ケトーシス

ケトーシス
その他の名前	ケトン血症
ケトン体：アセトン、アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸
発音	/ k ɪ ˈ t oʊ s ɪ s /
専門	内分泌学

ケトーシスは、血液または尿中のケトン体のレベルが上昇する代謝状態です。生理的ケトーシスは、低グルコース利用に対する正常な反応です。生理的ケトーシスでは、血液中のケトン体が基準値を超えて上昇しますが、体の酸塩基恒常性は維持されます。これは、病的な状態で発生し、医学的緊急事態である代謝性アシドーシスを引き起こす、制御不能なケトン生成であるケトアシドーシスとは対照的です。ケトアシドーシスは、 1 型糖尿病または末期の2 型糖尿病における完全なインスリン欠乏の結果であることが最も一般的です。ケトンレベルは、血液、尿、または呼気で測定でき、生理的ケトーシスでは通常 0.5 ～ 3.0ミリモル(mM) ですが、ケトアシドーシスでは血中濃度が 10 mM を超える場合があります。^[1]

微量のケトン体は常に血液中に存在し、血糖貯蔵量が少なく、肝臓が主に炭水化物の代謝から脂肪酸の代謝に移行すると増加します。^[2]これは、断食、飢餓、炭水化物制限、または長時間の運動など、脂肪酸の酸化が増加する状態で発生します。肝臓が脂肪酸を急速にアセチルCoAに代謝すると、一部のアセチルCoA分子はケトン体（ピルビン酸、アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、アセトン）に変換されます。^{[1] [2]}これらのケトン体は、エネルギー源としてだけでなく、シグナル伝達分子としても機能します。^[3]肝臓自体はこれらの分子をエネルギーとして利用できないため、ケトン体は脳を含む末梢組織で使用できるように血液中に放出されます。^[2]

炭水化物制限によってケトーシスが誘発される場合、栄養性ケトーシスと呼ばれることもあります。ケトーシスにつながる低炭水化物、中程度のタンパク質の食事はケトン食と呼ばれます。ケトーシスはてんかんの治療薬として確立されており、2型糖尿病の治療にも効果的です。^[4]

血清中のケトン体の正常値は0.5 mM未満です。高ケトン血症は通常1 mMを超える値と定義されます。^[1]

生理的ケトーシスは、断食、長時間の運動、ケトン食などの極低炭水化物食など、脂肪酸酸化の増加したあらゆる状態から生じるケトン体の非病理的（正常に機能する）上昇です。^[5]生理的ケトーシスでは、血清ケトン値は通常3 mM未満に留まります。^[1]

ケトアシドーシスは、ケトン体の生産が制御不能となり代謝性アシドーシスを引き起こす病的な状態であり、血清ケトン値は典型的には 3 mM を超えます。ケトアシドーシスは、1 型糖尿病または 2 型糖尿病末期におけるインスリン欠乏によって最も一般的に引き起こされますが、慢性的な多量のアルコール摂取、サリチル酸中毒、またはイソプロピルアルコール摂取の結果である可能性もあります。^{[1] [2]}ケトアシドーシスは重大な代謝異常を引き起こし、生命を脅かす医学的緊急事態です。^[2]ケトアシドーシスは、ケトン体生産の正常な調節の失敗を必要とするため、生理的ケトーシスとは異なります。^{[6] [5]}

血中ケトン値の上昇は、ほとんどの場合、ケトン生成の加速によって引き起こされますが、外因性ケトンまたは前駆物質の摂取によっても引き起こされる可能性があります。

グリコーゲンと血糖の蓄えが少ない場合、脂肪酸をエネルギー源として利用できない脳のためにブドウ糖を節約するために代謝の変化が起こります。この変化には、脂肪酸の酸化の増加と、脳だけでなく骨格筋、心臓、腎臓の代替エネルギー源としての肝臓でのケトン体の生産が含まれます。^{[2] [3]}低レベルのケトン体は常に血液中に存在し、ブドウ糖の利用可能性が低い状況では増加します。たとえば、一晩絶食した後、エネルギーの2〜6％がケトン体から得られ、3日間の絶食後には30〜40％に増加します。^{[1] [2]}

ケトーシス状態を誘発するために必要な炭水化物制限の量は変動し、活動レベル、インスリン感受性、遺伝、年齢などの要因に依存しますが、ケトーシスは通常、少なくとも3日間、1日あたり50グラム未満の炭水化物を摂取すると発生します。^{[7] [8]}

