ケトジェニックダイエット

古代ギリシャの医師たちは、てんかんを含む病気を患者の食事療法によって治療した。ヒポクラテス全集の初期の論文「聖なる病について」ではこの病気について論じられており、紀元前400年頃に書かれた。著者は、てんかんは超自然的な原因と治癒によるものだという当時の一般的な見解に反論し、食事療法には合理的かつ物理的な根拠があると提唱した。^{[注3 ]}同じ全集の中で、 「疫病」の著者は、飲食を完全に断つことで、てんかんが発症したのと同じくらい早く治癒した男性の症例を記述している。^{[注4 ]}王室医師エラシストラトスは、「てんかんになりやすい人は容赦なく断食させ、食事量を減らすべきだ」と述べた。^{[注5 ]}ガレノスは、 「緩和食」^{[注6 ]}が軽症例では治癒をもたらし、他の症例でも役立つ可能性があると信じていた。^{[ 11 ]}

てんかん治療としての断食に関する最初の近代的な研究は、1911年にフランスで行われた。^{[ 12 ]}あらゆる年齢のてんかん患者20人が、断食と排泄期間を組み合わせた低カロリーの菜食主義食を摂取することで「解毒」された。2人は大きな恩恵を受けたが、ほとんどの人は課せられた制限を遵守することができなかった。食事療法は患者の精神能力を向上させたが、精神を鈍らせる薬である臭化カリウムとは対照的であった。 ^{[ 13 ]}

この頃、アメリカの身体文化の提唱者であるバーナー・マクファデンは、健康回復のために断食を用いることを広めた。彼の弟子であるミシガン州バトルクリークの整骨医ヒュー・ウィリアム・コンクリン博士は、断食を勧めててんかん患者の治療を始めた。コンクリンは、てんかん発作は腸のパイエル板から分泌される毒素が血流に放出されることによって引き起こされると推測した。彼はこの毒素が消失するまで18～25日間の断食を勧めた。コンクリンはおそらく何百人ものてんかん患者を「水ダイエット」で治療し、子供では90％、大人では50％の治癒率を誇った。後にコンクリンの症例記録を分析したところ、患者の20％が発作から解放され、50％が何らかの改善を示したことがわかった。^{[ 10 ]} 

コンクリンの断食療法は、主流の神経科医に採用された。1916年、マクマレー博士はニューヨーク医学雑誌に、1912年以来、断食とそれに続くデンプンと糖を含まない食事療法でてんかん患者を治療することに成功したと主張する手紙を送った。1921年、著名な内分泌学者ヘンリー・ロール・ゲイリンは、アメリカ医師会大会で自身の経験を報告した。彼はコンクリンの成功を直接目撃し、36人の患者でその結果を再現しようと試みた。彼は患者を短期間しか研究しなかったにもかかわらず、同様の結果を得た。1920年代のさらなる研究では、断食後に発作が一般的に再発することが示された。コンクリンの成功した患者の一人の親であり、裕福なニューヨークの企業弁護士であるチャールズ・P・ハウランドは、弟のジョン・エリアス・ハウランドに「飢餓によるケトーシス」を研究するために5,000ドルを贈った。ジョンズ・ホプキンス病院の小児科教授であったジョン・E・ハウランドは、その資金を神経科医スタンリー・コブとその助手ウィリアム・G・レノックスが行った研究の資金として使った。^{[ 10 ]}

1921年、ローリン・ターナー・ウッディアットは食事と糖尿病に関する研究をレビューした。彼は、 β-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、アセトン（総称してケトン体と呼ばれる）という3つの水溶性化合物が、飢餓状態にある人や、炭水化物が非常に少なく脂肪分が多い食事を摂取した人の肝臓で生成されることを報告した。^{[ 10 ]}メイヨー・クリニックのラッセル・モース・ワイルダー博士は、この研究に基づいて、脂肪の過剰摂取と炭水化物の不足によって血中のケトン体濃度を高くする（ケトン血症）食事療法を説明するために「ケトジェニック・ダイエット」という用語を作り出した。ワイルダーは、無期限に継続できる食事療法で断食の利点を得たいと考えていた。1921年に数人のてんかん患者を対象に行った彼の試験は、てんかん治療としてケトジェニック・ダイエットが初めて使用された例である。^{[ 10 ]}

