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| 臨床データ | |
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| 商号 | スタゲロン、スタナロン、シナリン |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 低い[1] |
| 代謝 | 全体[3] [4] |
| 消失半減期 | 3～4時間[2] |
| 排泄 | 1 ⁄ 3尿、 2 ⁄ 3便[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.514 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２ |
| モル質量 | 368.524 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
シナリジンはジフェニルメチルピペラジン系の抗ヒスタミン薬およびカルシウム拮抗薬である。[5]乗り物酔い[6]や化学療法[ 7]、めまい[8 ] 、メニエール病[ 9 ]などによる吐き気や嘔吐に処方される。シナリジンは薬剤誘発性パーキンソン症候群の主な原因の一つである。[5]
シナリジンは、1955年にヤンセンファーマシューティカ社によってR1575として初めて合成されました。この一般名は、ベンズヒドリルピペラジンコアの遊離窒素原子上のシナミル置換基に由来し、「抗ヒスタミン薬/脳（または末梢）血管拡張薬」を意味する一般名「-リジン」が付加されています。[10]米国やカナダでは入手できません。また、英国海軍内で船酔い治療に最もよく使用される薬の1つとしても挙げられています。[11]
医療用途
シナリジンは主に、乗り物酔い[ 6]、 めまい[8] 、メニエール病[9]、またはコーガン症候群[3]に伴う吐き気や嘔吐の治療に使用されます。シナリジンは、メニエール病に伴うめまいや耳鳴りの慢性治療に有益な効果を持つ数少ない薬剤の1つです。[12]
臨床試験（n=181）では、シナリジンによる治療により中等度のめまいの発生が65.8%減少し、極度のめまいの発生が89.8%減少しました。[8]
これは、動きに関する信号を送る前庭有毛細胞の活動を制限することにより、内耳の前庭器官と視床下部の嘔吐中枢との間の信号伝達を妨害することによって作用する。 [13]内耳の運動受容器と視覚との間の信号処理の不一致がなくなるため、人が動いているのか立っているのかという脳の混乱が軽減される。乗り物酔いによる嘔吐は、人が動かないようにして信号知覚に適応するための脳の生理学的補償メカニズムである可能性があるが、この病気の真の進化的理由は現在のところ不明である。[14]
平衡障害やめまいの治療に処方される場合、シナリジンは通常、1回あたりの服用量に応じて1日2～3回服用し、乗り物酔いの治療に使用する場合は、少なくとも旅行の2時間前に服用し、旅行中は4時間ごとに服用します。[15]しかし、船酔いの治療におけるシナリジンと経皮スコポラミン の効果を比較した2012年の最近の研究では、スコポラミンはシナリジンよりも大幅に効果が高く、副作用が少ないと報告されています。[16]このことから、経皮スコポラミンは海軍の乗組員やその他の船旅者の乗り物酔いの治療にはより良い選択肢である可能性が高いという結論に至りました。しかし、この薬によって眠気が増すため、常に注意力を維持しなければならないパイロットや航空乗務員には一般的に使用が制限されます。[6]
さらに、シンナリジンは、発作を引き起こす可能性のある中枢神経系の酸素毒性のリスクを高めることなくスキューバダイバーに使用できます。これは、閉鎖回路酸素ダイビングでは高いリスクです。[17]これは、高酸素圧を使用する低圧減圧療法を受ける可能性があり、シンナリジン誘発性中枢神経系酸素毒性リスクの影響を受ける可能性のあるダイバーにも関係します。ただし、シンナリジンは毒性リスクを高めず、実際、シンナリジンは中枢神経系の酸素毒性を遅らせるのに役立つ可能性があることを示唆する証拠さえあります。[17] シンナリジンは、定期的に服用すると効果的な抗喘息薬として使用できる可能性があるという証拠もあります。[18]
