視床下部-下垂体-副腎系

視床下部-下垂体-副腎系（HPA 軸またはHTPA 軸）は、 3 つの構成要素である視床下部（視床の下にある脳の一部）、下垂体（視床下部の下にあるエンドウ豆の形をした構造）、副腎（「副腎」とも呼ばれる）（腎臓の上にある小さな円錐形の器官）間の直接的な影響とフィードバック相互作用の複雑なセットです。これらの器官とその相互作用がHPS 軸を構成します。

HPA軸は主要な神経内分泌系^{[1]であり、}ストレスに対する反応を制御し、消化、免疫反応、気分や感情、性行為、エネルギーの貯蔵と消費など、多くの身体プロセスを調節します。これは、一般適応症候群（GAS）を媒介する腺、ホルモン、中脳の各部位間の相互作用の共通メカニズムです。^[2]

ステロイド ホルモンは主に脊椎動物で生成されますが、ストレス反応におけるHPA軸とコルチコステロイドの生理学的役割は非常に基本的なため、無脊椎動物や単細胞生物にも 類似のシステムが見られます。

HPA軸、視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸、視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸、視床下部-神経下垂体系の4つは、視床下部と下垂体が神経内分泌機能を司る主要な神経内分泌系です。^[1]

HPA軸の重要な要素は以下のとおりです。^[3]

• 視床下部室傍核：バソプレシンと副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を合成し分泌する神経内分泌ニューロンが含まれます。
• 下垂体前葉：CRH とバソプレシンは下垂体前葉を刺激して、かつてはコルチコトロピンとして知られていた副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を分泌します。
• 副腎皮質: ACTH による刺激に反応して、糖質コルチコイドホルモン (主にヒトではコルチゾール)を生成します。次に、糖質コルチコイドは、負のフィードバックサイクルで視床下部と下垂体に作用し (CRH と ACTH の生成を抑制します) ます。

CRHとバソプレシンは、正中隆起の神経分泌神経終末から放出されます。CRH は下垂体柄の門脈血管系を通って下垂体前葉に輸送され、バソプレシンは軸索輸送によって下垂体後葉に輸送されます。そこで、CRH とバソプレシンは相乗的に作用して、副腎皮質刺激ホルモン細胞から貯蔵されている ACTH の分泌を刺激します。ACTH は血液によって副腎の副腎皮質に輸送され、そこでコレステロールからのコルチゾールなどのコルチコステロイドの生合成を急速に刺激します。コルチゾールは主要なストレスホルモンであり、脳を含む体の多くの組織に影響を及ぼします。脳では、コルチゾールはミネラルコルチコイド受容体とグルココルチコイド受容体の 2 種類の受容体に作用し、これらは多くの異なる種類のニューロンによって発現されます。グルココルチコイドの重要な標的の一つは、HPA軸の主要な制御中枢である視床下部である。 ^[4]

バソプレシンは「水分保持ホルモン」とも呼ばれ、「抗利尿ホルモン（ADH）」としても知られています。体が脱水状態になると放出され、腎臓に強力な水分保持効果をもたらします。また、強力な血管収縮剤でもあります。^[5]

HPA 軸の機能にとって重要なのは、次のフィードバック ループの一部です。

• 副腎皮質で生成されるコルチゾールは、視床下部と下垂体の両方を抑制するために負のフィードバックを行います。これにより、 CRH とバソプレシンの分泌が減少し、プロオピオメラノコルチン(POMC) の ACTH と β-エンドルフィンへの分解も直接減少します。
• エピネフリンおよびノルエピネフリン(E/NE) は、交感神経刺激およびコルチゾールの局所的効果 (E/NE を生成するためのアップレギュレーション酵素)を通じて副腎髄質で生成されます。E/NE は下垂体に正のフィードバックを与え、POMC の ACTH および β-エンドルフィンへの分解を促進します。

