出生前のストレス

出生前ストレス（出生前母体ストレスとも呼ばれる）は、妊婦が心理社会的または身体的ストレスにさらされたときに発生します。これは、日常の出来事や環境的な困難によって引き起こされる可能性があります。^[1][2]健康と疾病の発達起源（DOHaD）によると、女性が周産期に経験する可能性のあるさまざまな環境要因は、胎児の生物学的影響と変化に寄与し、その後、子供の人生で健康リスクを引き起こす可能性があります。健康リスクには、認知発達障害、低出生体重、精神障害、および子供の性別特有の欠陥が含まれます。^{[ 1 ] [ 2 ]}

研究では、出生前のストレスが胎児の発達に及ぼす影響について調査しています。体がストレスに反応する方法の1つは、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を介してです。^{[ 3 ]}ストレスレベルが高い妊婦は、HPA軸からの反応を引き起こします。これにより、グルココルチコイドの放出が引き起こされます。これにより、母親と胎児のグルココルチコイドレベルが上昇します。^{[ 3 ]}研究によると、グルココルチコイドレベルの上昇は、胎児の神経発達に影響を与える可能性があります。^{[ 4 ]}

マッケナらによる研究など、妊娠という考えが精神病理のリスクを高め、妊娠中のこれらの曝露がエピジェネティックに影響を与えることを示唆する研究もある。^{[ 5 ]}母親の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用が観察され、胎児の臍帯血から子供のエピジェネティック年齢が計算された。^{[ 5 ]}

Sabooryらは、出生後2か月ごとに子供の体重、身長、頭囲を評価することで、出生前の心理社会的ストレスが子供の成長と発達の遅れを引き起こす可能性があることを発見した。^{[ 6 ]}また、彼らは年齢と発達段階質問票（ASQ）を使用して子供の認知発達を評価した。^{[ 6 ]}

別の研究では、Branniganらは、フィンランドの精神保健クリニックで時間を過ごした母親から数十年後に生まれた子供たちを調査することで、出生前のストレスが人格障害にどのように影響するかを調べた。^{[ 7 ]}

これらの研究はいずれも、出生前のストレスと子供の発達との間に負の相関関係があることを明らかにした。

サンドマンとデイビスの研究^{[ 8 ]}によると、出生前ストレスのタイミングは、出生前および出生後の発達にストレスがどのように影響するかを理解する上で非常に重要である。コルチゾールは、ストレスの多い出来事の際に放出されるホルモンであるため、ストレスを測定するためによく使用される。妊婦が収入の不安定さや10代での母親であることなどのストレスの多い出来事を経験している場合、その結果としてコルチゾールが分泌される。^{[ 9 ]}しかし、サンドマンとデイビスが示したように、コルチゾールの放出のタイミングは、妊娠中のどの時期にストレスを経験するかによって、発達に有害な影響を与える場合とそうでない場合がある。^{[ 8 ]}出生前ストレスは、母体および内分泌系の問題の可能性を高める可能性がある。出生前ストレスは、胚が予想よりも早く生まれる原因となることさえある。

サンドマンとデイビスは、「生後3、6、12か月の満期産児125人」^{[ 8 ]}を対象に、母親のコルチゾールのタイミングの違いが発達に及ぼす影響を調査しました。彼らは、「妊娠初期のコルチゾール濃度の上昇への曝露は、生後1年間の発達速度の低下および12か月時点での精神発達スコアの低下と関連していた」こと、そして「妊娠後期の母親のコルチゾール濃度の上昇は、認知発達の加速および12か月時点でのスコアの上昇と関連していた」ことを発見しました。^{[ 8 ]}全体として、乳児の認知発達に対するコルチゾールの影響は、コルチゾールの放出のタイミングに依存します。^{[ 8 ]}さらに、出生前のストレスは、肥満、糖尿病、心血管疾患、その他の問題を引き起こすことにより、胎児の発達に影響を与える可能性があります。

食習慣の悪さや運動不足だけが、胎児の出生前ストレスの原因ではありません。妊娠中の母親のストレスは、認知発達、社会性発達などに問題を引き起こす可能性があります。^{[ 10 ]} 脳の発達の大部分は妊娠中の胎児期に起こり、この段階で急速に発達します。^{[ 11 ]}子供の人生においてこの時期に非常に多くの成長が起こるため、この発達に影響を与える可能性のある環境外の要因がたくさんあります。^{[ 11 ]}これらの外的要因には、栄養不足、コルチゾール値の過剰、遺伝的影響など、あらゆるものが含まれます。胎児の発達は胎盤を通して影響を受ける可能性があり、出生前ストレスが胎盤、ひいては妊娠中の胎児にどのような影響を与えるかを示す証拠があります。^{[ 10 ]}

