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抗ヒスタミン薬は、アレルギー[ 1 ]や胃腸疾患など、体内のヒスタミンの作用を打ち消す薬です。一般的に、抗ヒスタミン薬は、処方箋なしで購入できる安価なジェネリック（特許のない）薬として服用され、花粉、ダニ、動物アレルギーによる鼻づまり、くしゃみ、じんましんを副作用なく緩和します。 [ 1 ]抗ヒスタミン薬は通常、短期治療に使用されます。[ 1 ] 慢性アレルギーは、喘息、副鼻腔炎、下気道感染症など、抗ヒスタミン薬では治療できない健康問題のリスクを高めます。[ 1 ]抗ヒスタミン薬を長期にわたって服用する予定のある方は、医療専門家に相談することをお勧めします。[ 1 ]
一般の人々はアレルギー治療薬を指す際に「抗ヒスタミン薬」という言葉を使うことが多いが、医師や科学者は体内のヒスタミン受容体の働きを阻害する薬のクラスを指す際にこの用語を使う。 [ 2 ]この意味では、抗ヒスタミン薬は作用するヒスタミン受容体によってさらに細分類される。抗ヒスタミン薬の2つの主要なクラスはH1抗ヒスタミン薬とH2抗ヒスタミン薬である。
H 1抗ヒスタミン薬は、体内の肥満細胞、平滑筋、内皮細胞、および脳の結節乳頭体核にあるヒスタミンH 1受容体に結合することによって作用します。ヒスタミン H 1 受容体を標的とする抗ヒスタミン薬は、鼻のアレルギー反応(かゆみ、鼻水、くしゃみなど)の治療に使用されます。さらに、不眠症、乗り物酔い、または内耳の問題によるめまいの治療にも使用されることがあります。H 2抗ヒスタミン薬は、主に胃の上部消化管にあるヒスタミン H 2受容体に結合します。ヒスタミン H 2受容体を標的とする抗ヒスタミン薬は、胃酸関連疾患 (消化性潰瘍や胃酸逆流など)の治療に使用されます。他の抗ヒスタミン薬は、 H 3受容体およびH 4受容体も標的とします。
ヒスタミン受容体は構成的活性を示すため、抗ヒスタミン薬はヒスタミン受容体において中性受容体拮抗薬または逆作動薬として作用することができる。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]現在市販されているH1抗ヒスタミン薬のうち、拮抗薬として作用することが知られているのはごくわずかである。[ 2 ] [ 5 ]
ヒスタミンは血管の透過性を高め（血管透過性）、毛細血管から組織へ体液が漏れ出すことで、アレルギー反応の典型的な症状である鼻水や涙目を引き起こします。ヒスタミンは血管新生も促進します。[ 6 ]
抗ヒスタミン薬は、ヒスタミンの受容体への結合を阻害したり、神経、血管平滑筋、腺細胞、内皮細胞、肥満細胞上のヒスタミン受容体活性を低下させたりすることで、ヒスタミン誘発性の膨疹反応（腫れ）と紅斑反応（血管拡張）を抑制します。抗ヒスタミン薬は、耳管機能不全の改善にも役立ち、それによって、難聴、耳の閉塞感、さらには耳鳴りなどの問題の改善にも役立ちます。[ 7 ]
かゆみ、くしゃみ、炎症反応は、H1受容体に作用する抗ヒスタミン薬によって抑制されます。[ 2 ] [ 8 ] 2014年には、デスロラタジンなどの抗ヒスタミン薬は、抗炎症作用と皮脂分泌抑制作用により、ニキビの標準治療を補完するのに効果的であることがわかりました。[ 9 ] [ 10 ]
H 1抗ヒスタミン薬とは、 H 1受容体の活性を阻害する化合物を指します。[ 4 ] [ 5 ] H 1受容体は構成的活性を示すため、H 1抗ヒスタミン薬は中性受容体拮抗薬または逆作動薬のいずれかになります。[ 4 ] [ 5 ] 通常、ヒスタミンは H 1受容体に結合して受容体の活性を高めます。受容体拮抗薬は受容体に結合してヒスタミンによる受容体の活性化を阻害することで作用します。これに対し、逆作動薬は受容体に結合してヒスタミンの結合を阻害し、その構成的活性を低下させます。これはヒスタミンの作用とは逆の効果です。[ 4 ]ほとんどの抗ヒスタミン薬は H 1受容体の逆作動薬ですが、以前は拮抗薬であると考えられていました。[ 11 ]
臨床的には、H 1抗ヒスタミン薬はアレルギー反応や肥満細胞関連疾患の治療に用いられます。鎮静作用は、血液脳関門を容易に通過するH 1抗ヒスタミン薬の一般的な副作用です。そのため、ジフェンヒドラミンやドキシルアミンなどの一部の薬剤は、不眠症の治療に用いられることがあります。また、H 1抗ヒスタミン薬は炎症を軽減することもできます。これは、炎症過程を制御する転写因子であるNF-κBの発現が、受容体の構成的活性とH 1受容体へのアゴニスト (すなわちヒスタミン) の結合の両方によって促進されるためです。[ 2 ]
