ケトン生成

ケトン生成は、生物が脂肪酸とケトン原性アミノ酸を分解してケトン体を生成する生化学的プロセスである。^{[1] [2]このプロセスは、}断食、カロリー制限、睡眠、^[3]など特定のシナリオ下で、特定の臓器、特に脳、心臓、骨格筋にエネルギーを供給する。（まれな代謝性疾患では、不十分な糖新生により過剰なケトン生成と低血糖が引き起こされ、非糖尿病性ケトアシドーシスと呼ばれる生命を脅かす状態につながる可能性がある。）^[4]

ケトン体は脂肪酸から必ず生成されるわけではなく、むしろ、炭水化物とタンパク質が不足し、脂肪酸のみがその生成のための燃料として容易に利用できる状況でのみ、意味のある量のケトン体が合成されます。^{[引用が必要]}

最近の証拠は、グリア細胞がケトン生成性であり、認知プロセスを維持するために局所的に合成されたケトン体をニューロンに供給することを示唆している。^[5]

ケトン体は主に肝細胞のミトコンドリアで生成され、絶食中など血糖が利用できない状況に応じて合成される。^[4]他の細胞、例えばヒトアストロサイトはケトン体生成を行う能力があるが、それほど効率的ではない。^[6]ケトン体生成は健康な人の体内で絶えず起こっている。^{[7]健康な人のケトン体生成は最終的にはマスター調節タンパク質}AMPKの制御下にあり、炭水化物不足などの代謝ストレス時に AMPK が活性化される。肝臓での AMPK の活性化は脂肪生成を阻害し、脂肪酸酸化を促進し、アセチル CoA カルボキシラーゼをオフにし、マロニル CoA 脱炭酸酵素をオンにし、結果としてケトン体生成を誘導する。^[8]エタノールは強力なAMPK阻害剤であり^[9] 、そのため低血糖の状況下でも ケトン生成の停止を含む肝臓の代謝状態に重大な混乱を引き起こす可能性がある^{[6] 。}

ケトン生成は、グリコーゲンなどの細胞内の他の炭水化物貯蔵が枯渇した後、血糖値が低い状況で起こります。[ ^10]また、インスリンが不足している場合（1型（およびまれに2型）糖尿病など）、特に併発疾患などの「ケトン生成ストレス」の期間中に起こることもあります。^[4]

次に、ケトン体の生成が開始され、脂肪酸として蓄えられるエネルギーが作られます。脂肪酸は酵素的にβ酸化で分解され、アセチルCoAが形成されます。通常の状態では、アセチルCoAはクエン酸回路（TCA/クレブス回路）によってさらに酸化され、その後ミトコンドリア電子伝達系によって酸化されてエネルギーが放出されます。しかし、脂肪酸のβ酸化で生成されたアセチルCoAの量がTCA回路の処理能力に影響を及ぼす場合、つまり、オキサロ酢酸などの中間体が少ないためにTCA回路の活性が低い場合、アセチルCoAはアセトアセチルCoAおよびβ-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-CoA（ HMG-CoA ）を介したケトン体の生合成に代わりに使用されます。さらに、肝臓には補酵素 A の量が限られているため、ケトン体生成によって補酵素の一部が解放され、脂肪酸の β 酸化を継続することができます。^[11]ブドウ糖とオキサロ酢酸の枯渇は、断食、激しい運動、高脂肪食、またはその他の病状によって引き起こされる可能性があり、これらはすべてケトン体生成を促進します。^[12]ロイシンなどのケトン体の脱アミノ化アミノ酸も TCA 回路に供給され、アセト酢酸と ACoA を形成してケトン体を生成します。^[1]ケトン体の合成における役割に加えて、HMG-CoA はコレステロールの合成における中間体でもありますが、そのステップは区分されています。^{[1] [2]}ケトン体生成はミトコンドリアで起こりますが、コレステロールの合成は細胞質で起こるため、両方のプロセスは独立して制御されています。^[2]

