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| ヒスチジン脱炭酸酵素 | |||||||||
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 活性部位にPLPが存在する C 切断型 HDC 二量体の漫画表現。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.1.1.22 | ||||||||
| CAS番号 | 9024-61-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ヒスチジン脱炭酸酵素（EC 4.1.1.22、 HDC ）は 、染色体15の領域q21.1-21.2に転写され、ヒスチジンの脱炭酸を触媒してヒスタミンを形成します。哺乳類では、ヒスタミンは神経伝達、胃酸分泌、免疫反応の調節的役割を果たす重要な生体アミンです。[1] [2]ヒスチジン脱炭酸酵素はヒスタミン合成経路の唯一のメンバーであり、1段階の反応でヒスタミンを生成します。ヒスタミンは、他の既知の酵素では生成できません。[要出典]そのため、HDCはほとんどの哺乳類と真核生物におけるヒスタミンの主な供給源です。この酵素は、多くのアミノ酸脱炭酸酵素と同様に、ピリドキサール5'-リン酸（PLP）補因子を使用します。[3] [4]真核生物とグラム陰性細菌は共通のHDCを共有しているが、グラム陽性細菌は進化的に無関係なピルボイル依存性HDCを採用している。 [5]ヒトでは、ヒスチジン脱炭酸酵素はHDC遺伝子によってコードされている。[2] [6]
構造
ヒスチジン脱炭酸酵素は、芳香族Lアミノ酸脱炭酸酵素およびチロシン脱炭酸酵素とともに、グループIIピリドキサール依存性脱炭酸酵素である。HDCは、酵素としては機能しない74kDaのポリペプチドとして発現される。 [7] [8]翻訳後プロセシングの後にのみ、酵素は活性化される。このプロセシングは、タンパク質のC末端鎖の大部分を切り捨て、ペプチドの分子量を54kDaに減らすことから構成される。
ヒスチジン脱炭酸酵素はホモ二量体として存在し、それぞれの反対鎖のいくつかのアミノ酸がHDC活性部位を安定化している。HDCの休止状態では、PLPはシッフ塩基でリジン305に共有結合し、近くのアミノ酸アスパラギン酸273、セリン151、反対鎖のセリン354とのいくつかの水素結合によって安定化されている。 [7] HDCには、他の多くのピリドキサール依存性脱炭酸酵素のものと順序的および構造的に類似した領域がいくつか含まれている。[9]これは特に活性部位リジン305の付近で顕著である。 [10]
機構
HDCは、最初にシッフ塩基でリジン305に結合したPLP 補因子を使用してヒスチジンを脱炭酸する。 [11]ヒスチジンはリジン305を置換し、PLPとアルジミンを形成することによって反応を開始する。次に、ヒスチジンのカルボキシル基が基質を離れ、二酸化炭素を形成する。これは、全プロセスの律速段階であり、17.6 kcal/molの活性化エネルギーを必要とし、 [12]実験的ターンオーバー1.73に適合する。[13]脱炭酸が起こった後、PLP中間体は、2番目のサブユニットのチロシン334によってプロトン化される。プロトン化は水分子によって媒介され、非常に速く、また非常にエネルギー消費量が多い。[12]最後に、PLPはリジン305で元のシッフ塩基を再形成し、ヒスタミンが放出される。このメカニズムは、他のピリドキサール依存性脱炭酸酵素が採用するものと非常によく似ています。特に、アルジミン中間体は、既知のすべてのPLP依存性脱炭酸酵素に共通する特徴です。[14] HDCはヒスチジン基質に対して非常に特異的です。[15]
生物学的関連性
ヒスチジン脱炭酸酵素はヒスタミンの主な生物学的供給源である。ヒスタミンは多くの生理学的過程を調整する重要な生体 アミンである。ヒスタミン受容体にはH1、H2 、 H3、H4の4種類があり[16]、それぞれが異なる生物学的意義を持っている。H1は概日リズム、体温、食欲など、中枢神経系と末梢神経系のいくつかの機能を調節する。[17] H2の活性化は胃酸分泌と平滑筋の弛緩をもたらす。[18] [19] H3はヒスタミンの合成と放出のフィードバック阻害によってヒスタミンのターンオーバーを制御する。 [20]最後に、H4は肥満細胞の走化性とサイトカイン産生に関与する。[17]
ヒトでは、HDCは主に肥満細胞と好 塩基球で発現しています。したがって、これらの細胞には体内で最も高濃度のヒスタミン顆粒が含まれています。非肥満細胞ヒスタミンは脳にも存在し、神経伝達物質として使用されています。[21]
阻害
HDCはα-フルオロメチルヒスチジンとヒスチジンメチルエステルによって阻害される。[22] [23]
臨床的意義
抗ヒスタミン薬は、体内のヒスタミンの望ましくない影響を軽減するように設計された薬剤の一種です。典型的な抗ヒスタミン薬は、その生理学的目的に応じて、特定のヒスタミン受容体をブロックします。たとえば、ジフェンヒドラミン（ベナドリル™）は、H1ヒスタミン受容体を標的にして阻害し、アレルギー反応の症状を緩和します。[24]ヒスチジン脱炭酸酵素の阻害剤は、非定型抗ヒスタミン薬として使用できる可能性があります。トリトクアリンや、緑茶の主成分であるエピガロカテキン-3-ガレートなどのさまざまなカテキンは、HDCおよびヒスタミン産生細胞を標的とし、ヒスタミンレベルを低下させ、抗炎症、抗腫瘍、抗血管新生効果をもたらすことが示されています。[25]
ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子の変異はトゥレット症候群（TS）のある家族で観察されており、TSのほとんどの症例の原因とは考えられていない。[26]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のヒスチジン + 脱炭酸酵素
