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-Ibuprofen_Structural_Formula_V1.svg/500px-(RS)-Ibuprofen_Structural_Formula_V1.svg.png) | |
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| 臨床データ | |
|---|---|
| 発音 | / ˈ aɪ b juː p r oʊ f ɛ n / , / aɪ b juː ˈ p r oʊ f ən / , EYE -bew- PROH -fən |
| 商号 | アドビル、モトリン、ヌロフェン、その他 |
| その他の名前 | イソブチルフェニルプロピオン酸 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682159 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、直腸、局所、静脈内 |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID） |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 80～100%（経口）、[3] 87%（直腸） |
| タンパク質結合 | 98% [4] |
| 代謝 | 肝臓（CYP2C9）[4] |
| 代謝物 | イブプロフェングルクロン酸抱合体、2-ヒドロキシイブプロフェン、3-ヒドロキシイブプロフェン、カルボキシイブプロフェン、1-ヒドロキシイブプロフェン |
| 作用発現 | 30 分[5] |
| 消失半減期 | 2～4時間[6] |
| 排泄 | 尿（95％）[4] [7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.036.152 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ13Ｈ18Ｏ2 |
| モル質量 | 206.285 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
| 密度 | 1.03グラム/ cm3 |
| 融点 | 75～78℃（167～172℉） |
| 沸点 | 4 mmHgで157 °C (315 °F) |
| 水への溶解度 | 0.021 mg/mL (20℃) |
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| （確認する） | |
イブプロフェンは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、痛み、発熱、炎症を和らげるために使用されます。[8]これには、月経痛、偏頭痛、関節リウマチが含まれます。[8]また、未熟児の動脈管開存症を閉じるために使用されることもあります。[9] [8]経口（口から）または静脈内に摂取できます。[8]通常、1時間以内に効果が現れます。[8]
一般的な副作用には、胸焼け、吐き気、消化不良、腹痛などがあります。[8]他のNSAIDsと比較して、消化管出血などの副作用がある場合があります。[10]長期使用は腎不全、まれに肝不全に関連しており、心不全患者の状態を悪化させる可能性があります。[8]低用量では心臓発作のリスクが上昇しないようですが、高用量では上昇する可能性があります。[10]イブプロフェンは喘息を悪化させる可能性もあります。[10]妊娠初期の安全性は不明ですが、[8]妊娠後期には有害であると思われるため、その期間中の使用は推奨されません。[11]他のNSAIDsと同様に、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素の活性を低下させることでプロスタグランジンの産生を阻害します。[8]イブプロフェンは他のNSAIDsよりも抗炎症作用が弱いです。[10]
イブプロフェンは、1961年にブーツUK社で働いていたスチュワート・アダムスとジョン・ニコルソンによって発見され[12]、当初はブルフェンとして販売されていました。[13]アドビル、モトリン、ヌロフェンなど、いくつかのブランド名で販売されています。[8] [14]イブプロフェンは、1969年にイギリスで、1974年にアメリカで初めて販売されました。[8] [13]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[15]ジェネリック医薬品として入手できます。[8] 2022年には、米国で33番目に処方される薬となり、1,700万回以上の処方がありました。[16] [17]