アセチル CoA 分子から合成される 3 つのケトン体は次のとおりです。

• アセト酢酸は肝臓でβ-ヒドロキシ酪酸に変換されるか、自然にアセトンに変化します。アセト酢酸のほとんどはβ-ヒドロキシ酪酸に還元され、還元電子を組織、特に脳にさらに運び、そこで還元電子は剥ぎ取られて代謝に使用されます。
• アセトンは、アセト酢酸の脱炭酸反応によって自発的に、またはアセト酢酸脱炭酸酵素の作用によって生成される。その後、CYP2E1によってさらに代謝されてヒドロキシアセトン（アセトール）となり、その後プロピレングリコールを介してピルビン酸、乳酸、酢酸（エネルギーとして利用可能）およびプロピオンアルデヒドになるか、メチルグリオキサールを介してピルビン酸と乳酸になる。^{[13] [14] [15]}
• β-ヒドロキシ酪酸（IUPAC命名法によれば厳密にはケトンではない）は、アセト酢酸に対する酵素D-β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素の作用によって生成される。組織に入ると、β-ヒドロキシ酪酸はD-β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素によってプロトンとNADH分子とともにアセト酢酸に戻され、NADH分子は電子伝達系やその他の酸化還元反応の動力源となる。β-ヒドロキシ酪酸はケトン体の中で最も多く、アセト酢酸、そして最後にアセトンが続く。^[6]

β-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸は膜を容易に通過できるため、脂肪酸を直接代謝できない脳のエネルギー源となります。脳は血糖値が低い場合、必要なエネルギーの60～70%をケトン体から受け取ります。これらの体はモノカルボキシレートトランスポーター1と2によって脳に輸送されます。したがって、ケトン体は肝臓から他の細胞にエネルギーを移動させる方法です。肝臓にはケトン体を処理するための重要な酵素であるスクシニルCoAトランスフェラーゼがないため、ケトリスを受けることができません。^{[6] [11]}その結果、肝臓はケトン体を生成するだけで、そのかなりの量を使用しません。^[16]

ケトン生成は、細胞または体内の利用可能な炭水化物のレベルに応じて発生する場合と発生しない場合があります。これは、アセチルCoAの経路と密接に関係しています。^[17]

• 体内にエネルギー源として利用できる炭水化物が十分にある場合、グルコースは_完全にCO2に酸化されます。このプロセスでは中間体としてアセチル CoA が形成され、最初にクエン酸回路に入り、続いて酸化的リン酸化でその化学エネルギーがATPに完全に変換されます。
• 体内に過剰な炭水化物がある場合、一部のブドウ糖は完全に代謝され、一部はグリコーゲンの形で、またはクエン酸が過剰の場合は脂肪酸として蓄えられます（脂肪生成を参照）。この段階でコエンザイム A がリサイクルされます。
• 体内に利用できる遊離炭水化物がない場合、エネルギーを得るために脂肪をアセチル CoA に分解する必要があります。このような状況では、クエン酸回路の中間体 (主にオキサロ酢酸) が糖新生経路に供給されなくなるため、アセチル CoA はクエン酸回路を通じて代謝されません。その結果、アセチル CoA が蓄積され、ケトン生成が活性化されます。