その結果生じる影響は、視床下部、脳梁、扁桃体、海馬、小脳など、発達中の子供の脳のさまざまな領域に影響を与える可能性があります。動物実験では、出生前のストレスが海馬と扁桃体核の体積の減少につながる可能性があり、どちらも記憶に悪影響を与える可能性があることが示されています。^{[ 12 ]}出生前のストレスが脳梁の大きさや形態を変化させる可能性があることを示唆する間接的な証拠があり、脳梁の変化は自閉症、 ADHD、統合失調症で観察されることが知られています。^{[ 12 ]}さらに、小脳の変化も自閉症、ADHD、統合失調症に関与している可能性があり、出生前のストレスは小脳の生理機能の変化にも関与している可能性があります。ラットで行われた研究では、出生前のストレスが小脳の顆粒細胞の大きさや数に影響を与え、プルキンエ細胞の数を増加させる可能性があることが示されています。^{[ 12 ]}また、ラットでは、出生前のストレスが、男性の性行動に関与する視床下部核の体積を減少させることにより、男性の女性化を引き起こす可能性があることを示唆する証拠も示されています。^{[ 12 ]}

これらの影響は、ヒトを対象とした研究における出生前ストレスに関する懸念から、主に動物実験で注目されてきました。^{[ 10 ]}ヒトを対象とした研究と出生前ストレスに関する倫理的な懸念から、ストレスが胎児の発達に直接及ぼす影響を示す研究はほとんど行われておらず、動物実験とヒトの妊娠との関連性を推論することは困難であることが示されています。^{[ 10 ]}ストレスが乳児の発達に及ぼす影響を監視する方法の1つとして、母親が自然災害にさらされることが提案されています。ハリケーンなどの自然災害が、妊娠中に母親がさらされた場合に胎児の発達にどのような影響を与えるかを分析する研究がいくつかあります。^{[ 13 ]}この研究では、子宮内でこの種のストレスにさらされた子供に、小児期の精神病理を発症するリスクの増加という点で心理的な影響があることが示されました。^{[ 13 ]}このような自然災害の研究は、ヒトを対象とした研究を取り巻く問題なしに妊娠に対するストレスの影響を示しており、他の動物から引き出すのではなく、ヒトで結果を示すことができます。

出生前のストレスは、子どもが精神障害を発症するリスクや、一部の症状の重症度を高めることが示されています。出生前のストレスによって増加する典型的な障害には、自閉症、ADHD の重症度、気分障害の発症などがあります。^{[ 14 ]}出生前のストレスは、子どもを妊娠している個人の複数の発達システムを阻害します。阻害されるプロセスの 1 つはホルモン産生です。母親が過剰なジヒドロテストステロン、プロゲスチン、ノルエチンドロンに曝露されると、子どもが ASD を発症するリスクが高まることが関連付けられています。^{[ 15 ]} 2008 年の研究では、妊娠中に中程度から重度のストレスを経験した母親の子どもは、ADHD の重症度スペクトルの重症側に該当する症状を発症する傾向があることがわかりました。この違いは、母親が出生前のストレスにさらされなかった ADHD の子どもと比較して行われました。^{[ 16 ]}出生前のストレスの増加による ADHD の発症増加は多くの要因による可能性がありますが、より一般的で根拠のある主張の 1 つは、子孫の神経発達です。妊娠中のストレスへの曝露は胎児の脳の発達に影響を与え、子孫がさまざまな精神障害を発症する素因となります。^{[ 17 ]}多くの研究で、ADHD と前頭前皮質(PFC)の機能低下との関連性が見つかっています。この脳領域は、注意の調節だけでなく、行動や感情の制御にも重要な役割を果たしています。特に、PFC の右半球は、ADHD の人ではサイズが小さくなっていることが関連付けられています。^{[ 18 ]}これは、PFC の右半球が行動抑制という重要な役割を担っており、ADHD の人がよく苦労することであることを考えると注目に値します。出生前のストレスは、うつ病や不安などの気分障害の発症にも関連付けられています。 2019年の研究では、特に妊娠初期の20週間における胎児期のストレスが、気分調節障害の増加と灰白質（GM）容積の減少に関連していることがわかりました。^{[ 19 ]}灰白質容積の減少は、この構造が不可欠な多数の機能のため、有害な損失です。灰白質は中枢神経系全体に存在し、運動機能、記憶、感情に不可欠です。^{[ 20 ]} GM容積の減少は多くの負の影響を与え、子宮内ストレスを経験した子供の精神障害の発症につながる可能性のあるもう1つの要因です。