視床下部からの副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の放出は、ストレス、身体活動、病気、血中コルチゾール濃度、睡眠/覚醒周期（概日リズム）の影響を受ける。健康な人では、コルチゾールは起床後に急速に上昇し、30～45分以内にピークに達する。その後、日中は徐々に低下し、午後遅くに再び上昇する。コルチゾール濃度はその後、夜遅くに低下し、真夜中に谷に達する。これは、生物の休息-活動周期に対応している。^{[6]異常に平坦化した概日コルチゾール周期は、}慢性疲労症候群^[7] 、不眠症^[8]、燃え尽き症候群^[9]と関連付けられている。

HPA軸は、代謝系、心血管系、免疫系、生殖系、中枢神経系など、体内の多くの恒常性維持システムの調節において中心的な役割を果たしています。HPA軸は、生物が環境に効果的に適応し、資源を活用し、生存を最適化できるように、身体的および心理社会的影響を統合します。^[6]

扁桃体、海馬、前頭前野、視床下部などの脳領域間の解剖学的な接続は、HPA軸の活性化を促進します。^[10]扁桃体の外側に到達した感覚情報は処理され、扁桃体の中心核に伝えられ、そこから恐怖への反応に関与する脳のいくつかの部分に投影されます。視床下部では、恐怖シグナル伝達インパルスが交感神経系とHPA軸の調節システムの両方を活性化します。

ストレス時にコルチゾールの産生が増加すると、戦闘や逃走を容易にするためのブドウ糖の利用可能性が増加します。コルチゾールはブドウ糖の利用可能性を直接的に増加させるだけでなく、免疫システムの非常に要求の厳しい代謝プロセスを抑制し、ブドウ糖の利用可能性をさらに高めます。^[6]

グルココルチコイドはストレス反応の調節など多くの重要な機能を持っていますが、過剰に摂取すると有害となる可能性があります。重度のストレスにさらされた人間や動物の海馬の萎縮は、高濃度のグルココルチコイドに長期間さらされることによって引き起こされると考えられています。海馬の欠乏は、体がストレスに対して適切な反応を形成するのに役立つ記憶リソースを減少させる可能性があります。^[11]

HPA軸と免疫系の間には双方向のコミュニケーションとフィードバックがあります。IL -1、IL-6、IL-10、TNF-αなどの多くのサイトカインがHPA軸を活性化しますが、最も強力なのはIL-1です。HPA軸は免疫反応を調節し、高レベルのコルチゾールが免疫反応と炎症反応を抑制します。これにより、生体は免疫系の致命的な過剰活性化から保護され、炎症による組織損傷が最小限に抑えられます。^[6]

多くの点で、中枢神経系は「免疫特権」を持っていますが、免疫システムにおいて重要な役割を果たし、免疫システムから影響を受けています。中枢神経系は、 HPA軸などの神経内分泌経路を通じて免疫システムを制御し、HPA軸は体全体で発生する炎症反応を調整する役割を担っています。 ^{[12] [13]}

免疫反応の間、炎症性サイトカイン（IL-1など）が末梢循環系に放出され、血液脳関門を通過して脳と相互作用し、HPA軸を活性化する可能性があります。^{[13] [14] [15]}炎症性サイトカインと脳の相互作用により、神経伝達物質の代謝活動が変化し、疲労、うつ病、気分の変化などの症状を引き起こす可能性があります。 ^{[13] [14] HPA軸の欠乏は、アレルギーや、}関節リウマチや多発性硬化症などの炎症性/自己免疫疾患に影響を与える可能性があります。^{[12] [13] [16]}

HPA軸が免疫反応などのストレス因子によって活性化されると、高レベルのグルココルチコイドが体内に放出され、単球や好中球などの免疫細胞における炎症性サイトカイン（IL-1、TNFα、IFNγなど）の発現を阻害し、抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-10、IL-13など）のレベルを上昇させることで免疫反応を抑制します。^{[13] [14] [16] [17]}

慢性的なストレスとそれに伴うHPA軸の活性化、および免疫系の機能不全との関係は不明であるが、研究では免疫抑制と免疫反応の過剰活性化の両方が見つかっている。^[17]

HPA軸は、不安障害、双極性障害、不眠症、心的外傷後ストレス障害、境界性人格障害、ADHD、うつ病、燃え尽き症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛症、過敏性腸症候群、アルコール依存症などの気分障害や機能性疾患の神経生物学および病態生理学に関与している。 [ 18 ] [ 19 ]これらの疾患の^{多くに日常的に処方される}抗うつ薬は、HPA軸の機能を調節する働きがある。^[20]