これらの効果の組み合わせ、そして場合によっては代謝効果も相まって、第一世代抗ヒスタミン薬のほとんどは、オピオイド鎮痛薬に対して鎮痛薬節約効果（増強効果）を示し、非オピオイド鎮痛薬に対してもある程度同様の効果を示します。この目的で使用される最も一般的な抗ヒスタミン薬には、ヒドロキシジン、プロメタジン（特に酵素誘導はコデインや類似のプロドラッグオピオイドに有効）、フェニルトロキサミン、オルフェナドリン、トリペレンナミンなどがあります。オルフェナドリンのように、それ自体に固有の鎮痛作用を持つものもあります。
第二世代抗ヒスタミン薬は、第一世代抗ヒスタミン薬に比べて血液脳関門を通過する量がはるかに少ない。末梢ヒスタミン受容体に作用するため、鎮静作用は最小限に抑えられる。しかし、高用量では中枢神経系にも作用し始め、多量に摂取すると眠気を誘発する可能性がある。
H2抗ヒスタミン薬は、H1抗ヒスタミン薬と同様に、逆作動薬および中性拮抗薬として存在します。これらの薬は、主に胃粘膜の壁細胞に存在するH2ヒスタミン受容体に作用します。H2ヒスタミン受容体は、胃酸分泌の内因性シグナル伝達経路の一部です。通常、ヒスタミンはH2受容体に作用して胃酸分泌を刺激します。したがって、 H2シグナル伝達を阻害する薬は、胃酸分泌を減少させます。
H2抗ヒスタミン薬は、消化性潰瘍や胃食道逆流症などの消化器疾患の第一選択薬の一つです。一部の製剤は市販されています。副作用のほとんどは、意図しない受容体との交差反応によるものです。例えば、シメチジンは、高用量でアンドロゲンであるテストステロン受容体とDHT受容体を阻害することで知られています。
例としては以下のようなものがあります。
H3抗ヒスタミン薬は、H3受容体におけるヒスタミンの作用を阻害する薬剤の分類です。H3受容体は主に脳に存在し、ヒスタミン作動性神経終末に存在する抑制性自己受容体であり、ヒスタミンの放出を調節します。脳内でのヒスタミン放出は、大脳皮質のH1受容体を刺激することで、グルタミン酸やアセチルコリンなどの興奮性神経伝達物質の二次放出を引き起こします。したがって、鎮静作用のあるH1抗ヒスタミン薬とは異なり、H3抗ヒスタミン薬は刺激作用と認知機能調節作用を有します。
選択的H3抗ヒスタミン薬の例としては、以下のようなものがある。
H1抗ヒスタミン薬は主にアレルギーやIgE産生に関連する他の炎症過程の治療に使用されます[ 21 ]。このクラスの薬剤のほとんどは中性拮抗薬ではなくヒスタミン逆作動薬として作用し、ヒスタミン受容体の構成活性を基礎レベル以下に低下させます。
この活性はH1抗ヒスタミン薬の一般的な化学構造と密接に関連している[ 22 ]：
そこから、ほぼすべての第一世代H1抗ヒスタミン薬を分類することができます。
ヒスチジン脱炭酸酵素の作用を阻害する：
最初のH 1受容体拮抗薬は1930年代に発見され、1940年代に市販されました。[ 25 ]ピペロキサンは1933年に発見され、抗ヒスタミン作用を持つ最初の化合物として特定されました。[ 25 ]ピペロキサンとその類似体は毒性が強すぎてヒトには使用できませんでした。[ 25 ]フェンベンザミン（アンテルガン）は臨床的に有用な最初の抗ヒスタミン薬であり、1942年に医療用途に導入されました。[ 25 ]その後、他の多くの抗ヒスタミン薬が開発され、市販されました。[ 25 ]ジフェンヒドラミン（ベナドリル）は1943年に合成され、トリペレンナミン（ピリベンザミン）は1946年に特許を取得し、プロメタジン（フェネルガン）は1947年に合成され、1949年に発売された。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] 1950年までに、少なくとも20種類の抗ヒスタミン剤が市販されていた。[ 28 ] 鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬であるクロルフェニラミン（ピリトン）は1951年に合成され、鎮静剤および精神安定剤として特に使用される抗ヒスタミン薬であるヒドロキシジン（アタラックス、ビスタリル）は1956年に開発されました。 [ 25 ] [ 29 ]最初の非鎮静性抗ヒスタミン薬はテルフェナジン（セルダン）で、1973年に開発されました。 [ 25 ] [ 30 ]その後、ロラタジン（クラリチン）、セチリジン（ジルテック）、フェキソフェナジン（アレグラ）などの他の非鎮静性抗ヒスタミン薬が開発され、導入されました。[ 25 ]