ワイルダーの同僚で小児科医のマイニー・グスタフ・ペーターマンは後に、子供の体重1キログラムあたりタンパク質1グラム、 1日あたり炭水化物10～15グラム、残りのカロリーを脂肪から摂取するという、古典的な食事療法を考案した。1920年代のペーターマンの研究により、この食事療法の導入と維持のための技術が確立された。ペーターマンは、肯定的な効果（覚醒度、行動、睡眠の改善）と有害な効果（過剰なケトーシスによる吐き気と嘔吐）を記録した。この食事療法は子供に非常に効果的であることが証明され、ペーターマンは1925年に、37人の若い患者のうち95％がこの食事療法で発作のコントロールが改善し、60％が発作がなくなったと報告した。1930年までに、この食事療法は100人の10代と成人でも研究された。同じくメイヨー・クリニックのクリフォード・ジョセフ・バルボルカ・シニアは、高齢患者の56%が食事療法で改善し、12%が発作がなくなったと報告した。成人の結果は小児を対象とした現代の研究と似ているが、同時代の研究と比較するとそれほど良い結果ではなかった。バルボルカは、成人はこの食事療法から最も恩恵を受けにくいと結論付け、成人におけるケトジェニックダイエットの使用は1999年まで再び研究されなかった。^{[ 10 ] [ 14 ]}

1920年代から1930年代にかけて、抗けいれん薬が鎮静臭化物（1857年発見）とフェノバルビタール（1912年発見）のみであった時代には、ケトン食療法が広く用いられ、研究されていた。1938年にH.ヒューストン・メリット・ジュニアとトレーシー・パットナムがフェニトイン（ジランチン）を発見したことで状況は一変し、研究の焦点は新薬の発見に移った。 1970年代にバルプロ酸ナトリウムが導入されたことで、神経科医は幅広いてんかん症候群や発作の種類に有効な薬剤を利用できるようになった。この頃には、レノックス・ガストー症候群などの難治例に限定されていたケトン食療法の使用はさらに減少した。^{[ 10 ]}

1960年代、中鎖トリグリセリド（MCT）は、通常の食事性脂肪（主に長鎖トリグリセリド）よりも単位エネルギーあたりのケトン体生成量が多いことがわかった。^{[ 15 ]} MCTは吸収効率が高く、リンパ系ではなく肝門脈系を介して肝臓に速やかに運ばれる。^{[ 16 ]}従来のケトジェニックダイエットの厳しい炭水化物制限により、親は子供が食べてくれるようなおいしい食事を作るのが困難だった。1971年、ピーター・ハッテンロッカーは、カロリーの約60%をMCTオイルから摂取するケトジェニックダイエットを考案し、従来のケトジェニックダイエットよりもタンパク質を多く、炭水化物を最大3倍摂取できるようにした。オイルは少なくとも2倍の量の脱脂乳と混ぜ、冷やして食事中に少しずつ飲んだり、食べ物に混ぜたりした。彼はこれを難治性てんかん発作のある12人の子供と青年でテストした。ほとんどの子供は発作のコントロールと覚醒度の両方で改善し、その結果は従来のケトジェニックダイエットと同様であった。胃腸障害が問題となり、1人の患者はダイエットを断念したが、食事の準備はより簡単で、子供たちにも受け入れられやすかった。^{[ 15 ]} MCTダイエットは多くの病院で従来のケトジェニックダイエットに取って代わったが、両者を組み合わせたダイエットを考案した病院もあった。^{[ 10 ]}

ケトジェニックダイエットは、1994 年 10 月に NBC のDatelineテレビ番組でハリウッドのプロデューサー、ジム・エイブラハムズの息子、チャーリー・エイブラハムズの症例が報道されたことで、米国で全国的なメディアの注目を集めました。当時 2 歳のチャーリーは、主流療法や代替療法では制御できないてんかんを患っていました。エイブラハムズは、てんかんの親向けのガイドでケトジェニックダイエットに関する記述を見つけ、ジョンズ ホプキンス病院のジョン M. フリーマンにチャーリーを連れて行きました。同病院では、この治療法を提供し続けていました。この食事療法により、チャーリーのてんかんは急速に制御され、発達も再開しました。このことがきっかけとなり、エイブラハムズは食事療法を普及させ、研究資金を提供するチャーリー財団を設立しました。^{[ 10 ]} 1994 年に多施設共同前向き研究が開始され、その結果は 1996 年に米国てんかん学会で発表され、1998 年に出版されました。 ^{[ 17 ]} 1997年、アブラハムズはメリル・ストリープ主演のテレビドラマ映画『…First Do No Harm』を製作した。この作品では、少年の難治性てんかんがケトジェニックダイエットによって治療される様子が描かれている。^{[ 1 ]}

2007年までに、ケトジェニックダイエットは45か国の約75の施設で利用可能になり、修正アトキンスダイエットなどの制限の少ないバリエーションが、特に年長の子供や大人の間で使用されていました。ケトジェニックダイエットは、てんかん以外のさまざまな疾患の治療法としても研究されていました。^{[ 1 ]}