性差は、不安やうつ病などの精神的なストレス関連障害に関してヒトに広く見られ、女性の方が男性よりもこれらの障害と診断されることが多い。^[21]あるげっ歯類の研究では、女性はグルココルチコイド受容体の発現のダウンレギュレーションや細胞質内のFKBP51結合タンパク質の欠乏により、ストレス（特に慢性ストレス）に耐える能力やストレスを処理する能力が欠如している可能性があることが判明した。HPA軸が常に活性化されると、ストレスや障害の発生率が高くなり、慢性ストレスによって悪化するだけである。^{[22]特にこのげっ歯類の研究では、女性は男性よりもストレス後にHPA軸の活性化が大きく示された。これらの違いは、}テストステロンやエストロゲンなどの特定の性ステロイドの相反する作用によっても生じる可能性がある。エストロゲンはストレスによって活性化されるACTHとCORTの分泌を促進する働きがあり、テストステロンはHPA軸の活性化を減少させ、ストレスに対するACTHとCORTの両方の反応を抑制する働きがある。^[23]しかし、これらの性差の根底にある根拠をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

実験的研究では、多くの異なるタイプのストレスと、それが多くの異なる状況でHPA軸に与える影響が調査されてきた。^[24]ストレッサーには多くの異なるタイプがあり、ラットの実験的研究では「社会的ストレス」と「身体的ストレス」が区別されることが多いが、どちらのタイプも異なる経路を介してHPA軸を活性化する。^[25]いくつかのモノアミン神経伝達物質、特にドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）は、 HPA軸の調節に重要である。例えばポジティブな社会的相互作用から生じるオキシトシンの増加は、HPA軸を抑制する働きがあり、それによってストレスに対抗し、創傷治癒などの健康に良い効果をもたらすという証拠がある。^[26]

HPA軸は哺乳類や他の脊椎動物の特徴である。例えば、魚類のストレスを研究している生物学者は、社会的従属が慢性的なストレスにつながり、それが攻撃的なやりとりの減少、制御の欠如、優位な魚類による絶え間ない脅威につながることを示した。セロトニン（5-HT）はストレス反応の媒介に関与する活性神経伝達物質であると思われ、セロトニンの増加は血漿 α-MSHレベルの上昇に関連し、皮膚の黒ずみ（サケ科魚類の社会的シグナル）、HPA軸の活性化、攻撃性の抑制を引き起こす。5-HTの前駆体であるアミノ酸 L-トリプトファンをニジマスの飼料に含めると、ニジマスの攻撃性が低下し、ストレスへの反応も低下した。^{[27]しかし、この研究では血漿コルチゾールは食事中の}L-トリプトファンの影響を受けなかったと述べている。LY354740という薬剤（エグルメガドとしても知られ、代謝型グルタミン酸受容体2と3の作動薬）はHPA軸に干渉することが示されており、この薬剤を慢性的に経口投与すると、ボンネットマカク（ Macaca radiata）のベースラインのコルチゾール値が著しく低下した。LY354740を急性注入すると、これらの動物におけるヨヒンビン誘発性ストレス反応が著しく減少した。^[28]

ヒトに関する研究によると、慢性ストレス下では、ストレス要因の種類、ストレス要因に対する人の反応、その他の要因に応じて、HPA 軸がさまざまな方法で活性化されることがわかっています。制御不能、身体的完全性を脅かす、またはトラウマを伴うストレス要因は、コルチゾール放出の日内プロファイルが高く平坦になる傾向があり(朝はコルチゾールが通常より低く、夕方は高くなる)、その結果、1 日のコルチゾール放出の全体的なレベルが高くなります。一方、制御可能なストレス要因は、朝のコルチゾールが通常より高くなる傾向があります。ストレスホルモンの放出は、ストレス要因が発生すると徐々に減少する傾向があります。心的外傷後ストレス障害では、コルチゾールの放出が通常より低いようで、ストレスに対するホルモン反応が鈍くなると、 PTSD を発症しやすくなると考えられています。^[29]