医療用途
イブプロフェンは主に発熱（ワクチン接種後の発熱を含む）、軽度から中等度の痛み（手術後の鎮痛を含む）、月経痛、変形性関節症、歯痛、頭痛、腎臓結石による痛みの治療に使用されます。約60%の人がNSAIDに反応します。特定のNSAIDに反応しない人は、別のNSAIDに反応する場合があります。[18]腰痛治療のためのNSAIDの51の試験に関するコクラン医学レビューでは、「NSAIDは急性腰痛患者の短期的な症状緩和に効果的である」ことがわかりました。[19]
若年性特発性関節炎や関節リウマチなどの炎症性疾患に使用される。[20] [21]また、心膜炎や動脈管開存症にも使用される。[9] [22] [23]
イブプロフェンリジン
一部の国では、イブプロフェンリジン（イブプロフェンのリジン塩、時には「イブプロフェンリジン酸塩」と呼ばれる）がイブプロフェンと同じ症状の治療に認可されています。リジン塩は水溶性が高いため使用されています。[24]
2006年、イブプロフェンリジンは、通常の医療管理（水分制限、利尿薬、呼吸補助など）が効果的でない妊娠32週以内の体重500～1,500g（1～3ポンド）の未熟児の動脈管開存症の閉鎖に対して、米国食品医薬品局（FDA）により承認されました。[25]
副作用
副作用としては、吐き気、胸焼け、消化不良、下痢、便秘、胃腸潰瘍、頭痛、めまい、発疹、塩分および水分の貯留、高血圧などがある。[8] [21] [26]
まれに起こる副作用としては、食道潰瘍、心不全、高血中カリウム濃度、腎機能障害、混乱、気管支けいれんなどがあります。[21]イブプロフェンは喘息を悪化させ、時には致命的となることがあります。[27]
アナフィラキシーを含むアレルギー反応が起こる可能性がある。[28]イブプロフェンは、アナフィラキシー反応を経験した人の体内に薬物が存在することを証明したり、入院している人の中毒診断を確認したり、法医学的死亡調査に役立てたりするために、血液、血漿、血清で定量化されることがある。イブプロフェンの血漿濃度、摂取後の時間、過剰摂取した人の腎毒性の発症リスクに関するモノグラフが発表されている。[29]
2020年10月、米国FDAは、全てのNSAID薬の添付文書を更新し、羊水量減少につながる胎児の腎臓障害のリスクについて説明することを義務付けた。[30] [31]
心血管リスク
他のいくつかのNSAIDsと同様に、イブプロフェンの慢性使用は、女性の高血圧への進行リスクと相関しているが、パラセタモール（アセトアミノフェン）[32]や心筋梗塞（心臓発作）[33]ほどではない。特に高用量を慢性的に使用している人ではその傾向が強い。2015年7月9日、米国FDAはイブプロフェンおよび関連NSAIDsに関連する心臓発作および脳卒中のリスク増加に関する警告を強化した。NSAIDsのアスピリンはこの警告に含まれていない。[34]欧州医薬品庁（EMA）は2015年に同様の警告を発した。[35] [36]
肌
他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは水疱性類天疱瘡または類天疱瘡様水疱の発症と関連付けられている。 [37]他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは光感作剤であると報告されているが[38] 、 2-アリールプロピオン酸クラスの他のメンバーと比較すると弱い光感作剤であると考えられている。他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは自己免疫疾患である スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症の極めてまれな原因である。[39] [40] [41]
インタラクション
アルコール
イブプロフェンを服用中にアルコールを飲むと胃出血のリスクが高まる可能性がある。[42]
アスピリン
FDA によると、「イブプロフェンは低用量アスピリンの抗血小板効果を阻害し、心臓保護および脳卒中予防に使用した場合、アスピリンの効果を低下させる可能性がある」とのことです。イブプロフェンと即放性 (IR) アスピリンの服用間隔を十分に空けることで、この問題を回避できます。イブプロフェンの服用とアスピリンの服用の間に推奨される経過時間は、どちらを先に服用するかによって異なります。即放性アスピリンの後にイブプロフェンを服用する場合は 30 分以上、即放性アスピリンの前にイブプロフェンを服用する場合は 8 時間以上です。ただし、このタイミングは腸溶性アスピリンには推奨できません。ただし、推奨されるタイミングを守らずにイブプロフェンをたまに服用する場合は、毎日のアスピリン療法による心臓保護および脳卒中予防効果の低下は最小限です。[43]