初期の研究では高い成功率が報告されており、1925年の研究では患者の60%が発作がなくなり、さらに35%の患者で発作頻度が50%減少した。これらの研究は一般的に、医師によって最近治療を受けた患者のコホート（後向き研究）を調査し、食事制限をうまく維持できた患者を選択した。しかし、これらの研究を現代の試験と比較することは難しい。その理由の1つは、これらの古い試験では選択バイアスがかかっていたため、食事療法を開始または維持できなかった患者を除外し、より良い結果を生み出す患者を選択したことである。このバイアスを制御するために、現代の研究デザインでは、治療開始前に研究対象患者を選択する前向きコホートが好まれ、治療を開始したか完了したかに関わらず、すべての患者の結果が提示される（インテント・トゥ・トリート分析として知られる）。^{[ 21 ]}

古い研究と新しい研究のもう 1 つの違いは、ケトジェニック ダイエットで治療される患者の種類が時間の経過とともに変化したことです。最初に開発され使用されたとき、ケトジェニック ダイエットは最後の手段の治療法ではありませんでした。対照的に、現代の研究の子供たちはすでに多くの抗けいれん薬を試して失敗しているため、より治療が困難なてんかんを患っていると考えられます。初期の研究と現代の研究は、治療プロトコルが変更されたことによっても異なります。古いプロトコルでは、ダイエットは体重の5～10% を減らすように設計された長時間の断食から始まり、カロリー摂取量を大幅に制限していました。子供の健康と成長への懸念から、ダイエットの制限が緩和されました。^{[ 21 ]}水分制限はかつてダイエットの特徴でしたが、便秘や腎結石のリスクを高めるため、もはや有益とは考えられていません。^{[ 18 ]}

意図治療前向きデザインによる研究が、1998 年にジョンズ ホプキンス病院のチームによって発表され^{[ 22 ]}、2001 年に続報が発表されました^{[ 23 ]。}ケトジェニック ダイエットのほとんどの研究と同様に、対照群(治療を受けていない患者) は使用されていませんでした。この研究には 150 人の子供が登録されました。3 か月後、そのうち 83% がまだダイエットを続けており、26% で発作がかなり減少し、31% で非常に減少し、3% で発作がなくなりました。^{[注 7 ]} 12 か月後には、55% がまだダイエットを続けており、23% で良好な反応、20% で非常に良好な反応、7% で発作がなくなりました。この段階までにダイエットを中止した人は、効果がない、制限が厳しすぎる、または病気のためであり、継続した人のほとんどはダイエットの恩恵を受けていました。 2年、3年、4年時点で食事療法を継続していた人の割合は、それぞれ39%、20%、12%でした。この期間中、食事療法を中止した最も一般的な理由は、子供たちの発作がなくなったか、著しく改善したことでした。4年後、当初の150人の子供のうち16%は発作頻度がかなり減少し、14%は大幅に減少し、13%は発作がなくなりましたが、これらの数字には、すでに食事療法を中止した子供も多く含まれています。この期間後も食事療法を継続していた子供は、通常は発作がなくなったわけではありませんでしたが、優れた反応を示していました。^{[ 23 ] [ 24 ]}

複数の小規模研究の結果を組み合わせることで、各研究単独から得られる証拠よりも強力な証拠を生み出すことが可能です。これはメタ分析として知られる統計的手法です。2006年に実施されたそのような分析4件のうちの1件では、合計1,084人の患者を対象とした19件の研究が検討されました。^{[ 25 ]}その結果、3分の1の患者で発作頻度の優れた減少が達成され、半数の患者で良好な減少が達成されたと結論付けられました。^{[ 18 ]}

2018年のコクラン系統的レビューでは、薬物療法で発作をコントロールできなかったてんかん患者を対象としたケトジェニックダイエットのランダム化比較試験11件が発見され、分析されました。^{[ 2 ]} 6件の試験では、ケトジェニックダイエットを割り当てられたグループと割り当てられていないグループを比較しました。他の試験では、食事の種類や導入方法を比較して、より耐容性を高めました。^{[ 2 ]}食事療法を行わない対照群とのケトジェニックダイエットの最大規模の試験では、^{[ 16 ]}食事療法を行った子供と若者の約38%で発作が半分以下になったのに対し、食事療法を行わないグループでは6%でした。修正アトキンスダイエットと食事療法を行わない対照群を比較した2つの大規模試験でも同様の結果が得られ、食事療法を行った子供の50%以上で発作が半分以下になったのに対し、対照群では約10%でした。^{[ 2 ]}

2018年の系統的レビューでは、成人におけるケトジェニックダイエットに関する16件の研究が検討されました。このレビューでは、この治療法は成人患者の間で人気が高まっており、成人における有効性は小児と同様で、副作用は比較的軽度であると結論付けられました。しかし、多くの患者がさまざまな理由でダイエットを断念しており、エビデンスの質は小児を対象とした研究よりも劣っていました。健康上の問題としては、低密度リポタンパク質の高値、総コレステロールの高値、体重減少などが挙げられます。^{[ 26 ]}