HPA軸ホルモンは特定の皮膚疾患や皮膚恒常性にも関係していることが知られています。HPA軸ホルモンは特定のストレス関連皮膚疾患や皮膚腫瘍に関係している可能性があるという証拠があります。これは、HPA軸ホルモンが脳内で過剰に活性化したときに起こります。^[30]

出生前ストレスがHPA 調節に影響を及ぼす可能性があるという証拠がある。動物実験では、出生前ストレスへの曝露が過剰反応性の HPA ストレス反応を引き起こすことが示された。出生前ストレスを受けたラットは、成体になるとコルチコステロンの基礎レベルが上昇し、概日リズムが異常になる。^[31]さらに、急性および長期のストレス要因にさらされた後、ストレスホルモンレベルがベースラインに戻るまでに長い時間がかかる。出生前ストレスを受けた動物は、血糖値が異常に高くなり、海馬のグルココルチコイド受容体が少なくなる。^{[32]ヒトでは、}妊娠中の母親の長期ストレスは、子供の知的活動および言語発達の軽度障害、および注意欠陥、統合失調症、不安症、うつ病などの行動障害と関連している。自己申告による母親のストレスは、より高い易怒性、感情および注意の問題と関連している。^[33]

出生前ストレスがヒトのHPA調節に影響を与える可能性があるという証拠が増えています。出生前にストレスを受けた子供は、コルチゾールリズムの変化を示す可能性があります。たとえば、いくつかの研究では、妊娠中の母親のうつ病と小児期のコルチゾールレベルの間に関連性があることがわかりました。^[34]出生前ストレスは、小児期のうつ病傾向や集中力の低下にも関係していることが示唆されています。^[35]

HPA軸のプログラミングにおける幼少期のストレスの役割は、動物モデルで十分に研究されてきました。幼少期に軽度または中程度のストレス因子にさらされると、HPA調節が強化され、生涯にわたるストレス耐性が促進されることが示されています。対照的に、幼少期に極度または長期のストレスにさらされると、 HPA軸の過剰反応が誘発され、生涯にわたるストレスに対する脆弱性に寄与する可能性があります。^[36]広く再現されたある実験では、生後2週間に頻繁に人間に扱われる中程度のストレスを受けたラットは、成体になるとホルモンおよび行動によるHPA媒介ストレス反応が減少しましたが、母親と長期間離れることによる極度のストレスを受けたラットは、成体になると生理的および行動的なストレス反応が高まりました。^[37]

幼少期のストレス曝露ラットモデルにおけるこれらの発見を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されている。発達過程において、血流中のストレスホルモンのレベルがHPA軸の恒久的な調整に寄与する重要な時期があるのか​​もしれない。ある実験では、環境ストレス要因がない場合でも、幼少期の中等度のコルチコステロン曝露は成体ラットのストレス耐性と関連し、高用量曝露はストレス脆弱性と関連していることが示された。^[38]

もうひとつの可能性は、幼少期のストレスがHPA機能に及ぼす影響が母親のケアによって媒介されているということである。人間がラットの子を頻繁に扱うと、母親は舐めたり毛づくろいをしたりといった育児行動をより多く示すようになるかもしれない。育児的な母親のケアは、次に少なくとも2つの方法でHPA機能を高めるかもしれない。第一に、母親のケアは、正常なストレス低反応期（SHRP）を維持するのに極めて重要である。これはげっ歯類では生後2週間であり、その間HPA軸はストレスに対して一般的に非反応性である。SHRP期間の維持はHPAの発達に極めて重要であり、SHRPを阻害する母親との分離による極度のストレスは、HPAの恒久的な調節不全につながる可能性がある。^[39]母親のケアがHPA調節に影響を及ぼすもうひとつの方法は、子孫にエピジェネティックな変化を引き起こすことである。例えば、母親の舐めや毛づくろいの増加は、適応的ストレス反応に関与するグルココルチコイド受容体遺伝子の発現を変化させることが示されている。^[36]少なくとも1つのヒト研究では、母親と乳児の分離のビデオ刺激に対する母親の神経活動パターンが、幼少期のストレスに起因する心的外傷後ストレス障害の文脈におけるグルココルチコイド受容体遺伝子のメチル化の減少と関連していることが確認されています。 ^[40]しかし、世代を超えた動物モデルで見られる結果が人間にも適用できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。

