免責特権

哺乳類の体の特定の部位には免疫特権（免疫がない）があり、炎症性免疫反応を誘発することなく抗原の導入に耐えることができます。組織移植片は通常、体によって外来抗原として認識され、免疫システムによって攻撃されます。しかし、免疫特権部位では、組織移植片は拒絶反応を起こすことなく長期間生存することができます。^[1]免疫学的に特権的な部位には以下が含まれます。

• 目​
• 胎盤と胎児​
• 睾丸​
• 中枢神経系

免疫特権は関節軟骨でもある程度は起こるか、または誘発可能であると考えられている。^{[2] [3] [4]}かつては脳もこれに該当すると考えられていたが、現在ではこれは誤りであることが分かっており、中枢神経系の免疫細胞が成人期の神経新生と空間学習能力の維持に寄与していることが示されている。^[5]

免疫特権は、炎症性免疫反応の潜在的に有害な影響から重要な構造を保護するための進化的適応であると考えられています。脳や目の炎症は臓器機能の喪失につながる可能性があり、胎児に向けられた免疫反応は流産につながる可能性があります。^[6]

医学的には、角膜移植^[7]や膝半月板移植^[8]でこの特性が利用されています。

免疫特権領域からの抗原は、通常であれば拒絶される刺激に対する耐性を誘導するという異常な方法でT細胞と相互作用することが分かっています。 ^[9]免疫特権は受動的なプロセスではなく能動的なプロセスとして現れています。^[要出典]

免疫特権部位の周囲の物理的構造によりリンパの排出が妨げられ、免疫系がその部位に侵入する能力が制限されます。免疫特権の維持に寄与するその他の要因には、次のものがあります。

• 古典的なMHCクラスIa分子の発現が低い
• 免疫調節性の非古典的、低多型性クラスIb MHC分子の発現
• 補体活性化を阻害する表面分子の発現増加
• TGF-βなどの免疫抑制性 サイトカインの局所産生^[10]
• 神経ペプチドの存在
• Fas発現リンパ球細胞の侵入を制御するFasリガンドの恒常的発現。^{[1] [11]}

免疫学的に特権的な部位が体の免疫システムの他の部分から隔離されている性質により、眼の 交感性眼炎などの自己免疫疾患や症状の標的となる可能性があります。

免疫細胞の侵入を制限し、免疫抑制を誘発するメカニズムに加え、眼には外来抗原の検出に反応する活性免疫細胞が含まれている。これらの細胞は免疫系と相互作用し、眼に導入された抗原に対する全身免疫系の反応を異常に抑制する。これは前房関連免疫偏向（ACAID）として知られている。^{[12] [13]}

交感性眼炎は、全身免疫系から眼が孤立することで起こる稀な疾患です。通常、片方の眼の外傷により眼抗原が放出され、マクロファージや樹状細胞などの局所抗原提示細胞 (APC) によって認識され、取り込まれます。これらの APC は抗原を局所リンパ節に運び、T 細胞とB 細胞によって採取されます。全身免疫系に入ると、これらの抗原は異物として認識され、それらに対する免疫反応が起こります。その結果、免疫細胞が自己タンパク質に対して感作され、損傷した眼と損傷していない眼の両方に自己免疫攻撃を引き起こします。^[9]

このように、免疫特権の特性は、むしろ眼に対して不利に働くように作用した。T 細胞は通常、成長中に組織排出リンパ節に移動するときに自己抗原に遭遇する。自己抗原に結合する T 細胞ではアネルギーが誘導され、自己抗原を不活性化して将来の自己免疫反応を防ぐ。しかし、眼抗原の物理的隔離により、身体の T 細胞は成長中に一度もそれらに遭遇しない。マウスの研究では、特定の T 細胞に眼の自己抗原が提示されないと、自己抗原に対する十分な量のアネルギーを誘導できないことが示された。抗原提示の欠如 (物理的障壁による) は、眼に対する自己反応性免疫細胞の活性化を防ぐのに十分であるが、T 細胞に対する十分なアネルギーを誘導できないことは有害な結果をもたらす。免疫系に損傷または偶然の提示があった場合、抗原提示および免疫反応は高率で発生する。^[14]

母親の免疫システムは、父親から受け継いだ同種抗原を発現する胎児組織に対して免疫反応を起こさずに、微生物感染から保護することができます。妊娠の免疫学をより深く理解することで、流産の原因の発見につながる可能性があります。^[要出典]

制御性T細胞（Treg）は胎児抗原に対する寛容性の維持に重要であると思われる。正常な妊娠中はTregの数が増える。マウスモデルとヒトの両方で、Tregの数の減少は胎児の免疫学的拒絶と流産に関連していた。正常な妊娠マウスからCD4 + / CD25 + Treg細胞を流産しやすい動物に移植するマウスの実験では、流産が予防された。^[15]これは、子宮内で免疫特権を維持する上でこれらの細胞の重要性を確認した。^{[引用が必要]}

胎児の寛容が維持される正確なメカニズムについては、いくつかの理論が存在します。最近の文献^[16]では、寛容な微小環境は、母親と胎児の間の境界面に、制御性 T 細胞が「寛容分子」を産生することによって作られるという説が提唱されています。これらの分子には、ヘムオキシゲナーゼ 1 (HO-1)、白血病抑制因子 (LIF)、形質転換成長因子 β (TGF-β)、インターロイキン 10 (IL-10) などがあり、いずれも免疫寛容の誘導に関与していると考えられています。Foxp3 とニューロピリンは、制御性 T 細胞によって発現され、それによってそれらが識別されるマーカーです。^{[引用が必要]}