ジョンズ・ホプキンス病院の古典的なケトジェニックダイエット開始プロトコルは広く採用されている。^{[ 44 ]}このプロトコルでは、患者とその介護者との相談、そしてその後の短期入院が含まれる。^{[ 21 ]}ケトジェニックダイエット開始時の合併症のリスクがあるため、ほとんどの施設では病院で厳重な医学的監視下でダイエットを開始する。^{[ 19 ]}

初回診察では、食事療法に禁忌となる可能性のある疾患がないか患者をスクリーニングします。食事歴を聴取し、食事療法のパラメータを選択します。脂肪とタンパク質および炭水化物の合計に対するケトジェニック比^{[注8 ]} 、カロリー必要量、および水分摂取量^{[ 21 ]です。}

入院前日には、食事中の炭水化物の割合を減らし、夕食後に患者は絶食を開始します。^{[ 21 ]}入院時には、夕食までカロリーとカフェインを含まない液体^{[ 39 ]}のみが許可され、夕食は「エッグノッグ」^{[注9 ]}で構成され、通常の食事のカロリーの3分の1に制限されます。次の朝食と昼食も同様で、2日目には「エッグノッグ」の夕食が通常の食事のカロリーの3分の2に増加します。3日目には、夕食は全カロリーを含み、標準的なケトジェニック食（「エッグノッグ」ではない）になります。4日目にケトジェニック朝食を摂った後、患者は退院します。可能な限り、患者の現在の薬は炭水化物を含まない製剤に変更されます。^{[ 21 ]}

入院中は、血糖値が1日に数回チェックされ、症候性ケトーシスの兆候がないか患者が監視されます（症候性ケトーシスは少量のオレンジジュースで治療できます）。エネルギー不足や倦怠感はよく見られますが、2週間以内に消えます。^{[ 17 ]}両親は最初の3日間、栄養、食事管理、食事の準備、砂糖の回避、病気の対処法などを学ぶクラスに参加します。^{[ 21 ]}必要な親の教育レベルとコミットメントは、薬物療法の場合よりも高いです。^{[ 45 ]}

ジョンズ・ホプキンス・プロトコルのバリエーションは一般的です。入院を必要とせず、外来診療所を使用して開始することができます。多くの場合、最初の絶食は行いません（絶食はアシドーシス、低血糖、体重減少のリスクを高めます）。3日間の開始期間中に食事量を増やすのではなく、食事量を維持したまま、ケトジェニック比率を2:1から4:1に変更する施設もあります。^{[ 19 ]}

効果のある患者では、半数が5日以内に発作の減少を達成し（食事療法を1～2日間の断食から始める場合）、4分の3が2週間以内に減少を達成し、90%が23日以内に減少を達成します。食事療法を断食から始めない場合、半数の患者が改善を達成するまでの時間は長くなります（2週間）が、長期的な発作減少率は影響を受けません。^{[ 45 ]}親は、効果について最終的な判断を下す前に、少なくとも3か月間は食事療法を続けるよう勧められます。^{[ 19 ]}

開始後、子供は定期的に病院の外来クリニックを訪れ、栄養士と神経科医の診察を受け、さまざまな検査や診察を受けます。これらは最初の 1 年間は 3 か月ごとに、その後は 6 か月ごとに行われます。1 歳未満の乳児はより頻繁に診察を受け、最初の診察はわずか 2 ～ 4 週間後に行われます。^{[ 46 ]}一貫したケトーシスが維持され、食事プランが患者によりよく適応するように、微調整の期間が必要です。この微調整は通常、病院の栄養士と電話で行われ^{[ 21 ]}、カロリー数の変更、ケトジェニック比率の変更、または通常の食事に MCT オイルやココナッツオイルを追加することが含まれます。^{[ 18 ]}尿中ケトンレベルは、ケトーシスが達成されたかどうかを検出し、患者が食事療法に従っていることを確認するために毎日チェックされますが、ケトンレベルは抗けいれん効果とは相関しません。^{[ 21 ]}これは、アセト酢酸（3つのケトン体の1つ）が存在すると、淡いピンク色から濃い赤色に変化するニトロプルシドを含むケトン試験紙を使用して行われます。 ^{[ 47 ]}

病気中やケトン体レベルが変動すると、一時的に発作頻度が増加することがあります。発作頻度が高いままの場合や、子供の体重が減少している場合は、食事療法を変更することがあります。^{[ 21 ]}発作のコントロールが効かなくなる原因は、予期せぬところから生じることがあります。「砂糖不使用」の食品にも、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、フルクトースなどの炭水化物が含まれていることがあります。日焼け止めローションやその他のスキンケア製品に含まれるソルビトールの含有量は、皮膚から吸収されてケトーシスを打ち消すほど高い場合があります。^{[ 33 ]}