パラセタモール（アセトアミノフェン）
イブプロフェンとパラセタモールの併用は、小児の短期使用においては一般的に安全であると考えられている。[44]
過剰摂取
イブプロフェンの過剰摂取は、市販薬として認可されて以来、一般的になっています。イブプロフェンの過剰摂取による生命を脅かす合併症の頻度は低いものの、医学文献には多くの過剰摂取の経験が報告されています。 [45]過剰摂取の場合の人間の反応は、症状がまったくない場合から、集中治療にもかかわらず致命的な結果に至る場合までさまざまです。ほとんどの症状はイブプロフェンの薬理作用の過剰によるもので、腹痛、吐き気、嘔吐、眠気、めまい、頭痛、耳鳴り、眼振などがあります。まれに、消化管出血、発作、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、低血圧、心拍数低下、心拍数上昇、心房細動、昏睡、肝機能障害、急性腎不全、チアノーゼ、呼吸抑制、心停止などのより重篤な症状が報告されています。[46]症状の重症度は摂取量と経過時間によって異なりますが、個人の感受性も重要な役割を果たします。一般的に、イブプロフェンの過剰摂取で観察される症状は、他のNSAIDsの過剰摂取によって引き起こされる症状と似ています。
症状の重症度とイブプロフェンの血漿濃度の相関は弱い。100 mg/kg未満の用量では毒性作用は起こりにくいが、400 mg/kg（平均的な成人男性の場合、 200 mg単位の錠剤約150錠）を超えると重篤になる可能性がある。 [47]しかし、大量投与は臨床経過が致死的である可能性が高いことを示すものではない。[48]正確な致死量は、個人の年齢、体重、付随する症状によって異なる可能性があるため、決定することは困難である。
イブプロフェンの過剰摂取に対する治療は、症状の現れ方に基づいて行われます。早期に症状が現れた場合は、胃の除染が推奨されます。これは活性炭を使用して行われます。活性炭は、薬物が血流に入る前に吸収します。胃洗浄は現在ではほとんど使用されていませんが、摂取量が生命を脅かす可能性がある場合は考慮され、摂取後60分以内に行うことができます。意図的な嘔吐は推奨されません。[49]イブプロフェンの摂取のほとんどは軽度の副作用しか生じないため、過剰摂取の管理は簡単です。正常な尿量を維持するための標準的な対策を講じ、腎機能を監視する必要があります。[47]イブプロフェンは酸性であり、尿中に排泄されるため、理論的には強制アルカリ利尿が有益です。しかし、イブプロフェンは血液中でタンパク質と高度に結合しているため、腎臓による未変化薬物の排泄は最小限です。したがって、強制アルカリ利尿の効果は限られています。[50]
流産
カナダで行われた妊婦を対象とした研究では、NSAID（イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなど）をあらゆる種類や量で服用した女性は、服用していない女性に比べて流産の可能性が2.4倍高いことが示唆されている。 [51]しかし、イスラエルの研究では、NSAIDを使用している母親のグループでは流産のリスク増加は見られなかった。[52]
薬理学
イブプロフェンなどの NSAIDs は、アラキドン酸をプロスタグランジン H 2 (PGH 2 )に変換するシクロオキシゲナーゼ(COX) 酵素を阻害することで作用します。次に、 PGH 2は他の酵素によって、他のいくつかのプロスタグランジン(痛み、炎症、発熱の媒介物質) とトロンボキサン A 2 (血小板凝集を刺激し、血栓の形成につながる) に変換されます。
アスピリンやインドメタシンと同様に、イブプロフェンは非選択的 COX 阻害剤であり、シクロオキシゲナーゼの2 つのアイソフォームであるCOX-1とCOX-2を阻害します。NSAIDsの鎮痛、解熱、抗炎症作用は主に COX-2 の阻害を介して作用すると考えられ、COX-2 は炎症、痛み、発熱、腫れの媒介に関与するプロスタグランジンの合成を減少させます。解熱効果は視床下部への作用による可能性があり、その結果、末梢血流の増加、血管拡張、およびそれに続く熱放散が起こります。代わりに COX-1 の阻害は、胃腸管への望ましくない影響の原因となります。[53]しかし、NSAIDs の鎮痛、抗炎症、および胃損傷効果における個々の COX アイソフォームの役割は不明であり、異なる化合物は異なる程度の鎮痛および胃損傷を引き起こします。[54]
