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| エイリアス | AMACR、AMACRD、CBAS4、RACE、RM、α-メチルアシル-CoA ラセマーゼ、P504S | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604489; MGI : 1098273;ホモロジーン：7410;ジーンカード：AMACR; OMA :AMACR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 5.1.99.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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α-メチルアシルCoAラセマーゼ（AMACR、EC 5.1.99.4）は、ヒトではAMACR遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7] AMACRは以下の化学反応を触媒する。
- (2 R )-2-メチルアシル-CoA (2 S )-2-メチルアシル-CoA
哺乳類細胞では、この酵素は (2 R )-メチルアシルCoAエステルを (2 S )-メチルアシルCoAエピマーおよび既知の基質に変換する役割を担っており、これにはプリスタン酸の補酵素Aエステル（主に食事中に豊富に含まれる3-メチル分岐鎖脂肪酸であるフィタン酸に由来）やコレステロール由来の胆汁酸などが含まれる。この変換は、(2 S )-エピマーを必要とするβ酸化によって(2 R )-メチルアシルCoAエステルを分解するために必要である。この酵素はペルオキシソームとミトコンドリアに局在することが知られており、どちらも2-メチルアシルCoAエステルをβ酸化することが知られている。[8] [9]
命名法
| α-メチルアシルCoAラセマーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.1.99.4 | ||||||||
| CAS番号 | 156681-44-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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この酵素はイソメラーゼファミリーに属し、具体的には他の化合物に作用するラセマーゼとエピメラーゼに属します。この酵素クラスの系統名は2-メチルアシル-CoA 2-エピメラーゼです。ヒト酵素 AMACR 1A を用いた in vitro 実験では、(2 S )-および (2 R )-メチルデカノイル-CoA エステルの両方が基質であり、酵素によって非常に類似した効率で変換されることが示されています。いずれかの基質を酵素と長時間インキュベートすると、両方の基質または生成物がほぼ 1:1 の比率で存在する平衡が確立されます。酵素のメカニズムでは、2-メチルアシル-CoA の α プロトンを除去して脱プロトン化中間体 (おそらくエノールまたはエノラート[10] ) を形成し、続いて非立体特異的な再プロトン化を行う必要があります。[11]したがって、どちらのエピマーも、基質が完全に変換されると、両方の異性体のほぼ 1:1 の混合物に変換されます。
臨床的意義
人間における酵素レベルの減少と増加はどちらも病気に関連しています。
神経疾患
タンパク質レベルや活性の低下により、胆汁酸などの（2R）メチル脂肪酸が蓄積し、神経症状を引き起こします。症状は成人のレフサム病の症状に似ており、通常は10代後半から20代前半に現れます。[12]
成人における AMACR 欠損症の最初の症例は 2000 年に報告されました。[12]この欠損症はペルオキシソーム生合成障害(PBD)と呼ばれる疾患のクラスに属しますが、他のペルオキシソーム障害とはまったく異なり、典型的なレフサム障害の症状は共通していません。この欠損症はプリスタン酸、ジヒドロキシコレスタン酸 (DHCA)、トリヒドロキシコレスタン酸 (THCA)の蓄積を引き起こし、フィタン酸も少量蓄積します。この現象は 2002 年に研究者が特定の症例について「プリスタン酸濃度を測定していなかったら、彼の症状は見逃されていただろう」と報告したときに検証されました。[13]
AMACR欠乏症は、精神障害、混乱、学習障害、肝障害を引き起こす可能性がある。乳製品や牛肉、羊肉、鶏肉などの肉類の摂取を減らし、プリスタン酸とフィタン酸を食事から排除することで治療できる。しかし、食習慣や体重減少のため、食事療法の遵守率は低い。[14] [15]
癌
AMACRタンパク質の濃度と活性の上昇は前立腺がんと関連しており、この酵素は生検組織のバイオマーカー（がん文献ではP504Sとして知られている）として広く使用されている。前立腺がん組織からは、選択的mRNAスプライシングから生じるヒトAMACRの約10種類の変異体が特定されている。これらのスプライス変異体の中には、活性部位に触媒残基が欠けていたり、二量体化に必要なC末端が変化しているものがある。AMACRレベルの上昇は、一部の乳がん、大腸がん、その他のがんとも関連しているが、これらのがんにおけるAMACRの役割は正確には不明である。[9] [16] [17]
AMACRに対する抗体は、前立腺癌を証明するために免疫組織化学で使用されます。なぜなら、このタイプの腫瘍ではこの酵素が非常に過剰発現しているからです。[18]
イブプロフェンの代謝
この酵素は、2-アリールプロピオン酸（2-APA） 非ステロイド性抗炎症薬ファミリー（NSAIDs）のメンバーであるイブプロフェンをR-エナンチオマーからS-エナンチオマーに変換するキラル反転経路にも関与しています。 R-イブプロフェンのみがイブプロフェノイルCoAに変換され、それがAMACRによってエピマー化されるため、この経路は一方向性です。 S-イブプロフェノイルCoAからS-イブプロフェンへの変換は、多くのヒトアシルCoAチオエステラーゼ酵素（ACOT）の1つによって行われると考えられています。イブプロフェンは通常ラセミ混合物として使用され、薬物は摂取されるとS-異性体に変換され、シクロオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害して抗炎症効果を誘発するため、この反応は薬理学的に重要です。ヒトAMACR 1Aは他の2-APA-CoAエステルをエピマー化することが実証されており[19] 、このクラスの薬剤に共通のキラル反転経路があることを示唆している。
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AMACR ゲノムの位置と AMACR 遺伝子の詳細ページ。
- NSの男性は、自分と同じ症状の人はもう見つからないだろうと思っていた。そんなとき、オクラホマからテキストメッセージが届いた。CBCニュース2022年2月7日
さらに読む
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