ケトジェニックダイエットを受けている子供の約20%は発作がなくなり、多くは抗けいれん薬の使用を減らすか、完全に中止することができます。^{[ 18 ]}一般的に、ダイエットを始めて約2年後、または発作がなくなってから6か月後に、2～3か月かけて徐々にダイエットを中止することができます。これは、尿中ケトーシスが検出されなくなるまでケトジェニック比を下げ、その後すべてのカロリー制限を解除することによって行われます。^{[ 48 ]}この中止のタイミングと方法は、子供が発作がなくなった場合の抗けいれん薬療法を模倣しています。特定の代謝性疾患の治療にダイエットが必要な場合は、期間が長くなります。ダイエットの総期間は、ケトジェニックダイエットの治療チームと両親に委ねられます。最長12年間の期間が研究され、有益であることがわかっています。^{[ 46 ]}

発作が消失した後に食事療法を中止した子供は、約20%の確率で発作が再発するリスクがあります。再発までの期間は非常にばらつきがありますが、平均は2年です。この再発リスクは、切除手術（脳の一部を切除する手術）の10%、抗てんかん薬療法の30～50%と比較されます。再発した人のうち、半数強は抗てんかん薬またはケトン食療法に戻ることで発作を再び消失させることができます。発作が消失したにもかかわらず、脳波検査でてんかん様スパイクが認められる場合（脳のてんかん活動を示すが、発作を引き起こすレベルには達しない）、再発の可能性が高くなります。MRI検査で局所的な異常が認められる場合（例えば、結節性硬化症の子供の場合）も再発の可能性が高くなります。このような子供たちは平均よりも長く食事療法を続ける可能性があり、発作がなくなった結節性硬化症の子供はケトジェニックダイエットを無期限に続けることができる。^{[ 48 ]}

ケトジェニックダイエットは、各子供ごとに栄養士が計算します。年齢、体重、活動レベル、文化、食べ物の好みなど、すべてが食事プランに影響します。まず、エネルギー必要量は、子供の年齢に応じた1日の推奨摂取量（RDA）の80～90%に設定されます（高脂肪食は、一般的な高炭水化物食よりも処理に必要なエネルギーが少なくて済みます）。活動的な子供や筋痙縮のある子供は、これよりも多くのエネルギーを必要とし、動けない子供はこれよりも少ないエネルギーで済みます。ケトジェニックダイエットの比率は、脂肪の重量と炭水化物とタンパク質の合計重量を比較したものです。これは通常4：1ですが、18か 月未満、12歳以上 、または肥満の子供は、3：1の比率から始める場合があります。脂肪はエネルギーが豊富で、1グラムあたり9kcal  （38kJ  /g）であるのに対し、炭水化物やタンパク質は1 グラムあたり4kcal（ 17kJ/g）なので、ケトジェニックダイエットの食事量は通常よりも少なくなります。食事中の脂肪の量は、総エネルギー必要量と選択したケトジェニック比率から計算できます。次に、タンパク質レベルは成長と身体の維持を可能にするように設定され、 体重1kgあたり約1gのタンパク質です。最後に、炭水化物の量は、選択した比率を維持しながら残りの許容量に応じて設定されます。薬やサプリメントに含まれる炭水化物は、この許容量から差し引く必要があります。その後、1日の総脂肪、タンパク質、炭水化物の量が食事全体に均等に分配されます。^{[ 39 ]}

KetoCalculator などのコンピュータ プログラムを使用してレシピを作成することができます。^{[ 49 ]}食事は通常、生クリーム、タンパク質が豊富な食品 (通常は肉)、果物または野菜、バター、植物油、マヨネーズなどの脂肪の 4 つの要素で構成されます。低炭水化物の果物と野菜のみが許可されており、バナナ、ジャガイモ、エンドウ豆、トウモロコシは除外されます。適切な果物は、含まれる炭水化物の量に基づいて 2 つのグループに分けられ、野菜も同様に 2 つのグループに分けられます。これら 4 つのグループ内の食品は、分量を再計算する必要なく変化をつけるために自由に置き換えることができます。たとえば、調理済みのブロッコリー、芽キャベツ、カリフラワー、インゲン豆はすべて同等です。新鮮な食品、缶詰の食品、冷凍食品は同等ですが、生の野菜と調理済みの野菜は異なり、加工食品はさらに複雑になります。親は、1 g 単位で正確な電子スケール で食品の量を正確に測定する必要があります。子供は食事をすべて食べなければならず、余分な分量を食べることはできません。間食はすべて食事プランに組み込む必要があります。少量のMCTオイルは便秘の解消やケトーシスの促進に役立ちます。^{[ 39 ]}