イブプロフェンはラセミ混合物として投与される。R異性体は、生体内でS異性体へと広範囲に渡る相互変換を受ける。S異性体の方が薬理学的に活性な異性体であると考えられている。[55] R異性体は、3 つの主な酵素によって変換される。これらの酵素には、R異性体を(−)- R -イブプロフェン I-CoA に変換するアシル CoA 合成酵素、(−)- R -イブプロフェン I-CoA を (+)- S -イブプロフェン I-CoA に変換する 2-アリールプロピオニル CoA エピメラーゼ、および (+)- S -イブプロフェン I-CoA をS -異性体に変換する加水分解酵素が含まれる。[41]イブプロフェンはS体に変換されるほか、体内でヒドロキシル、カルボキシル、グルクロン酸代謝物など、さまざまな化合物に代謝される。これらの代謝物には薬理作用はほとんどない。[41]
他のほとんどのNSAIDsとは異なり、イブプロフェンはRhoキナーゼの阻害剤としても作用し、脊髄損傷からの回復に役立つ可能性があります。[56] [57]もう一つの珍しい作用は甘味受容体の阻害です。[58]
薬物動態
経口投与後、1～2時間で血清中濃度が最高に達し、最大99%の薬剤が血漿タンパク質に結合します。[59]イブプロフェンの大部分は24時間以内に代謝され、尿中に排出されますが、未変化の薬剤の1%は胆汁排泄によって除去されます。[55]
化学
イブプロフェンは水にはほとんど溶けませんが、エタノール（ 90％エタノールの場合40 ℃で66.18 g/100 mL）、メタノール、アセトン、ジクロロメタンなどのほとんどの有機溶媒には非常に溶けます。[60]
ブーツグループによるイブプロフェンの最初の合成は、化合物イソブチルベンゼンから始まりました。合成には6つのステップがありました。1980年代にセラニーズケミカルカンパニーによって、廃棄物の少ない3ステップのみの現代の環境に優しい合成法が開発されました。[61] [62]合成は、リサイクル可能なルイス酸触媒フッ化水素を使用したイソブチルベンゼンのアシル化で開始されます。[63] [64]続くイソブチルアセトフェノンの触媒水素化は、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素のいずれかを使用して行われ、重要なステップである1-(4-イソブチルフェニル)エタノールのカルボニル化につながります。これは、HCl (10%) の存在下で、約50 barのCO圧でPdCl 2 (PPh 3 ) 2触媒によって達成されます。 [65]この反応はスチレン誘導体（アルコールの酸脱離）と（1-クロロエチル）ベンゼン誘導体（二重結合へのHClのマルコフニコフ付加）の仲介を経て進行すると考えられる。 [66]
立体化学
イブプロフェンは、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンなどの他の 2-アリールプロピオネート誘導体と同様に、プロピオネート部分の α 位に立体中心を含みます。
薬局で販売されている製品はS異性体とR異性体のラセミ混合物です。S （右旋性）異性体はより生物学的に活性が高く、この異性体は単離され医療に使用されています（詳細についてはデキシブプロフェンを参照）。[60]
異性化酵素α-メチルアシルCoAラセマーゼは、（R ）-イブプロフェンを（ S）-エナンチオマーに変換する。[67] [68] [69]
(S)-イブプロフェン、すなわちユートマーは、望ましい治療活性を有する。不活性な(R)-エナンチオマー、すなわちジストマーは、一方向のキラル反転を受けて活性な(S)-エナンチオマーを提供する。すなわち、イブプロフェンがラセミ体として投与されると、ジストマーは体内でユートマーに変換されるが、後者は影響を受けない。[70] [71] [72]
歴史
イブプロフェンは、1960年代にブーツグループの研究部門によってプロピオン酸から合成されました。 [73]名前は、3つの官能基、イソブチル（ibu）、プロピオン酸（pro）、フェニル（fen）に由来しています。[74]その発見は、1950年代から1960年代にかけて行われた、アスピリンのより安全な代替品を見つけるための研究の結果でした。[13] [75]この分子は、スチュワート・アダムス率いるチームによって発見され、合成され、1961年に特許出願されました。 [13]アダムスは当初、二日酔いの治療薬としてこの薬をテストしました。[76] 1985年、ブーツのイブプロフェンの世界的な特許が失効し、ジェネリック製品が発売されました。[77]
