GABAA受容体

GABA _A受容体( GABA _A R ) は、イオンチャネル受容体およびリガンド依存性イオンチャネルである。その内因性リガンドは、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸( GABA )である。適切な発達過程、神経細胞の種類への特異性、および活動への応答性による GABA 作動性伝達の正確な調節は、中枢神経系 (CNS) のほぼすべての側面の適切な機能にとって重要である。^{[1]シナプス}後細胞上の GABA _A受容体は、開くと塩化物イオン( Cl ⁻
）および、それほどではないが、重炭酸イオン（HCO⁻
₃）。^{[2] [3]}

GABA _A Rは、リガンド依存性イオンチャネル受容体スーパーファミリーのメンバーであり、12種類以上のヘテロテトラメトリックサブタイプと19の異なるサブユニットを持つ塩素チャネルファミリーです。これらのサブタイプは、脳の地域的および細胞内局在が異なり、年齢に依存した発現があり、薬物曝露などの経験に応じて可塑性変化を起こす能力があります。^[4]

GABA _A R は、作動性鎮静剤や拮抗性けいれん薬の標的であるだけでなく、ほとんどの GABA _{A R 薬は、GABA A} R タンパク質の追加の（アロステリック）結合部位にも作用します。ベンゾジアゼピンや関連薬などの一部の鎮静剤や抗不安薬は、GABA _A R サブタイプ依存性細胞外ドメイン部位に作用します。アルコールや神経ステロイドなどの全身麻酔薬は、GABA A R サブユニット界面膜貫通部位に作用します_。麻酔薬として高用量のエタノールは、GABA _{A R サブタイプ依存性膜貫通ドメイン部位に作用します。エタノールは、低中毒濃度で GABA A} R サブタイプ依存性細胞外ドメイン部位に作用します。このように、GABA _A R サブタイプは、治療上重要なさまざまな神経薬理学的薬物に対して、薬理学的に異なる受容体結合部位を持っています。^[4]

膜電位とイオン濃度の差に応じて、孔を横切るイオンの流れが生じる可能性があります。膜電位が塩化物イオンの平衡電位（逆転電位とも呼ばれる）よりも高い場合、受容体が活性化されるとCl⁻
細胞に流れ込みます。^{[5]これにより、シナプス後細胞で}活動電位が発生する可能性が減少し、神経伝達に対する抑制効果が発生します。通常の溶液中のGABA _A媒介抑制性シナプス後電位（IPSP）の逆転電位は-70 mVで、GABA _B IPSP（-100 mV）とは対照的です。

GABA _A受容体の活性部位は、 GABA や、ムシモール、ガボキサドール、ビククリンなどのいくつかの薬物の結合部位です。^[6]このタンパク質には、受容体の活性を間接的に調節するさまざまなアロステリック結合部位も含まれています。これらのアロステリック部位は、ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン、神経刺激性ステロイド、バルビツール酸、アルコール(エタノール)、^[7]吸入麻酔薬、カバラクトン、シクトキシン、ピクロトキシンなど、さまざまな薬物の標的です。^[8]

GABA _A受容体と同様に、GABA _{B受容体はGABA B1}サブユニットとGABA _B2サブユニットからなる必須ヘテロ二量体です。これらのサブユニットには、細胞外ハエトリグサドメイン（VFT）と7つのαヘリックスを含む膜貫通ドメイン（7TMドメイン）が含まれます。これらの構造成分は、神経伝達と薬物との相互作用を複雑に調節する上で重要な役割を果たします。^[9]

イオンチャネル型GABA A_{受容体タンパク質複合体は、}ベンゾジアゼピン系精神安定剤の分子標的でもあります。ベンゾジアゼピンは、内因性リガンドGABA (結合部位は α サブユニットと β サブユニットの間にあります) と同じタンパク質複合体上の受容体部位には結合しませんが、α サブユニットと γ サブユニットを含む GABA _A受容体の α サブユニットと γ サブユニットの境界面にある、異なるベンゾジアゼピン結合部位に結合します。^{[10] [11]} GABA _A受容体（α1、α2、α3、またはα5サブユニットを含むもの）の大部分はベンゾジアゼピンに感受性があるが、少数のGABA _A受容体（α4またはα6サブユニットを含む）は古典的な1,4-ベンゾジアゼピンに非感受性であるが、^[12]神経ステロイドやアルコールなどの他のクラスのGABA作動薬には感受性がある。さらに、 GABA _A受容体に関連しない末梢ベンゾジアゼピン受容体も存在する。その結果、IUPHARは、「 BZ受容体」、「GABA/BZ受容体」、「オメガ受容体」という用語は今後使用せず、「ベンゾジアゼピン受容体」という用語を「ベンゾジアゼピン部位」に置き換えることを推奨している。^{[13]ジアゼパムやミダゾラムなどのベンゾジアゼピンはGABA} _A受容体の正のアロステリック調節因子として作用する。これらの受容体が活性化されると、細胞内の塩化物濃度が上昇し、細胞膜の過分極と興奮の低下を引き起こす。^[14]