めまい治療以外に、シナリジンは、主に脳内で起こる血管弛緩作用（カルシウムチャネル遮断による）と、迷路鎮静剤としても使用されていることから、向知性薬としても考えられます。[19] [20]シナリジンは赤血球へのカルシウムの流れを阻害し、細胞壁の弾力性を高めて柔軟性を高め、血液の粘性を低下させます。[3]これにより、血液は狭くなった血管をより効率的かつ効果的に通過し、損傷した組織に酸素を運ぶことができます。[3]また、ピラセタムを主とする他の向知性薬と効果的に組み合わせることができ、このような組み合わせでは、各薬剤が他方の薬剤を増強して脳への酸素供給を高めます。[21]一過性全脳虚血の治療にシナリジンとフルナリジン（シナリジンの誘導体で、2.5～15倍の強さがある[22]）の有効性を比較した動物実験では、シナリジンは虚血の機能異常の改善に役立ったが、ニューロンの損傷には効果がなかったことが判明した。[23]フルナリジンはニューロンをより保護したが、その後の行動変化の治療には効果が低かった。[23]
シナリジンは特発性蕁麻疹性血管炎の第二選択薬としても有用であることが分かっている。[24]
副作用
シナリジンを服用中に経験する副作用は、軽度から非常に重度までの範囲です。起こりうる副作用には、薬剤誘発性パーキンソン症候群[22] 、眠気、発汗、口渇、頭痛、皮膚障害、無気力、胃腸炎、過敏反応、運動障害、筋硬直、震えなどがあります。[15]シナリジンは眠気や視力低下を引き起こす可能性があるため、運転、機械操作、または完全に注意力が散漫な場合や視力が良くない場合に危険となる可能性のあるその他の作業を行う前に、使用者は反応が正常であることを確認することが重要です。[6]
シンナリジンはD2受容体への親和性により急性および慢性パーキンソン症候群を引き起こしますが、[22]これは神経系の健康改善に対する実際の有用性を強く否定するものです。線条体のD2ドーパミン受容体に対するシンナリジンの拮抗作用は、うつ病、振戦、筋硬直、遅発性ジスキネジア、アカシジアの症状を引き起こします。新しいパーキンソン症候群100例中17例は、シンナリジンまたはフルナリジンの投与に関連しています。[5]薬剤誘発性パーキンソン症候群は、パーキンソン症候群の2番目に多い原因です。[22]証拠によると、薬剤誘発性パーキンソン症候群の発症に寄与する上で積極的な役割を果たしているのは、シンナリジンの代謝物の1つであるC-2です。[4]特にリスクが高いのは、高齢患者、特に女性、および長期間薬を服用している患者です。[25]パーキンソン病の家族歴がある患者や遺伝的にパーキンソン病になりやすい患者は、シナリジン治療の結果として薬剤誘発性のパーキンソン病を発症する可能性が高いという証拠もあります。[26]
D2受容体に拮抗することに加えて、シナリジンによる治療はシナプス前ドーパミンとセロトニンの減少、およびドーパミンの小胞輸送の変化をもたらします。[5]シナリジンの慢性治療は、薬物濃度が十分に高くなり、ドーパミンを小胞にパッケージングするために必要なプロトン電気化学的勾配を妨害します。[5]シナリジン（pKa = 7.4）はプロトノフォアとして作用し、ドーパミンを小胞に輸送および貯蔵するために不可欠な電気化学的勾配のMgATP依存性生成を妨げ、それによって基底核ニューロンのドーパミンレベルを低下させ、パーキンソン症状を引き起こします。[5]
小児および成人におけるシナリジンの過剰摂取の症例がいくつか報告されており、その影響には、傾眠、昏睡、嘔吐、筋緊張低下、昏迷、けいれんなどのさまざまな症状が含まれます。[27]認知合併症はシナリジンの抗ヒスタミン作用によるものと考えられ、運動機能への影響は抗ドーパミン作用によるものです。過剰摂取の場合、患者を病院に搬送し、神経学的合併症の可能性がないか観察する必要があります。
薬物動態
