がん治療の要となりつつある。これらの薬剤は従来の直接的な細胞毒性剤を凌駕する。[ 6 ]分子標的抗腫瘍薬の開発は、現在、医薬品開発におけるホットトピックである。[ 15 ]
抗腫瘍薬の標的開発の現在の方法には、有効なモノマー化合物から標的を特定すること、正常組織と病理組織間の遺伝子発現の違いに基づいて標的を発見すること、正常状態と疾患状態におけるタンパク質発現プロファイルの変化の定量的分析と比較研究を通じて標的を特定すること、タンパク質相互作用に基づいて標的を発見すること、RNA干渉技術を使用して細胞内の異なる遺伝子の発現を特異的に抑制し、細胞表現型の変化を通じて標的を特定することなどがある。新しい抗腫瘍薬の開発には、標的の三次元構造を使用し、コンピュータ支援創薬設計を使用してリード化合物を迅速にスクリーニングし、その後標的薬を取得することが含まれる。新しい標的抗腫瘍薬の主な標的は、ゲノミクスとプロテオミクスに分けられる。現在、標的抗腫瘍薬は、2つの主要なタイプのドライバー遺伝子に焦点を当てている。1つは細胞膜上に存在する受容体分子（例：HER2/neu）であり、もう1つは主要な細胞内シグナル伝達経路の分子（例：EGFR）である。挿入、欠失、再配列、増幅などの変異はドライバー遺伝子を活性化し、がん細胞に適応性を与え、がんの発生と進行を促進します。標的型抗腫瘍薬のタンパク質標的には、主に疾患特異的タンパク質（例：ポリペプチドOp18、熱ショックタンパク質70）、バイオマーカー分子（例：細胞ケラチンCK19）、および酵素分子（例：ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC））が含まれます。