胎児の発育中のストレスは遺伝し、胎児の遺伝子発現を変化させる可能性がある。^{[ 21 ]}この変化はエピジェネティックな変化であり、DNA配列の構築には影響を与えないが、DNA配列を修飾する。この修飾は遺伝子のオンオフに影響を与え、世代を超えたストレス遺伝につながる。^{[ 22 ]}

研究されている経路の1つは、破壊されたヘテロクロマチンの遺伝です。ヘテロクロマチンは、主に遺伝子調節において、細胞の多くの機能において重要です。妊娠中の高レベルのストレス下では、ヘテロクロマチンの形成に必要なdATF-2がリン酸化されて形成が破壊されます。これにより、ヘテロクロマチンからdATF-2が放出され、子孫に遺伝する可能性があります。^{[ 23 ]}

胎児の発達に胎児ストレスが影響を与えるもう 1 つの経路はテロメアの長さです。^{[ 24 ]}テロメアは、染色体の末端にある反復 DNA 配列の構造です。同じ短い DNA 配列が何度も繰り返されてできており、染色体の末端を保護して損傷を防ぐ役割を果たしています。^{[ 25 ]}テロメアのもう 1 つの機能は、複製プロセスで染色体が適切に機能できるようにすることです。しかし、細胞が分裂するたびにテロメアは短くなります。複製を繰り返すと、最終的には細胞がそれ以上分裂できなくなるほど短くなり、細胞は死に至ります。^{[ 24 ]}胎児が発達中に胎児ストレスにさらされると、胎児のテロメアの長さに影響を及ぼし、より具体的にはテロメアが短くなる可能性があります。^{[ 26 ]}テロメアの短縮は、寿命の短縮や病気のリスクの増加など、さまざまな問題と関連付けられています。^{[ 27 ]}通常、テロメアは加齢とともに大幅に短縮するため、テロメア長は老化のバイオマーカーとなります。しかし、出生前のストレスはテロメアを短縮し、子孫が成長し続けるにつれて短縮の余地を少なくすることで、子孫をより脆弱な状態にします。^{[ 26 ]}

出生前ストレスは、視索前野の性分化細胞群の成長を阻害することにより、男性脳の男性化を抑制する。出生前ストレスは、対照群とストレス群の両方において、女性と男性の両方で視索前野の性分化核の体積を測定した結果、脳の性分化に影響を与えることが確認された。

これまでの研究では、出生前にストレスを受けた母親の仔ではテストステロンの減少が見られることがわかっています。著者らは、これが視索前野の性差核の縮小を引き起こす可能性があると示唆しており、新生児去勢の影響に似ていると述べています。また、ストレスを受けた雄は出生時に視索前野の性差核が大きかったものの、20日後と60日後には対照雄の50%の体積しかないことがわかりました。対照雄は20日後と60日後には対照雌の2倍の大きさでしたが、ストレスを受けた雄はそれぞれの日に対照雌との統計的な差は見られませんでした。これらの結果は、出生前にストレスを受けた雄の脳が期待される性差を示さないことを裏付けています。^{[ 28 ]}

Kerchnerらによる別の研究では、出生前にストレスを受けたマウスの内側扁桃体と後背側および後腹側の2つの区画の体積を調査した。後背側は、性腺ステロイドによる組織化および活性化効果を示すと考えられている。対照群およびストレスを受けた雄の内側扁桃体は雌よりも85%大きく、雄（ストレスを受けた群と対照群）は互いに似ていた。

内側扁桃体内で影響を受けた可能性のある特定の領域を調べたところ、後背側と後腹側の両方において、すべての男性グループが女性グループよりも体積が大きかったが、男性グループ間には有意な差は見られなかった。この研究により、内側扁桃体は性的二形性を示し、男性は女性よりも大きいことが確認された。

後背側と後腹側も性差があることが示された。筆者は、これらの領域はテストステロンに対する反応において視索前野の性差のある核と同様に作用する可能性があると示唆したが、出生前ストレスは視索前野の性差のある核に及ぼす影響とは異なり、内側扁桃体には影響を及ぼさなかった。また、後腹側は対照群の男性では女性よりも40%大きかった。これらの結果は、出生後最初の数日間の内側扁桃体の感受性期が原因と考えられた。内側扁桃体、後背側、後腹側はすべて、出生前ストレスによる脱男性化に対して抵抗性があることが示された。^{[ 29 ]}出生前ストレスとジェンダー役割に関する縦断的研究では、出生前ストレスは子どもが担うジェンダー役割にわずかな影響しか与えず、年上の兄弟姉妹、母親のアルコールやタバコの使用、母親の教育、両親による「伝統的な性役割」の遵守や指導の方がより関係していると述べている。^{[ 30 ]}