新生児、妊婦、授乳中の女性は、断食や病気などのエネルギーの負荷に反応して、特に急速に生理的ケトーシスを発症する集団です。これは病気の状況下ではケトアシドーシスに進行する可能性がありますが、まれにしか起こりません。新生児のケトン体生成傾向は、高脂肪の母乳食、不釣り合いに大きい中枢神経系、および限られた肝臓グリコーゲンによって引き起こされます。^{[1] [9]}

ケトン体の前駆物質には、脂肪組織や食事由来の脂肪酸とケトン生成アミノ酸が含まれます。^{[10] [11]}ケトン体の形成は、肝細胞のミトコンドリアマトリックスにおけるケトン生成によって起こります。

脂肪酸は、高グルカゴンおよびエピネフリンレベルと低インスリンレベルのアディポカインシグナル伝達によって脂肪組織から放出される。高グルカゴンおよび低インスリンは、絶食などのグルコース利用率が低い時期に対応する。 ^[12]補酵素Aに結合した脂肪酸は、ミトコンドリアへの浸透を可能にする。ミトコンドリア内に入ると、結合した脂肪酸は主にベータ酸化によって細胞内で燃料として使用され、アシルCoA分子から2つの炭素がサイクルごとに切断されてアセチルCoAが形成される。アセチルCoAはクエン酸回路に入り、オキサロ酢酸とアルドール縮合してクエン酸を形成する。クエン酸はその後、トリカルボン酸回路（TCA）に入り、元の脂肪酸の炭素あた​​り非常に高いエネルギー収量を得る。^[13]

アセチルCoAはどの細胞でもTCA回路で代謝されますが、肝細胞のミトコンドリアでケトン体生成を受けることもできます。^[1]グルコースの利用可能性が低い場合、オキサロ酢酸はTCA回路から転用され、代わりに糖新生を介してグルコースを生成するために使用されます。糖新生でのこのオキサロ酢酸の利用により、アセチルCoAとの凝縮が利用できなくなり、TCA回路に入るのを防ぐことができます。このシナリオでは、ケトン体生成を通じてアセチルCoAからエネルギーを得ることができます。

ケトン生成では、2 つのアセチル CoA 分子がチオラーゼを介して凝縮し、アセトアセチル CoAを形成します。アセトアセチル CoA は、 HMG-CoA シンターゼを介して別のアセチル CoA と簡単に結合し、ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-CoA を形成します。ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-CoA は、HMG-CoA リアーゼを介してケトン体であるアセト酢酸を形成します。アセト酢酸は、その後、D-β-ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼを介して別のケトン体である D-β-ヒドロキシ酪酸に可逆的に変換されます。あるいは、アセト酢酸は、第 3 のケトン体 (アセトン) と二酸化炭素に自発的に分解され、より高濃度のアセト酢酸と D-β-ヒドロキシ酪酸が生成されます。結果として生じるケトン体は肝臓でエネルギーとして使用できないため、肝臓から輸出され、脳と末梢組織にエネルギーを供給します。

脂肪酸に加えて、脱アミノ化されたケトン性アミノ酸もクエン酸回路の中間体に変換され、ケトン体を生成します。^[11]

ケトンレベルは、尿、血液、または呼気を検査することで測定できます。これらの方法はそれぞれ異なるケトン体を測定するため、直接比較することには限界があります。

尿検査はケトンを検査する最も一般的な方法です。尿検査ストリップはアセト酢酸とニトロプルシドの反応を利用して、ストリップの色の変化に基づいて半定量的な測定値を提供します。β-ヒドロキシ酪酸が主な循環ケトンですが、尿検査ストリップはアセト酢酸のみを測定します。腎臓によるケトンの排泄の変動、水分補給状態の影響、および腎機能のため、尿中ケトンは血清レベルとあまり相関しません。^{[1] [8]}

指先で刺すケトンメーターは、血糖値測定器と同様に、血液中のβ-ヒドロキシ酪酸濃度を即座に検査することができます。血液中のβ-ヒドロキシ酪酸濃度は、実験室でも測定できます。^[1]

ケトン食によって誘発されるケトーシスは、難治性てんかんの治療法として長年受け入れられてきました。^[14]

ケトーシスは、血清トリグリセリドの減少、高密度リポタンパク質（HDL）の上昇、低密度リポタンパク質（LDL）粒子のサイズと体積の増加を通じて、メタボリックシンドロームのマーカーを改善することができます。これらの変化は、総コレステロール値の潜在的な上昇にもかかわらず、脂質プロファイルの改善と一致しています。^{[7] [15]}

