ピルビン酸脱水素酵素欠損症

ピルビン酸脱水素酵素欠損症（ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症、PDCD、PDH欠損症とも呼ばれる）は、ミトコンドリア代謝異常に関連する稀な神経変性疾患です。PDCDは、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）の構成要素の1つに変異が生じることで生じる遺伝病です。^[1] PDCは、ミトコンドリアのエネルギー代謝の中心経路における重要な調節ステップとして重要な役割を果たす多酵素複合体です。^[2]この疾患は、臨床症状と生化学的異常の両方において異質な特徴を示します。^[3]

PDCDは、一般的に2つの形態のいずれかで発症します。代謝型は乳酸アシドーシスとして現れます。PDCDの神経型は、低血圧、摂食障害、無気力、脳の構造異常を引き起こします。^[4] 患者は発作や神経病理学的けいれんを起こすことがあります。これらの症状は通常、精神遅滞、小頭症、失明、痙縮へと進行します。^{[5] [6] [7]}

ピルビン酸脱水素酵素の活性が残っている雌は、制御不能な全身性乳酸アシドーシスを呈することはなく、神経症状はほとんどないか、全くない。逆に、酵素活性がほとんどないか全くない雌は、脳の構造に大きな異常と萎縮を呈する。酵素活性を消失またはほぼ消失させる変異を持つ雄は、脳細胞が機能的に生存するのに十分なATPを生成できないため、子宮内で死亡すると考えられる。ほとんどの症例は軽度で、乳酸アシドーシスを伴う臨床症状を呈すると予想される。^[8]満期に達した男児は、女児よりも重篤な症状を呈し、生後数年間は高い死亡率を示す^{[9] [7]}

出生前発症では、アプガースコアの低さや在胎週数に対して小さいなどの非特異的な兆候が現れる場合があります。これらの症例では、水頭症や脳組織の薄化が見られます。 ^[7]軽度のウイルス性疾患とは不釣り合いな食欲不振や無気力を伴う代謝障害も考えられます。特に細菌感染が除外された後には、代謝障害が考えられます。^[5] PDH 活性は、運動、フェニル酪酸、ジクロロ酢酸によって強化される可能性があります。^[要出典]

先天性PDH欠損症の臨床症状は、通常、生後1年以内に現れる多様な神経学的特徴を特徴とする。さらに、患者は通常、主に乳酸アシドーシスに関連する重度の代謝性アシドーシスのために重度の過換気を示す。これらの患者の代謝性アシドーシスは、重炭酸塩による補正では通常は治らない。^[10]

以下の表はピルビン酸脱水素酵素欠損症の一般的な症状を示しています。^[3]

好気呼吸は、グルコースの形でエネルギーを ATP に変換するプロセスです。ATP は、細胞が生化学プロセスに燃料を供給し、成長をサポートするために使用する主要なエネルギー通貨です。呼吸の最初の段階は解糖です。これは、細胞質内でグルコースをピルビン酸に変換する 10 の生化学反応の連続です。ピルビン酸はその後ミトコンドリアに輸送され、ピルビン酸脱水素酵素複合体によって、クレブス回路の開始基質であるアセチル CoA に変換されます。突然変異によって PDC の活性が低下または消失すると、ピルビン酸レベルが上昇します。過剰なピルビン酸は、その後、乳酸脱水素酵素によって乳酸に変換されます。乳酸は血流に入り、乳酸アシドーシスと呼ばれる状態で酸性化を引き起こします。^{[引用が必要]}

PDCD の最も一般的な形態は、X 連鎖E1 アルファ遺伝子 PDHA1 の変異によって引き起こされ、^[11]男性と女性の両方でほぼ同数の頻度で発生します。ただし、男性はヘテロ接合性の女性よりも重篤な影響を受けます。これは、女性が 1 つの正常遺伝子と 1 つの変異遺伝子を持っているため、 X 不活性化によって説明できます。正常な対立遺伝子が活性化している細胞は、PDH 欠損細胞から放出される乳酸を代謝できます。ただし、これらの細胞に ATP を供給することはできないため、表現型は変異の性質/重症度に大きく依存します。^{[5] [8]}

さらに稀ではあるが、PDC酵素複合体のE2（ジヒドロリポイルトランスアセチラーゼ）またはE3（ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ）サブユニット、それぞれDLAT遺伝子とDLD遺伝子に変異が起こる。これらの場合、PDCDは常染色体劣性遺伝を示し、男性と女性に等しく影響を及ぼす。^[12]

PDCD が PDHA1 以外の遺伝子の変異の結果である場合、最も一般的には、PDHB、DLAT、PDHX、PDP1、DLD、および LIAS の 6 つの遺伝子の変異が原因であることが知られています。^{[13] [14]}これらの遺伝子はすべて、PDHA1 遺伝子と同様に、ピルビン酸脱水素酵素複合体の特定のサブユニットのコード化を担っています。PDHB 遺伝子は、ピルビン酸脱水素酵素複合体の E1 ベータ サブユニットのコード化を担っています。DLAT 遺伝子は E2 サブユニットのコード化を担っており、PDP1 は PDH 脱リン酸化を触媒する PDH ホスファターゼ触媒サブユニットの生成を担っています。この脱リン酸化により複合体が活性化されます。この疾患の原因となる可能性がある最後の遺伝子は PDHX 遺伝子で、これは E3 二量体を複合体の E2 サブユニットに結合する E3 結合タンパク質をコード化しています。^[15] DLD遺伝子は、ピルビン酸脱水素酵素複合体に必要なE3として知られるフラボタンパク質成分であるジヒドロリポアミド脱水素酵素をコードする遺伝子です。 ^[14] LIAS遺伝子は、ピルビン酸脱水素酵素複合体に必要な補因子であるリポ酸の合成を担っています。 ^[14]