人間の場合、出生前のストレスは男女で発達に異なる影響を与える。男性は出生前のストレスの結果として男性的な特徴が少なくなる可能性があり、女性は女性的な特徴が少なくなる可能性がある。一方で、出生前のストレスは男女両方に深刻な影響を与える可能性がある。^{[ 2 ]}

特に、出生前ストレスを受けた雄の仔の線条体では、バニルマンデル酸、ドーパミン、セロトニン、5-ヒドロキシインドール酢酸の増加が見られ、これらはすべて性行動に影響を与える可能性がある。出生前ストレスを受けた雄の仔は、対照群と比較して、交尾行動の潜伏期間が有意に長かった。^{[ 31 ]}

放射状アーム迷路課題を行った際、出生前にストレスを受けた雄ラットは、出生前にストレスを受けた雌ラットよりもドーパミンの増加が大きかった。これは雄では障害を引き起こしやすいが、雌ではパフォーマンスが向上すると考えられる。出生前にストレスを受けた雌では、コルチコステロンの分泌にも影響が見られた。

出生前のストレスは雌ラットの不安反応を増加させたが、雄には影響がなかった。^{[ 32 ]}

最近のCOVID-19パンデミックによる変化の結果、妊娠中のストレスが増加しています。研究者たちは、パンデミックが妊娠中のストレスとどのように関連しているか、なぜこれほど多くの女性がストレスや不安を感じているのか、そしてこれらの問題をどのように回避できるかを明らかにしようとしています。^{[ 33 ]}研究者たちは、年齢、性別、人種、健康保険の状況、経済状況、妊娠リスク、病状、治療、医師の診察、COVID-19のためにキャンセルされた診察の数、軽度、中等度、重度の尺度でのストレスレベルを含む妊婦向けの質問票を作成して調査を実施しました。質問票によると、研究参加者の4分の3は白人または非ヒスパニック系でした。軽症例を報告した女性は280人、中症例を報告した女性は170人、重症例を報告した女性は171人でした。質問票の後、研究者たちは、母親たちがCOVIDウイルスに接触してウイルスが胎児に影響を与えることを恐れ、分娩室に1人しかいないこと、対面でチェックされずにオンラインで予約することなどから、高いレベルの不安とストレスを感じていることを発見しました。その結果、研究者らは、母親との対面での関わり、COVID-19に関する情報と感染リスクを軽減するためのプロトコルの提供、母親の精神状態を確認するための定期的な面談が必要であると提唱した。^{[ 34 ]}

妊娠中の出生前ストレスやネガティブな気分は、出産結果の悪化や産後の母親の気分障害のリスクを高めることが示されています。出生前のストレスは、母子間の愛着や子どもの発達結果に悪影響を及ぼす可能性があります。^{[ 35 ] [ 36 ]}出生前ストレスと子どもの発達結果との明確な関連性があるにもかかわらず、女性は気分やストレスに関するスクリーニング、予防、治療を受けていません。^{[ 37 ] [ 38 ]}

妊娠中の不安、抑うつ、ストレスを軽減することを目的とした介入を検討することが不可欠です。マインドフルネスに基づくストレス軽減法は、ストレス関連疾患や慢性疾患を持つ人々の不安や抑うつを軽減することが実証されています。^{[ 39 ]}

ある予備研究では、妊娠中の女性のネガティブな感情や不安を軽減するマインドフルネスに基づく介入の可能性が示唆された。カリフォルニア・パシフィック・メディカルセンター研究所を拠点とするカサンドラ・ヴィエテン博士とジョン・アスティン博士は、グループベースのマインドフルネス介入を検証する待機リスト対照予備研究を実施した。この研究には31人の女性が参加し、13人が介入群に、18人が対照群に割り当てられた。

介入群または対照群が割り当てられる前と、介入群または対照群が完了した後に、不安、否定的感情、肯定的感情、抑うつ、マインドフルネス、知覚されたストレス、および感情調節の尺度が測定された。介入群または対照群が完了してから3か月後のフォローアップ訪問時に、これらの尺度が再度測定された。研究者らは、マインドフルネスに基づく介入を完了した女性において、不安（p<.05）と否定的感情（p<.04）に有意な減少が見られたものの、抑うつ、肯定的感情、マインドフルネス、感情調節、および知覚されたストレスには有意な減少が見られなかったことを発見した。

これらの結果は、妊娠中のマインドフルネス介入が母親の不安やネガティブな感情を軽減することを示唆している。この研究は、マインドフルネスに基づく介入が産前ストレスを軽減し、ひいては子どもの発達を改善する可能性を秘めた有望な第一歩である。^{[ 40 ]}