動物モデルでは実験操作をより細かく制御できますが、幼少期のストレスがヒトのHPA軸機能に及ぼす影響も研究されてきました。この種の研究でよく研究される集団の1つは、幼少期の虐待を経験した成人です。幼少期の虐待を経験した成人は、影響を受けていない対照群や、幼少期の虐待を受けていないうつ病患者と比較して、心理社会的ストレス課題に対するACTH濃度の上昇を示しました。 ^[41]ある研究では、うつ病ではない幼少期の虐待を受けた成人は、外因性CRFと通常のコルチゾール放出の両方に対してACTH反応の増加を示しました。うつ病である幼少期の虐待を受けた成人は、外因性CRHに対するACTH反応の鈍化を示しました。^[42] ACTH反応の鈍化はうつ病でよく見られるため、この研究の著者らは、このパターンは参加者のうつ病によるものであり、幼少期のストレスへの曝露によるものではないと仮定しています。

ハイムと同僚は、幼少期の虐待などの幼少期のストレスがHPA軸の感作を引き起こし、ストレス誘発性のCRH放出に対する反応として特に神経活動が高まる可能性があると提唱している。 ^[42]ストレスに繰り返しさらされると、感作されたHPA軸は視床下部からCRHを過剰分泌し続ける可能性がある。時間が経つにつれて、下垂体前葉のCRH受容体はダウンレギュレーションされ、うつ病や不安症状を引き起こす。^[42]このヒトを対象とした研究は、上記の動物に関する文献と一致している。

HPA軸は最も古い脊椎動物種に存在し、その重要な適応的役割により、強い正の選択によって高度に保存されてきた。^[43] HPA軸のプログラミングは、周産期および幼少期の環境、つまり「幼少期環境」によって強く影響される。^{[44] [45] [46]}母親のストレスと育児の程度の違いは幼少期の逆境を構成する可能性があり、それが子孫のストレスおよび感情調節システムに永久に変えてしまうわけではないにしても、大きな影響を与えることが示されている。^{[44] [45]}動物モデル（ラットの仔の舐めと毛づくろい/LGなど）で広く研究されているが、^{[47]母親のケアの一貫性は、子孫の}神経生物学、生理学、行動に強力な影響を与えることがわかっている。母親のケアは新生児の心臓反応、睡眠/覚醒リズム、成長ホルモン分泌を改善する一方で、HPA軸の活動も抑制する。このように、母親のケアは新生児のストレス反応を負に制御し、^[47]それによってその後の人生でストレスに対する感受性を形作ります。これらのプログラミング効果は決定論的ではなく、個体が成長する環境は、前者の「プログラムされた」遺伝的に素因のあるHPA軸反応と一致する場合もあれば、一致しない場合もあります。HPA軸の主なメディエーターはわかっていますが、幼少期にそのプログラミングを調整する正確なメカニズムはまだ解明されていません。さらに、進化生物学者は、そのようなプログラミングの正確な適応価値、つまりHPA軸反応の高まりがより大きな進化適応をもたらすかどうかに異議を唱えています。

幼少期の逆境が、極度の脆弱性から後のストレスに対する回復力までさまざまな結果を生み出す理由を説明するために、さまざまな仮説が提唱されている。HPA軸によって生成されるグルココルチコイドは、個人の遺伝的素因、幼少期の環境のプログラミング効果、出生後の環境との適合または不適合に応じて、保護的または有害な役割を果たすと提唱されている。予測的適応仮説(1)、脆弱性と回復力の3ヒット概念(2)、および母親の媒介仮説(3)は、幼少期の逆境が、後の人生で大きなストレスに直面したときの脆弱性または回復力をどのようにして異なる形で予測できるかを明らかにしようとしている。^[48]これらの仮説は相互に排他的ではなく、むしろ高度に相互関連しており、個人に固有のものである。