ピルビン酸脱水素酵素欠損症は以下の方法で診断できる：^[16]

• 血液検査（乳酸値とピルビン酸値）
• 尿検査
• 磁気共鳴分光法
• MRI

ピルビン酸脱水素酵素欠損症の鑑別診断は、D-乳酸アシドーシスまたは糖新生に関連する異常のいずれかである可能性がある。^[16]

ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）を刺激し、代替燃料を提供し、症候群の急性悪化を防ぐ直接的な治療法。^[17]しかし、アシドーシスをいくらか矯正しても、すべての症状が逆転するわけではありません。中枢神経系の損傷がよく見られ、完全な回復が制限されます。^[7]脂肪を多く摂取し炭水化物を少なく摂取するケトン食は、乳酸アシドーシスを抑制または最小限に抑えるために使用されており、逸話的な証拠では病気の抑制に成功し、進行を遅らせ、多くの場合は急速に改善することが示されています。^[18] Nutricia KetoCalなどのケトン食ベビーフォーミュラが利用可能です。^[19] ケトン食では、グルコースではなく脂肪酸の異化によってATPが合成され、ケトン体、3-β-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、アセトンが生成されます。ケトン体は体と脳の代替エネルギー源として機能します。^[18]ケトン食療法を受けているPDHD患者の予備データによると、軽症の場合、発作の頻度、異常な脳波、運動失調、異常な睡眠パターンが減少し、寛解期間が延長することが示されています。重症の場合、ケトン食療法への反応は鈍くなりますが、粗大運動能力と微細運動能力、発話と言語の発達、社会性の発達がわずかに改善しています。^[18]ケトン食療法には、膵炎、流涎、嘔吐に対する便秘など、いくつかの長期的な欠点があります。患者は、血中乳酸値、トランスアミナーゼ、血漿ケトン値を定期的に監視する必要があります。^[18]

ジクロロ酢酸はピルビン酸脱水素酵素複合体の阻害性リン酸化を減少させ、それによって残存する機能複合体を活性化するという証拠がある。酵素安定性を低下させるE1アルファ酵素サブユニット変異を有する患者では、乳酸アシドーシスの解消が観察されている。しかし、ジクロロ酢酸による治療では神経学的損傷は改善されない。 ^[5]経口クエン酸はアシドーシスの治療によく使用される。^[20]

PDCDの科学的、医学的理解を深めるための臨床試験が進行中です。詳細についてはClinicalTrials.govをご覧ください。^[21]

PDCD患者の大多数（80～88%）はPDHA1遺伝子に変異がある。PDHA1は、約15年前にアデノ随伴ウイルス（AAV2）を使用してin vitroでタンパク質を発現させる遺伝子治療の優れた候補であることが示されたが^[22]、研究は中止された。それ以来、PDHA1を欠損した細胞に発現させるための送達方法として使用されるAAV技術は急速に進歩した。現在の世代のAAVベクターであるAAV9は、血液脳関門を通過するのに安全かつ効果的である。AAV9ベクターは現在、FDA承認の乳児および小児の脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝子治療に使用されている。^[23] UTSWのグレイ研究室は、2022年11月1日にPDCDに対するこのアプローチの有効性を判断するための概念実証マウスモデル研究を開始した。^[24] Hope for PDCD財団は現在、この研究を支援するために資金を調達している。

PDHA1研究の現状:

• PDHA1はタンパク質を欠く細胞でも発現するため、遺伝子治療がこの疾患に対する有効なアプローチとなる可能性がある。
• AAV 技術は、PDHA1 の送達と発現に使用されます。新しいバージョンの AAV は、第 1 世代の AAV よりも低い用量で中枢神経系 (CNS) と骨格筋を効果的に標的とすることができます。
• このAAV9アプローチを生体内で簡単にテストできるPDH欠損マウスモデルがすでに存在している。
• AAV9ベクターは、SMAのFDA承認遺伝子治療に使用されており、現在遺伝子治療アプローチとして研究されている多くのAAVの一例です。

FDA によるヒト初の臨床試験の承認を得るための前臨床研究の提案:

• PDH欠損マウスモデルでAAV9の有効性をテストし、疾患の改善を示す
• ヒトへの初の臨床試験の迅速な審査を受けるために、FDAに有効性と毒性に関するデータを提供する

ピルビン酸脱水素酵素欠損症は非常に稀で、医学文献では約500例が報告されています。この疾患の希少性と知られていないことから、診断が不十分である可能性があります^[7]（Shin et al.、2017）。

• クエン酸回路
• 分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体
• 抗ミトコンドリア抗体
• PDCD財団への希望
• PDH 細胞障害