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カルシウム活性化カリウムチャネルは、カルシウムによって開閉するカリウムチャネルであり、[1]構造的または系統学的にカルシウム依存性チャネルと関連がある。これらは、細胞内のカルシウム濃度が細胞膜を通過するカリウムの透過性に影響を与える可能性があることに気づいた Gardos [誰? ]によって1958 年に初めて発見された。その後、1970 年に Meech が、細胞内カルシウムがカリウム電流を引き起こす可能性があることを初めて観察した。ヒトでは、これらは 3 つのサブタイプに分類される。100 ～300 pS の非常に高いコンダクタンスを持つ大コンダクタンスまたは BK チャネル、25～100 pS の中間コンダクタンスを持つ中コンダクタンスまたは IK チャネル、および 2～25 pS の小さなコンダクタンスを持つ小コンダクタンスまたは SK チャネルである。[2]
このイオンチャネルファミリーは、大部分が細胞内 Ca 2+によって活性化され、ヒトゲノムに 8 つのメンバーが含まれています。ただし、これらのチャネルの一部 (K Ca 4 チャネルと K Ca 5 チャネル) は、 Na +、 Cl −、pHなどの他の細胞内リガンドに反応します。さらに、このファミリーの複数のメンバーはリガンドと電圧の両方によって活性化されるため、このファミリーの説明はさらに複雑になっています。 K Caチャネルの α サブユニットには 6 つまたは 7 つの膜貫通セグメントがあり、K Vチャネルに似ていますが、N 末端の膜貫通ヘリックスが 1 つ追加されている場合もあります。 α サブユニットは、ホモおよびヘテロ四量体複合体を形成します。カルシウム結合ドメインは、 K Ca 1 の場合のように α サブユニット配列に含まれている場合もあれば、カルモジュリンなどの追加のカルシウム結合タンパク質を介して含まれている場合もあります。
構造
これらのチャネルの構造を知ることで、その機能とゲーティングのメカニズムについての洞察が得られます。これらは、アルファとベータという 2 つの異なるサブユニットで構成されています。アルファ サブユニットは、孔、電圧センサー、およびカルシウム感知領域を形成するテトラマーです。チャネルのこのサブユニットは、7 つの膜貫通ユニットと大きな細胞内領域で構成されています。電圧センサーは S4 膜貫通領域によって作られ、この領域には、電荷の変化を「感知」する働きをするいくつかのアルギニン残基があり、他の電圧ゲート型カリウム チャネルと非常によく似た方法で動きます。電圧の変化に応じて移動することで、ゲートを開閉します。S5 領域と S6 領域の間のリンカーは、チャネルの孔を形成する役割を果たします。細胞内で注目すべき主な部分は、カルシウム ボウルです。このボウルは、カルシウム結合の場所であると考えられています。[3]
チャネルのベータサブユニットは、チャネルの調節サブユニットであると考えられています。ベータサブユニットには、1、2、3、4の4種類があります。ベータ2と3は抑制性であり、ベータ1と4は興奮性であり、チャネルが開いている状態よりも開いている状態を引き起こします。興奮性ベータサブユニットは、チャネルが不活性化されることがほとんどないようにアルファサブユニットに影響を与えます。[4]
相同性の分類と説明
ヒューマンKカナダチャンネル
以下は、膜貫通疎水性コアの配列相同性に従って分類された、既知の8つのヒトカルシウム活性化カリウムチャネルのリストです。[5]
名前には示されていないが、構造からわかるように、これらのチャネルは電圧によっても活性化できます。これらのチャネルのさまざまな活性化モードは、互いに独立していると考えられています。このチャネルの特徴により、チャネルはさまざまな生理機能に関与できます。BK チャネルの生理学的効果は、ノックアウト マウスを使用して広範に研究されてきました。その際、マウスの血管に変化があることが観察されました。BK チャネルを持たない動物は、平均動脈圧と血管緊張が上昇しました。これらの知見は、BK チャネルが平滑筋細胞の弛緩に関与していることを示しています。どの筋細胞でも、細胞内カルシウムの増加は収縮を引き起こします。平滑筋細胞では、細胞内カルシウム レベルの上昇により BK チャネルが開き、カリウム イオンが細胞外に流出します。これにより、さらに過分極が起こり、電位依存性カルシウム チャネルが閉じ、その後、弛緩が起こります。ノックアウト マウスでは、意図振戦、歩幅の短縮、および水泳速度の低下も見られました。これらはすべて運動失調の症状であり、BKチャネルが小脳において非常に重要であることを示しています。[6]