(1) 予測的適応仮説: ^[48]この仮説は、生涯にわたるストレス要因の蓄積が、閾値を超えると精神病理の発達を促進する可能性があると仮定する素因ストレスモデルとは正反対です。予測的適応は、幼少期の経験がエピジェネティックな変化を誘発し、これらの変化が、その環境で必要となる適応反応を予測または「準備」すると主張しています。したがって、発達中の子供 (つまり、胎児から新生児) が継続的な母親のストレスと母親のケアの低レベル (つまり、幼少期の逆境) にさらされると、HPA 軸がストレスに対してより反応するようにプログラムされます。このプログラミングは、幼少期およびその後の人生における非常にストレスの多い不安定な環境を予測し、適応する可能性があります。しかし、これらのエピジェネティックな変化の予測可能性は決定的なものではなく、主に個人の遺伝的およびエピジェネティックに調整された表現型が環境と「一致」または「不一致」する程度に依存します（仮説（2）を参照）。

（２）脆弱性と回復力の３ヒット概念：^[48]この仮説は、特定の生活環境において、継続的な逆境に対処できない慢性的な失敗によって脆弱性が高まる可能性があると述べている。この仮説は、一見区別がつかない状況下で、ある個人がストレスに回復力を持って対処できるのに対し、別の個人は対処がうまくいかないだけでなく、結果としてストレス関連の精神疾患を発症する理由を根本的に説明しようとしている。３つの「ヒット」（時系列的および相乗的）は、遺伝的素因（HPA軸の反応性が高い/低い）、幼少期の環境（周産期、つまり母親のストレス、および産後、つまり母親のケア）、および晩年の環境（マッチ/ミスマッチを決定し、早期プログラミングにおける神経可塑性変化の機会となる）である。^[49] マッチ/ミスマッチの概念は、この進化仮説の中心をなす。この文脈では、周産期および出生後の幼少期プログラミングが進化的に選択された理由が説明されます。具体的には、HPA 軸活性化の特定のパターンを導入することで、個人はストレスの高い環境での逆境に対処するための準備がより整う可能性があります。逆に、個人が幼少期に重大な逆境にさらされた場合、HPA 軸反応の高まりにより、ストレスの少ない環境で「ミスマッチ」が発生する可能性があります。後者のシナリオは、幼少期プログラミング、遺伝的素因、およびミスマッチによる不適応を表している可能性があります。このミスマッチは、その後の人生で精神病理などの否定的な発達結果を予測する可能性があります。

（３）母親による媒介仮説：^[38]この仮説は、母親のケアが後の人生におけるストレス耐性の発達における主な要因であると述べている。

最終的に、HPA 軸の保存は、脊椎動物におけるその重要な適応的役割を強調しており、時間の経過とともにさまざまな無脊椎動物種にも影響を与えています。HPA 軸は、脳の発達の多くの側面と継続的な環境ストレスへの反応を制御するコルチコステロイドの生成において明確な役割を果たしています。これらの発見により、動物モデル研究は、動物の発達と進化的適応に関して、これらの役割が何であるかを特定するのに役立っています。より不安定で原始的な時代では、HPA 軸の強化は、移動(つまり逃走)、エネルギーの動員、学習 (新しい危険な刺激に直面した場合)、および生化学的エネルギー貯蔵に対する欲求の増加を促進することにより、捕食者や天候や自然災害などの極端な環境条件から生物を保護するのに役立った可能性があります。現代社会では、HPA 軸と幼少期のプログラミングの持続は、妊娠中や新米の母親、および幼少期に重大な逆境を経験した可能性のある個人へのカウンセリングに重要な意味を持ちます。^[49]

その他の主要な神経内分泌系

• 視床下部-神経下垂体系
• 視床下部-下垂体-性腺軸
• 視床下部-下垂体-甲状腺軸

関連トピック

条件

• アジソン病
• 副腎機能不全
• クッシング症候群

ウィキメディア・コモンズには、視床下部-下垂体-副腎系に関連するメディアがあります。

• HPA 軸に関する Mind-Body-Health.net のページ
• HPA 軸: 図による身体の中枢ストレス反応システムの説明