低炭水化物食によるケトーシスの安全性は、臨床医、研究者、メディアからしばしば疑問視されています。^{[16] [17] [18]}一般的な安全性の懸念は、生理的ケトーシスと病的なケトアシドーシスの違いについての誤解に起因しています。^{[6] [7]}慢性ケトーシスが健康的な状態なのか、それとも避けるべきストレス要因なのかについても議論が続いています。人間はケトーシスを避けるように進化したため、長期間ケトーシス状態になるべきではないと主張する人もいます。^[18]反論としては、十分なエネルギーは糖新生とケトン体生成によって無期限に作ることができるため、食事中の炭水化物に対する生理学的必要性はないというものです。^[19]あるいは、ケトーシス状態と摂食状態の切り替えは、代謝と神経の健康に有益な効果があると提案されています。^[3]てんかんや2型糖尿病の治療のために厳格なケトン食療法を行っている人を対象とした研究から、最大2年間ケトーシスを維持することによる影響が分かっています。これには、潜在的な長期的影響につながる短期的な副作用が含まれます。^[20]しかし、断続的なケトーシスの長期的な影響に関する文献は不足しています。^[20]

一部の薬剤、特に糖尿病薬のいくつかの種類は、ケトーシス状態にあるときには注意が必要です。SGLT2阻害薬は、正常血糖ケトアシドーシス（高ケトン体により血糖値が正常で代謝性アシドーシスを引き起こすまれな状態）の症例と関連しています。これは通常、インスリン投与の忘れ、病気、脱水、または薬を服用中の低炭水化物食の遵守によって発生します。 ^{[21]さらに、インスリンや}スルホニル尿素を含む血糖値を直接下げるために使用される薬剤は、ケトーシスを引き起こす食事を開始する前に滴定しないと低血糖を引き起こす可能性があります。^[20]

糖代謝から脂肪代謝に切り替える際に副作用が起こる可能性があります。^[22]副作用には、頭痛、疲労感、めまい、不眠症、運動耐性の低下、便秘、吐き気などがあり、特にケトジェニックダイエットを開始してから最初の数日から数週間は副作用が起こりやすいです。^[20]呼気中にアセトンが生成され、その揮発性が高いため、呼気に甘くフルーティーな風味が加わることがあります。^[7]

ケトーシスの長期的副作用のほとんどは小児に報告されていますが、これはケトーシスが小児てんかんの治療薬として長年受け入れられてきたためです。これには骨の健康障害、発育不全、高脂血症、腎臓結石などが含まれます。^[23]

ケトン食によって誘発されるケトーシスは、食事中の脂肪含有量が高いため、膵炎患者は摂取すべきではない。また、ケトーシスは、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ポルフィリン症、その他の脂肪代謝のまれな遺伝性疾患にも禁忌である。^[24]

乳牛では、ケトーシスは子牛を出産した後の最初の数週間によく発生し、アセトン血症と呼ばれることもあります。これは、授乳中の代謝需要の増加を補うための摂取量が不十分なためにエネルギー不足に陥った結果です。β-ヒドロキシ酪酸濃度の上昇は、糖新生、飼料摂取量、免疫系を抑制し、乳成分にも影響を及ぼす可能性があります。^[25]ポイントオブケア診断検査は、牛のケトーシスのスクリーニングに役立ちます。^[26]

羊では、血中β-ヒドロキシ酪酸が0.7 mmol/Lを超える高ケトン血症で示されるケトーシスは、妊娠中毒症と呼ばれています。^{[27] [28]}これは、多胎妊娠の雌羊では妊娠後期に発症することがあり、妊娠によるかなりの代謝要求と関連しています。^{[29] [30]}反芻動物では、消化管内のほとんどのグルコースがルーメン微生物によって代謝されるため、グルコースは糖新生によって供給されなければなりません。^[31]妊娠中毒症は、胎児の急速な成長による代謝要求のために妊娠後期に発生する可能性が最も高く、気象条件、ストレス、またはその他の原因による飼料エネルギー摂取不足によって引き起こされる可能性があります。^[28]自然分娩、帝王切開、または人工妊娠中絶により速やかに回復する可能性があります。適切な給餌やその他の管理による予防は、妊娠中毒症の進行段階の治療よりも効果的です。^[32]

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