古典的なケトジェニックダイエットはバランスの取れた食事ではなく、新鮮な果物や野菜、強化シリアル、カルシウムが豊富な食品を少量しか含みません。特に、ビタミンB群、カルシウム、ビタミンDは人工的に補給する必要があります。これは、患者の年齢に合わせて設計された2つの無糖サプリメント、つまりミネラル入りマルチビタミンとビタミンD入りカルシウムを摂取することで達成されます。 ^{[ 18 ]} 4:1の比率で1,500 kcal (6,300 kJ)のケトジェニックダイエットをしている子供の典型的な1日の食事は、3回の少量の食事と3回の少量の軽食で構成されます。^{[ 30 ]}  

通常の食事性脂肪は主に長鎖トリグリセリド（LCT）で構成されています。中鎖トリグリセリド（MCT）は、代謝時に単位エネルギーあたりより多くのケトン体を生成するため、LCTよりもケトジェニックです。MCTを使用することで、脂肪の割合を減らし、タンパク質と炭水化物の割合を増やす食事が可能になり^{[ 18 ]} 、食品の選択肢が増え、摂取量も増えます^{[ 4 ]} 。 1970年代にピーター・ハッテンロッカーによって開発されたオリジナルのMCTダイエットでは、カロリーの60%がMCTオイルから得られていました^{[ 15 ]} 。この量のMCTオイルを摂取すると、一部の子供に腹痛、下痢、嘔吐を引き起こしました。45%という数値は、良好なケトーシスを達成することと胃腸の不調を最小限に抑えることのバランスが取れていると考えられています。古典的なMCTケトジェニックダイエットと改良されたMCTケトジェニックダイエットは同等の効果があり、耐容性の違いは統計的に有意ではありません。^{[ 46 ]} MCTダイエットは米国ではあまり人気がなく、MCTオイルは他の食用脂肪よりも高価で、保険会社の対象外となっている。^{[ 18 ]}

2003年に初めて報告された、アトキンスダイエットの一種をてんかん治療に用いるというアイデアは、アトキンスダイエットの導入期が発作を抑制することを両親や患者が発見したことから生まれた。ジョンズ・ホプキンス病院のケトジェニックダイエットチームは、減量という目標をなくし、導入期を無期限に延長し、特に脂肪の摂取を奨励することで、アトキンスダイエットを改良した。ケトジェニックダイエットと比較すると、改良アトキンスダイエット（MAD）はカロリーやタンパク質に制限がなく、全体的なケトジェニック比率（約1：1）を1日のすべての食事で一貫して維持する必要がない。MADは断食や入院から始まることはなく、ケトジェニックダイエットよりも栄養士のサポートが少なくて済む。炭水化物は最初は 子供では1日10g  、大人では1日20gに制限され、 発作抑制効果や制限への耐性に応じて、1か月ほどで1日20～30gに増やされる。ケトジェニックダイエットと同様に、MADではビタミンやミネラルのサプリメントが必要であり、子供は外来診療所で注意深く定期的にモニタリングされる。^{[ 50 ]}

修正アトキンスダイエットは、試した患者の43%で発作頻度を50%以上、27%で90%以上減少させます。^{[ 18 ]}修正アトキンスダイエットのエビデンスの強さは低いものの、一部の乳児では発作がなくなることが知られています。^{[ 51 ]}コレステロールが増加するものの、副作用はほとんど報告されておらず、このダイエットは長期的に研究されていません。^{[ 50 ]} 2009年のこれらの結果は、より小規模なデータセット（5つのセンターの11の研究から126人の成人および子供）に基づいているものの、従来のケトジェニックダイエットと比較して好ましい結果となっています。^{[ 18 ]}

低グリセミック指数治療（LGIT）^{[ 52 ]}は、従来のケトジェニックダイエットで子供に見られる安定した血糖値を達成しつつ、はるかに制限の少ない食事療法を行う試みです。安定した血糖値は、ケトジェニックダイエット^{[ 46 ]}に関与する作用機序の1つである可能性があり、これは高脂肪含有量によって制限された炭水化物の吸収が遅くなるためです^{[ 5 ]} 。LGITは高脂肪食（カロリーの約60%が脂肪由来）でもありますが^{[ 5 ] [注8 ]}、従来のケトジェニックダイエットや修正アトキンスダイエットよりも多くの炭水化物（ 1日あたり約40～60g）を摂取できます。^{[ 18 ]}ただし、摂取できる炭水化物の種類は、グリセミック指数が50未満のものに限定されます。修正アトキンスダイエットと同様に、LGITは外来クリニックで開始および維持され、食品の正確な計量や集中的な栄養士のサポートは必要ありません。どちらもケトジェニックダイエットプログラムを実施しているほとんどのセンターで提供されており、一部のセンターでは、これらが思春期の若者の主要な食事療法となることがよくあります。^{[ 46 ]}