精子は免疫原性がある。つまり、精巣から体の別の部位に移植されると自己免疫反応を引き起こす。これは、ランシュタイナー（1899）とメチニコフ（1900）によるラット、^{[17] [18]、}マウス^[19]、モルモット^{[20]を使った実験で実証されている。}免疫原性、あるいはむしろ抗原性の理由として考えられるのは、精子は中枢寛容が確立された後、思春期に初めて成熟するため、体が精子を異物と認識し、免疫反応を起こすことである。 ^[21]したがって、自己免疫反応を防ぐために、精子を保護するメカニズムがこの器官に存在しているに違いない。血液精巣関門は精子の生存に寄与していると考えられる。しかし、精巣免疫学の分野では、(1)精巣網と呼ばれる領域での血液精巣関門の不完全性^[18]と(2)血液精巣関門の外側の精原細胞の表面にある免疫原性分子の存在により、血液精巣関門では精巣における免疫抑制の全てを説明できないと考えられている。^{[17] [18]}セルトリ細胞は、免疫系から精子を保護する上で重要な役割を果たしている。セルトリ細胞は、血液精巣関門を補完するセルトリ細胞関門を形成する。^[21]この保護は、隣接する2つのセルトリ細胞の間に現れるタイトジャンクションによって確保される。 ^[22]精子を保護すると考えられる別のメカニズムは、精巣における免疫応答の抑制である。^{[23] [24]}

脳と脊髄を含む中枢神経系（CNS）は、再生能力が限られている敏感なシステムです。その点で、CNS内の「免疫特権」の概念は、かつて炎症を抑える上で重要であると考えられていました。血液脳関門は、 CNSと全身免疫系との分離を維持する上で重要な役割を果たしますが、血液脳関門の存在自体が免疫特権を提供するわけではありません。^{[25] CNS内の免疫特権は、システムのさまざまなコンパートメント全体で異なり、}実質組織または「白質」で最も顕著であると考えられています。 ^[25]

しかし、中枢神経系を「免疫特権」臓器系とする概念は、過去20年間にわたって圧倒的な反論と再評価を受けてきた。現在のデータは、中枢神経系内に常在する中枢神経系マクロファージ（ミクログリアとして知られる）が存在することを示しているだけでなく、中枢神経系と末梢免疫細胞との活発な相互作用を示唆する広範な証拠もある。^[26]

一般的に、正常な（損傷を受けていない）組織では、抗原は抗原提示細胞（樹状細胞）に取り込まれ、その後リンパ節に輸送されます。あるいは、可溶性抗原はリンパ節に排出されます。対照的に、中枢神経系では、樹状細胞は髄膜と脈絡叢には存在しますが、正常な実質組織や血管周囲腔には存在しないと考えられています。^[25] したがって、中枢神経系は、抗原を局所リンパ節に送達し、T細胞活性化を引き起こす能力が限られていると考えられています。^[27]

中枢神経系には通常のリンパ系はないが、中枢神経系組織から頸部リンパ節への抗原の排出が実証されている。リンパ節で誘発される中枢神経系抗原への反応はB細胞に偏っている。脳脊髄液の樹状細胞は頸部リンパ節のB細胞濾胞に移動することが分かっている。^[28]中枢神経系からの抗原への反応を体液性反応に偏らせることは、より危険な炎症性T細胞反応を回避できることを意味する。

中枢神経系に導入された抗原に対する全身耐性の誘導は、以前にも示されている。^[29]これは、抗原が体の別の部分に再導入されたときに、T細胞媒介炎症性「遅延型過敏症反応」（DTH）が存在しない場合に確認された。この反応は、眼におけるACAIDに類似している。^{[引用が必要]}

移植、特に同種移植において、免疫特権部位に存在する分子メカニズムを利用することは大きな可能性を秘めています。ほぼ100%の症例で拒絶反応を起こす皮膚同種移植と比較すると、角膜同種移植は50～90%の症例で長期生存します。免疫特権同種移植は、さまざまな組織/臓器のレシピエントに日常的に適用される免疫抑制剤を使用しなくても生存します。 ^{[30]研究では、前房関連免疫偏向（ACAID）、房水とその抗炎症特性、および}制御性T細胞（Treg）の誘導を利用することで、同種移植の生存率が向上する可能性があることが示唆されています。^[31]

免疫特権を利用するもう一つの選択肢は遺伝子治療です。セルトリ細胞はすでに研究で生きた糖尿病マウスでインスリンを生成するために使用されています。セルトリ細胞は、インスリンを生成するために組み換え レンチウイルスを使用して遺伝子操作され、その後マウスに移植されました。結果は短期的なものに過ぎませんでしたが、研究チームは遺伝子操作されたセルトリ細胞を細胞治療に使用することが可能であることを立証しました。^[32]

セルトリ細胞は免疫抑制機能の実験にも利用された。セルトリ細胞はインスリンを産生する膵島を保護し、育成し、I型糖尿病の治療に使用された。セルトリ細胞の利用により、移植された膵島の生存率が大幅に向上した。しかし、この方法が臨床試験の一環として人間の医療でテストされる前に、さらに多くの実験を実施する必要がある。^[33] II型糖尿病および肥満のマウスを対象とした別の研究では、マイクロカプセル化されたセルトリ細胞を皮下腹部脂肪貯蔵庫に移植したところ、動物の60％で正常な血糖値に戻った。^[34]

眼の免疫特権領域の存在は19世紀後半にはすでに認識されており、ピーター・メダワーによって研究されました。^[35]この現象の当初の説明は、免疫特権部位の周囲の物理的障壁により免疫システムによる検出を完全に回避でき、存在する抗原に対して免疫システムが反応するのを防ぐというものでした。最近の研究では、免疫特権部位が免疫システムと相互作用するさまざまなメカニズムが明らかになっています。