BKチャネルのサブタイプ
中間コンダクタンス チャネルは、すべてのチャネルの中で最も研究が進んでいないようです。構造的には BK チャネルと非常によく似ていますが、主な違いはコンダクタンスと変調方法です。IK チャネルはカルモジュリンによって変調されますが、BK チャネルは変調されないことが知られています。
IK チャネルは血管の石灰化と密接な関係があることが分かっており、チャネルの阻害により血管の石灰化が減少します。これらのチャネルの過剰発現は、体にまったく異なる影響を及ぼします。研究では、この治療により血管平滑筋細胞の増殖が起こることが示されています。この発見により、これらのチャネルに関するさらなる研究が促進され、研究者は IK チャネルが癌細胞、B リンパ球と T リンパ球、および幹細胞の細胞周期を調節していることを発見しました。これらの発見は、IK チャネルに関する将来の治療に期待が持てます。
IK チャネルのサブタイプ
- K Ca 3.1 (IKCa1、SK4、KCNN4 )
伝導度の小さいカルシウム活性化カリウムチャネルは、伝導度が大きい類似チャネルとはまったく異なります。SK チャネルの主な、そして最も興味深い違いは、電圧に反応しないという点です。これらのチャネルは、細胞内カルシウム濃度の上昇によってのみ開くことができます。SK チャネルのこの特性は、BK チャネルや IK チャネルとはわずかに異なる構造を持っていることを示唆しています。
他のカリウムチャネルと同様に、活動電位後の細胞の過分極に関与しています。これらのチャネルのカルシウム活性化特性により、血管調節、有毛細胞の聴覚調整、および概日リズムにも関与することができます。研究者は、活動電位の再分極と後過分極の原因となるチャネルを解明しようとしていました。彼らは、細胞を電圧クランプし、さまざまな BK および SK チャネル遮断薬で処理し、次に細胞を刺激して電流を発生させることでこれを行いました。研究者は、細胞の再分極は BK チャネルが原因で発生し、後過分極の一部は SK チャネルを介した電流が原因で発生することを発見しました。彼らはまた、SK チャネルを遮断しても、後過分極中の電流が依然として発生することを発見しました。これらの電流を可能にする別の未知のタイプのカリウムチャネルがあると結論付けられました。[7]
SK チャネルが AHP に関与していることは明らかです。これがどのように起こるかは正確には明らかではありません。これが起こる仕組みについては 3 つの異なる考え方があります。1) カルシウムの単純な拡散がこれらの電流の遅い速度を説明する、2) 遅い速度は他のチャネルの活性化が遅いためである、または 3) カルシウムが SK チャネルを活性化するためにセカンド メッセンジャー システムを活性化するだけです。電流は温度に敏感であり、拡散メカニズムは温度に敏感ではないため、単純な拡散はありそうにないメカニズムであることが示されています。これは、カルシウムの濃度によって電流の振幅のみが変化し、チャネル活性化の速度は変化しないため、ありそうにありません。
SK チャネルのサブタイプ
その他の亜科
原核生物Kカナダチャンネル
原核生物のK Caチャネルは、構造的にも機能的にも数多く説明されています。すべてカルシウムまたは他のリガンドによってゲートされ、ヒトの K Caチャネル、特に K Ca 1.1 ゲートリングと相同です。これらの構造は、リガンドゲートのテンプレートとして機能しています。
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のカルシウム活性化+カリウム+チャネル
- 「カルシウム活性化カリウムチャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。