LGITの短期的な結果によると、1か月後には患者の約半数で発作頻度が50%以上減少しており、全体的な数値はケトジェニックダイエットの数値に近づいています。データ（2009年までの76人の子供を対象とした1つのセンターの経験に基づく）は、ケトジェニックダイエットよりも副作用が少なく、より耐容性が高く、よりおいしい食事であることを示しています。^{[ 18 ] [ 53 ]}

胃瘻チューブを介して栄養を摂取している乳児や患者にも、ケトジェニックダイエットを与えることができます。親は、KetoCal などの処方された粉末ミルクを液体ミルクに調合します。 ^{[ 21 ]}胃瘻栄養では、味の問題は発生せず、哺乳瓶で栄養を摂取している乳児はケトジェニックミルクを容易に受け入れます。^{[ 33 ]}いくつかの研究では、この液体ミルクは固形のケトジェニックダイエットよりも効果的で、総コレステロール値が低いことがわかっています。 ^{[ 18 ]} KetoCal は、乳タンパク質を含む栄養的に完全な食品で、アミノ酸、脂肪、炭水化物、ビタミン、ミネラル、微量元素が補給されています。1 歳以上の子供に 4:1 の比率の古典的なケトジェニックダイエットを投与するために使用されます。このミルクは、無味または人工甘味料入りのバニラ風味で、3:1 と 4:1 の両方の比率で入手可能で、チューブまたは経口栄養に適しています。^{[ 54 ]}他の配合製品には、KetoVolve ^{[ 55 ]}や Ketonia ^{[ 56 ]}などがあります。あるいは、Ross Carbohydrate Free ソイフォーミュラに Microlipid と Polycose を組み合わせることで、液体ケトジェニックダイエットを作ることもできます。^{[ 56 ]}

理論上、ケトジェニックダイエットはどこで使用できるかに制限はなく、現代の抗けいれん薬よりも費用がかからない可能性があります。しかし、断食や食事の変化は宗教的および文化的問題の影響を受けます。祖父母や雇われた使用人が食事を用意することが多い文化では、より多くの人がこの食事について教育を受ける必要があります。家族が一緒に食事をし、同じ食事を共有する場合、子供の食事を分けるのは難しい場合があります。多くの国では食品表示が義務付けられていないため、脂肪、タンパク質、炭水化物などの主要栄養素を計算することは難しい場合があります。一部の国では、砂糖不使用の医薬品やサプリメントを見つけること、正確な電子スケールを購入すること、またはMCTオイルを購入することが難しい場合があります。^{[ 57 ]}

アジアでは、伝統的な食事では米や麺類が主なエネルギー源となっているため、これらを排除することは困難です。そのため、より多くの炭水化物を摂取できるMCTオイルの食事法が有効であることが証明されています。インドでは、宗教的信念が食事に影響を与えることがよくあります。たとえば、ヒンドゥー教徒は牛を殺して食べてはならない神聖な動物と考えており、イスラム教は豚肉の摂取を禁じており、ジャイナ教の厳格な菜食主義者は根菜を食べません。インドのケトジェニックダイエットは、子供の断食に対する文化的反対のため、断食なしで開始されます。通常のインドおよびアジアの食事は低脂肪・高炭水化物であるため、ケトジェニックダイエットのケトジェニック比率（1:1）は、アメリカやヨーロッパよりも一般的に低くなります。しかし、効果は同じようです。^{[ 57 ]}

多くの発展途上国では、乳脂肪や肉が穀物、果物、野菜よりも高価なため、ケトジェニックダイエットは費用がかさみます。修正アトキンスダイエットは、これらの国々にとってより低コストな代替案として提案されています。ダイエットが成功すれば、わずかに高くなる食費は医薬品費の削減によって相殺されます。修正アトキンスダイエットは、説明や準備が簡単で、栄養士のサポートも少なくて済みます。^{[ 58 ]}

ケトン体

β-ヒドロキシ酪酸

アセト酢酸

アセトン

脳は、神経インパルスを伝播させることで信号を伝達するニューロンのネットワークで構成されています。このインパルスがニューロンからニューロンへと伝播する過程は、通常、神経伝達物質によって制御されますが、一部のニューロン間には電気的な経路も存在します。神経伝達物質は、インパルスの発火を抑制する（主にγ-アミノ酪酸、GABAによる）か、ニューロンを興奮させて発火させる（主にグルタミン酸による）ことができます。終末から抑制性神経伝達物質を放出するニューロンは抑制性ニューロンと呼ばれ、興奮性神経伝達物質を放出するニューロンは興奮性ニューロンと呼ばれます。脳全体または一部で抑制と興奮の正常なバランスが著しく崩れると、発作が起こる可能性があります。GABAシステムは抗てんかん薬の重要な標的であり、GABA合成の増加、分解の減少、またはニューロンへの作用の増強によって発作が抑制される可能性があります。^{[ 7 ]}