インスリンとグルカゴンはケトン生成の重要な調節ホルモンであり、インスリンが主な調節因子である。両ホルモンはホルモン感受性リパーゼとアセチルCoAカルボキシラーゼを調節する。ホルモン感受性リパーゼはトリグリセリドからジグリセリドを生成し、脂肪酸分子を酸化のために解放する。アセチルCoAカルボキシラーゼはアセチルCoAからマロニルCoAの生成を触媒する。マロニルCoAは、 β酸化のために脂肪酸をミトコンドリアに運ぶ酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIの活性を低下させる。インスリンはホルモン感受性リパーゼを阻害し、アセチルCoAカルボキシラーゼを活性化し、それによって脂肪酸酸化の出発物質の量を減らし、ミトコンドリアに入る能力を阻害する。グルカゴンはホルモン感受性リパーゼを活性化し、アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害することでケトン体の生成を刺激し、ミトコンドリアへのβ酸化の通過を容易にします。^[12]インスリンもHMG-CoAリアーゼを阻害し、ケトン体の生成をさらに阻害します。同様に、コルチゾール、カテコールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、甲状腺ホルモンは、脂肪分解（脂肪組織からの脂肪酸の動員）を活性化し、β酸化に利用できる脂肪酸の濃度を高めることで、ケトン体の生成量を増加させることができます。^[6] グルカゴンとは異なり、カテコールアミンは急性ストレス時に末梢組織で使用できるようにインスリンの存在下でも脂肪分解を誘発することができます。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α （PPARα）もケトン生成をアップレギュレーションする能力があり、ケトン生成に関与する多くの遺伝子をある程度制御しています。たとえば、ケトン体を膜（血液脳関門を含む）を越えて輸送するモノカルボキシレートトランスポーター1 ^[18]はPPARαによって制御され、脳へのケトン体の輸送に影響を与えます。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼもPPARαによってアップレギュレーションされ、ミトコンドリアへの脂肪酸の輸送に影響を与える可能性があります。^[6]

アセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸はどちらも酸性であり、これらのケトン体のレベルが高すぎると血液のpHが低下し、ケトアシドーシスを引き起こします。ケトアシドーシスは、未治療のI 型糖尿病（糖尿病性ケトアシドーシスを参照）や、十分な炭水化物を摂取せずに長期間の大量飲酒を行ったアルコール依存症患者（アルコール性ケトアシドーシスを参照）に発生することが知られています。^{[出典が必要]}

β酸化経路、ケトン生成遺伝子（HMGCS2およびHMGCL）、ケトーシス遺伝子（OXCT1、ACAT1）に欠陥がある人は、ケトンの生成と利用が効果的でない場合があります。この経路の欠陥は、さまざまな程度の断食への対処不能を引き起こす可能性があります。たとえば、HMGCS2欠乏は、脳損傷や死につながる低血糖危機を引き起こす可能性があります。^[4]

糖尿病患者は、インスリンの不足によりケトン体の過剰産生を経験することがあります。血液からブドウ糖を抽出するのに役立つインスリンがなければ、組織のマロニルCoAレベルが低下し、脂肪酸がミトコンドリアに輸送されやすくなり、過剰なアセチルCoAが蓄積します。アセチルCoAの蓄積により、ケトン生成によって過剰なケトン体が生成されます。^[11]その結果、ケトン生成率がケトン除去率を上回り、血液pHが低下します。^[12]極端な場合には、結果として生じるアセトンが患者の息の中でかすかな甘い匂いとして検出されることがあります。

ケトン体とケトン生成には健康上の利点もあります。低炭水化物、高脂肪のケトン食は、小児のてんかん治療に使用できると示唆されています。^[6]さらに、ケトン体は抗炎症作用があります。^[19]一部の種類の癌細胞は、ケトリシスを行うために必要な酵素を持たないため、ケトン体を使用できません。ケトン生成を促進する行動に積極的に取り組むことは、一部の癌の影響を管理するのに役立つ可能性があると提案されています。^[6]

• ケトン体
• 脂肪酸代謝
• ケトーシス
• ケトジェニックダイエット

• 南オーストラリア大学における脂肪代謝
• James Baggott (1998)ユタ大学におけるケトン体の合成と利用2005 年 5 月 23 日閲覧。
• Musa-Veloso K、Likhodii SS、Cunnane SC (2002 年 7 月 1 日)。「呼気アセトンは、ケトン食を摂取する成人のケトーシスの信頼できる指標である」。Am . J. Clin. Nutr . 76 (1): 65–70. doi : 10.1093/ajcn/76.1.65 . PMID  12081817。
• Richard A. Paselk. (2001) 脂肪代謝 2: ケトン体 2018-01-15 にアーカイブ、Humboldt State University のWayback Machineで2005 年 5 月 23 日閲覧。