第一世代抗ヒスタミン薬の導入は、鼻アレルギーの医学的治療の始まりを告げるものでした。[ 31 ]これらの薬剤の研究により、それらがH1受容体拮抗薬であることが発見され、またH2受容体拮抗薬の開発にもつながりました。H1抗ヒスタミン薬は鼻に作用し、H2抗ヒスタミン薬は胃に作用します。[ 32 ]この歴史は、 H3受容体拮抗薬であり、 H4受容体拮抗薬に作用する薬剤に関する現代の研究につながっています。[ 32 ]アレルギー治療にH1受容体拮抗薬を使用する人のほとんどは、第二世代の薬剤を使用しています。[ 1 ]
米国政府は、テルフェナジンとアステミゾールという2種類の第二世代抗ヒスタミン薬が心臓の問題を引き起こす可能性があるという証拠に基づいて、これらの薬を市場から撤去した。[ 1 ]
入手可能なさまざまな抗ヒスタミン薬の有効性と安全性を比較した発表済みの研究はあまりありません。[ 1 ]存在する研究のほとんどは短期研究か、一般的な仮定を立てるには対象者が少なすぎる研究です。[ 1 ]研究のもう1つのギャップは、長期アレルギーを持つ人が抗ヒスタミン薬を長期間服用した場合の健康への影響を報告する情報です。[ 1 ]新しい抗ヒスタミン薬は蕁麻疹の治療に効果的であることが実証されています。[ 1 ]しかし、これらの薬の相対的な有効性を比較した研究はありません。[ 1 ]
2020年に英国国民保健サービスは、「ほとんどの人は抗ヒスタミン剤を安全に服用できる」が、「一部の抗ヒスタミン剤は、幼児、妊婦または授乳中の女性、他の薬を服用している人、または「心臓病、肝臓病、腎臓病、てんかん」などの疾患を持つ人には適さない可能性がある」と記した。[ 33 ]
抗ヒスタミン薬の研究のほとんどは若年者を対象としているため、65歳以上の人への影響はよく理解されていません。[ 1 ]高齢者は若年者よりも抗ヒスタミン薬の使用による眠気を経験しやすいです。[ 1 ]第一世代抗ヒスタミン薬を含む抗コリン薬の継続的および/または累積的な使用は、高齢者の認知機能低下および認知症のリスク上昇と関連しています。[ 34 ] [ 35 ]
また、研究のほとんどは白人を対象としており、他の民族グループは研究において十分に代表されていません。[ 1 ]抗ヒスタミン剤が女性に男性と異なる影響を与えるという証拠は報告されていません。[ 1 ]さまざまな研究が子供への抗ヒスタミン剤の使用について報告しており、さまざまな研究で、特定の抗ヒスタミン剤は2歳の子供でも使用できるという証拠が見つかり、他の薬はより幼い子供や年長の子供にとってより安全です。[ 1 ]
一般的に使用されている薬剤が特定の癌治療に及ぼす影響に関する研究では、免疫チェックポイント阻害剤と併用した場合、抗腫瘍活性においてT細胞機能が不全であった被験者のその特定の治療に対する反応に影響を与える可能性があることが示唆されている。抗生物質、抗ヒスタミン剤、アスピリン、ヒドロコルチゾンなど40種類の一般的な薬剤に関連するマウス研究の記録を調べたところ、メラノーマおよび肺癌の被験者において、ヒスタミン受容体H1（HRH1）を標的とする3つの薬剤のうちの1つであるフェキソフェナジン（ロラタジン、セチリジンと併せ）は、有意に高い生存率を示し、T細胞の抗腫瘍活性が回復し、最終的に被験動物の腫瘍増殖を抑制した。[ 36 ]このような結果は、免疫療法に対する抵抗性との闘いにおいて、ヒトでも同様の結果が得られるかどうかを調べるためのさらなる研究を促すものである。
細胞外環境から細胞内環境へのシグナル伝達が起こります。 Gタンパク質のサブユニットはその後解離し、環状AMP、環状GMP、カルシウム、核因子κB（NF-κB）などの様々な中間体を介して行われる下流シグナル伝達を含む細胞内メッセージングに影響を与える。NF-κBは遍在する転写因子であり、免疫細胞の走化性、炎症性サイトカイン産生、細胞接着分子の発現、その他のアレルギー性および炎症性疾患において重要な役割を果たすと考えられている。1,8,12,30–32
... 例えば、H1受容体は構成的およびアゴニスト依存的な両方の様式でNF-κBを促進し、臨床的に利用可能なすべてのH1抗ヒスタミン薬は構成的H1受容体介在性NF-κB産生を阻害する
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重要なことに、抗ヒスタミン薬は理論的には逆アゴニストまたは中性拮抗薬として作用する可能性があるため、H1受容体拮抗薬というよりはH1抗ヒスタミン薬と表現する方が適切である。15
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