この薬は1969年にイギリスで、1974年にアメリカで関節リウマチの治療薬として発売された。その後、1983年と1984年に、この2か国でアスピリン以外のNSAIDとして初めて市販薬として販売された。[13] [75]ブーツは1985年にこの薬の開発により技術的功績に対して女王賞を受賞した。[78]
2013年11月、イブプロフェンの研究が認められ、ノッティンガムにあるブーツ社ビーストン工場跡地に王立化学協会の青い銘板が設置されました。 [79 ]
1980年代にブーツ・カンパニー社がイブプロフェンの開発に取り組んだ功績を讃え、処方箋のみで販売されていたイブプロフェンを店頭販売に移行させ、世界中の何百万人もの人々への使用を拡大しました。
そして、元の研究所があったバイオシティ・ノッティンガムにあるもう一つの碑文[79]には次のように書かれている。
ブーツ研究部門のスチュワート・アダムス博士とジョン・ニコルソン博士による、ペニーフット・ストリートでの先駆的な研究活動が評価され、世界中で何百万人もの人々が痛みの緩和に使用しているイブプロフェンの発見につながりました。
可用性と管理
イブプロフェンは1969年にイギリスで、1974年にアメリカで処方箋により入手可能となった。[80]
イブプロフェンは、国際一般名（INN）、英国承認名（BAN）、オーストラリア承認名（AAN）、米国採用名（USAN）である。米国では、1974年[81]と1984年[82]からそれぞれモトリンとアドビルというブランド名で販売されている。イブプロフェンは、米国ではFDAの1984年の用量制限までは市販薬として一般的に入手可能であり、処方箋によってそれ以上の量が使用されることはまれである。[83] [検証失敗]
2009年、イブプロフェンの最初の注射剤が米国で「カルドロール」というブランド名で承認されました。[84] [85]
イブプロフェンは経口（錠剤、カプセル、懸濁液として）および静脈内投与で摂取することができる。[8]
研究
イブプロフェンは抗炎症作用があるためニキビの治療に使われることがあり、日本では成人ニキビ用の外用剤として販売されている。[86] [87]他のNSAIDと同様に、イブプロフェンは重度の起立性低血圧（立ち上がったときの血圧が低い状態）の治療に有効である可能性がある。 [88] NSAIDがアルツハイマー病の予防と治療に有用かどうかは不明である。[89] [90]
イブプロフェンはパーキンソン病のリスク低下と関連付けられており、発症を遅らせたり予防したりする可能性がある。アスピリン、他のNSAID、パラセタモール（アセトアミノフェン）はパーキンソン病のリスクには影響を及ぼさなかった。[91] 2011年3月、ハーバード大学医学部の研究者らは神経学誌で、イブプロフェンはパーキンソン病の発症リスクに対して神経保護効果があると発表している。[92] [93] [94]イブプロフェンを定期的に摂取している人はパーキンソン病の発症リスクが38％低下すると報告されているが、アスピリンやパラセタモールなどの他の鎮痛剤ではそのような効果は見られなかった。一般集団におけるパーキンソン病のリスク低下を目的としたイブプロフェンの使用は、泌尿器系や消化器系への悪影響の可能性を考慮すると、問題がないわけではない。[95]
一部の栄養補助食品はイブプロフェンや他のNSAIDsと併用すると危険かもしれませんが、2016年現在[アップデート]、確実にするためにはさらなる研究が必要です。これらのサプリメントには、血小板凝集を防ぐことができるイチョウ、ニンニク、ショウガ、ビルベリー、ドンキ、フィーバーフュー、高麗人参、ウコン、シモツケソウ（Filipendula ulmaria ）、ヤナギ（Salix spp.）などのサプリメント、クマリンを含むカモミール、セイヨウトチノキ、フェヌグリーク、アカツメクサなどのサプリメント、タマリンドのように出血のリスクを高めるサプリメントが含まれます。[96]
イブプロフェンリジンは速効性鎮痛剤として販売されています。[97]リジン塩の形で投与すると、吸収がはるかに速くなります（塩の場合は35分、イブプロフェンの場合は90～120分）。しかし、2020年にサノフィが資金提供した351人の参加者による臨床試験では、最終的な作用発現や鎮痛効果に関してイブプロフェンとイブプロフェンリジンの間に有意差は見られませんでした。[98]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、イブプロフェンに関連するメディアがあります。
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