神経インパルスは、ニューロンの細胞膜にあるチャネルを通じた大量のナトリウムイオンの流入と、それに続く他のチャネルを通じたカリウムイオンの流出によって特徴づけられます。ニューロンは、別のカリウムチャネルによって媒介される短時間（不応期として知られています）は再び発火することができません。これらのイオンチャネルを通る流れは、電圧の変化またはリガンド（神経伝達物質など）と呼ばれる化学伝達物質によって開かれる「ゲート」によって制御されます。これらのチャネルは、抗けいれん薬の別の標的でもあります。^{[ 7 ]}

てんかんが発生する原因は数多くあります。病理生理学の例としては、脳の神経ネットワーク内の異常な興奮性結合、電流の流れの変化につながる異常なニューロン構造、抑制性神経伝達物質の合成低下、抑制性神経伝達物質の受容体の機能不全、興奮性神経伝達物質の分解不足による過剰、シナプスの発達不全、イオンチャネルの機能障害などが挙げられます。^{[ 7 ]}

ケトジェニックダイエットがどのように作用するかを説明するために多くの仮説が提唱されてきたが、そのメカニズムは依然として謎に包まれている。否定された仮説には、全身性アシドーシス（血液中の酸濃度が高い）、電解質の変化、低血糖（血糖値が低い）などがある。^{[ 21 ]}ケトジェニックダイエット中の患者の脳内では多くの生化学的変化が起こることが知られているが、これらのうちどれが抗けいれん作用を持つのかは分かっていない。この分野における理解の欠如は、多くの抗けいれん薬の状況と似ている。^{[ 59 ]}

ケトジェニックダイエットでは、炭水化物が制限されるため、体の代謝に必要なすべての栄養素を供給することはできません。代わりに、脂肪酸が主要なエネルギー源として使用されます。これらは、細胞のミトコンドリア（細胞のエネルギー産生部分）での脂肪酸酸化によって利用されます。ヒトは糖新生と呼ばれるプロセスによって一部のアミノ酸をグルコースに変換できますが、脂肪酸を使用してこれを行うことはできません。^{[ 60 ]}アミノ酸は、体組織の成長と修復に不可欠なタンパク質を作るために必要であるため、グルコースの生成だけに使うことはできません。これは、脳が通常グルコースのみをエネルギー源としており、ほとんどの脂肪酸が血液脳関門を通過しないため、脳にとって問題となる可能性があります。しかし、肝臓は長鎖脂肪酸を使用して、β-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、アセトンの3つのケトン体を合成することができます。これらのケトン体は脳に入り、エネルギー源として血糖を部分的に代替します。 ^{[ 59 ]}

ケトン体は抗けいれん作用を持つ可能性があり、動物モデルではアセト酢酸とアセトンがけいれんを抑制する。ケトジェニックダイエットは脳のエネルギー代謝に適応変化をもたらし、エネルギー貯蔵量を増加させる。ケトン体はグルコースよりも効率的な燃料であり、ミトコンドリアの数も増加する。これは、けいれん中のエネルギー需要の増加に直面してもニューロンが安定を保つのに役立ち、神経保護効果をもたらす可能性がある。^{[ 59 ]}

ケトジェニックダイエットは、少なくとも14種類のげっ歯類動物モデルで発作について研究されてきた。これらのモデルの多くで保護効果があり、既知の抗けいれん薬とは異なる保護プロファイルを示している。逆に、抗てんかん薬として臨床的に使用されていないフェノフィブラートは、成体ラットにおいてケトジェニックダイエットに匹敵する実験的抗けいれん作用を示す。^{[ 61 ]}このことと、6種類の薬剤で発作のコントロールに失敗した患者に対する有効性を示す研究結果とを合わせると、独自の作用機序が示唆される。^{[ 59 ]}

抗てんかん薬はてんかん発作を抑制しますが、てんかんを治癒したり、発作感受性の発達を予防したりするものではありません。てんかんの発症（てんかん発生）は、十分に理解されていないプロセスです。いくつかの抗てんかん薬（バルプロ酸、レベチラセタム、ベンゾジアゼピン）は、てんかん発生の動物モデルで抗てんかん原性を示しました。しかし、ヒトの臨床試験でこれを達成した抗てんかん薬はありません。ケトン食はラットで抗てんかん原性を示すことがわかっています。^{[ 59 ]}