シナリジンは、錠剤の形で経口摂取されることが最も一般的であり、投与頻度と投与量は、薬を服用する理由によって異なります。摂取されると、この物質は非常に急速に吸収され、投与後1～3時間で最高血漿濃度に達します。[28] [2] [29] 試験部位（通常は血漿）における薬物の最大濃度であるCmaxは、275 ± 36 ng/mLと測定されています。最大濃度に達する時間であるtmaxは、3.0 ± 0.5時間でした。[ 2]バイオアベイラビリティを推定するために使用できるAUC∞は、 4437 ± 948 ng·h/mLでした。[2]消失半減期は、年齢によって3.4～60時間です。[29]しかし、75mgのシナリジンを投与された若い被験者の平均末端半減期消失は23.6±3.2時間であることが判明した。[2]
健康なボランティアに1日2回75 mgのシンナリジンを12日間投与した研究では、シンナリジンは体内に蓄積し、定常蓄積係数は2.79 ± 0.23でした。[2]しかし、この期間（T = 12日）のAUC Tは、単回投与から推定されたAUC ∞と有意に異なりませんでした。非常に弱塩基性で親油性化合物であり、水溶性が低いため、シンナリジンは単純な拡散で血液脳関門を通過することができます。 [30] [1] この特性により、脳の脳血流に効果を発揮することができます。[31]
経口投与されたシンナリジンのバイオアベイラビリティは、分解の発生率が高いため、通常低く、変動します。[1]しかし、脂肪乳剤で静脈内投与すると、より優れた薬物動態と組織分布が達成されることがわかっています。[32]脂肪乳剤投与は溶液形態よりもAUCが高く、クリアランスが低いため、シンナリジンのバイオアベイラビリティが増加し、治療効果が向上します。[32] 静脈内投与されたシンナリジンの血漿薬物動態は、最初に速い分布相、次に遅い分布相、最後に非常に遅い排泄を伴う3コンパートメントモデルに従います。[32]脂肪乳剤投与のVss （定常状態の見かけの分布容積）は、溶液で投与されたシナリジン（14.018 ± 5.598 L/kg）の2倍（6.871 ± 1.432 L/kg）低く、脂肪乳剤条件下では肺と脳に取り込まれるシナリジンが有意に少ないことがわかりました。[ 32]これは、中枢神経系への毒性の副作用の可能性を減らすため重要です。
薬力学
シナリジンはT型電圧作動性カルシウムイオンチャネルの選択的拮抗薬として分類されており、結合するとチャネルを遮断して不活性に保つ。[3] [25] Ki （阻害定数）値は22 nMである。[33]また、抗ヒスタミン作用、抗セロトニン作用、抗ドーパミン作用があることも知られており、[25] H1ヒスタミン受容体およびドーパミン（D2）受容体に結合します。[4]平滑筋収縮阻害に対するシナリジンのIC 50（最大半減期阻害濃度）は60 mMであり[34]、この薬剤は標的カルシウムチャネルが閉じた構造ではなく開いた構造にある場合に優先的に結合することが明らかになっています。[35]吐き気や乗り物酔いの治療において、シナリジンは内耳にあるタイプII前庭有毛細胞の電位依存性チャネルのカルシウム電流を阻害することによってその効果を発揮すると以前は仮定されていました。 [9]しかし、より最近の証拠は、薬理学的に関連するレベル（0.3〜0.5μM）では、シナリジンはカルシウムチャネルを遮断することによって前庭性めまいを軽減するのではなく、有毛細胞への静水圧の上昇によって活性化されるカリウム（K + ）電流を阻害することによって前庭性めまいを軽減するという考えを支持しています。 [13]シナリジンが前庭有毛細胞のカルシウム電流も消滅させることは事実ですが、これは薬物の高濃度（3μM）でのみ発生します。[13]これらの電流の阻害は、バランスと動きに関する情報を脳に送る前庭有毛細胞の過剰反応を弱め、めまいと動きによる吐き気を軽減する働きをします。
排除
投与後、シナリジンは体内で完全に代謝され、代謝物は3分の1が尿中に、3分の2が固形廃棄物中に排出されます。[3]
参照
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外部リンク
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