_{GABA A}受容体がベンゾジアゼピンの作用に敏感であるためには、 α サブユニットと γ サブユニットを含み、その間にベンゾジアゼピンが結合する必要があります。結合すると、ベンゾジアゼピンは GABA _{A受容体を、神経伝達物質 GABA が GABA A}受容体に対してより高い親和性を持つ構造に固定し、関連する塩化物イオンチャネルの開口頻度を高め、膜を過分極させます。これにより、利用可能な GABA の抑制効果が増強され、鎮静作用と抗不安作用がもたらされます。^[15]

異なるベンゾジアゼピンは、異なるサブユニットの集合体からなるGABA _A受容体に対する親和性が異なり、これはサブタイプ選択性によって薬理学的プロファイルが異なることを意味します。例えば、α1および/またはα5で高い活性を示すベンゾジアゼピン受容体リガンドは、鎮静、運動失調、健忘に関連する傾向がありますが、 α2および/またはα3サブユニットを含むGABA _A受容体でより高い活性を示すものは、一般的に抗不安作用がより高くなります。^[16] 抗けいれん作用は、GABA _Aサブタイプのいずれかに作用する作動薬によって生成されますが、この分野における現在の研究は、鎮静や健忘などの旧薬の副作用がない抗けいれん薬としての_α2選択的作動薬の製造に主に焦点を当てています。

ベンゾジアゼピンの結合部位は、GABA _{A受容体上の}バルビツール酸および GABAの結合部位とは異なり、結合に対しても異なる効果を生み出します。^[17]ベンゾジアゼピンは塩素イオンチャネルの開口頻度を増加させますが、バルビツール酸は GABA が結合している場合の塩素イオンチャネルの開口期間を増加させます。^[18]これらは別々の調節効果であるため、両方が同時に発生する可能性があり、そのためベンゾジアゼピンとバルビツール酸の併用は強い相乗効果をもたらし、用量を厳密に制御しないと危険な場合があります。^[19]

また、ムシモールやガボキサドールなどの一部の GABA _{A作動薬は、GABA 自体と同じ GABA A}受容体複合体の部位に結合し、その結果、ベンゾジアゼピンなどの正のアロステリック調節薬と類似しているが同一ではない効果を生み出すことにも注意してください。

GABA _A受容体の構造的理解は当初、アセチルコリン結合タンパク質 (AChBP) やニコチン性アセチルコリン (nACh) 受容体などの相同タンパク質の結晶構造をテンプレートとして使用して得られた相同性モデルに基づいていました。^{[22] [23] [24]長い間求められていた GABA} _A受容体の構造は、ヒト β3 ホモペンタマー GABA _A受容体の結晶構造の開示により、ついに解決されました。^[25] これは大きな進歩でしたが、GABA _A受容体の大部分はヘテロマーであり、構造からはベンゾジアゼピン結合部位の詳細はわかりませんでした。これは、ラット α1β1γ2S 受容体^[15]と、GABA および中性ベンゾジアゼピン フルマゼニルと結合したヒト α1β2γ2 受容体の高解像度クライオ電子顕微鏡構造の発表により、2018 年にようやく解明されました。^[26]

GABA _A受容体は、中央の孔の周りに配置された 5 つのサブユニットからなる五量 体膜貫通受容体です。各サブユニットは 4 つの膜貫通ドメインで構成され、N 末端と C 末端は両方とも細胞外にあります。受容体はニューロンの膜内に存在し、通常はシナプス後、シナプスに局在します。ただし、一部のアイソフォームはシナプス外に存在する場合があります。^{[27] GABA}小胞がシナプス前に放出され、シナプスの GABA 受容体を活性化すると、これは位相抑制として知られています。しかし、シナプス間隙から逃げ出したGABAは、シナプス前終末上の受容体や、同じまたは隣接するニューロン上の隣接シナプス上の受容体を活性化する可能性があり（「スピルオーバー」と呼ばれる現象）、さらに細胞外空間における一定の低いGABA濃度により、持続的抑制として知られるGABA _A受容体の持続的な活性化が生じる。^[28]

リガンドGABAは、この受容体を開く内因性化合物です。GABAに結合すると、タンパク質受容体は膜内で構造を変え、細孔を開いて塩化物 イオン（Cl⁻
）および、それほどではないが、重炭酸イオン（HCO⁻
₃）を介して電気化学的勾配を伝達する。GABAへの結合部位は、イオンチャネルの最も狭い部分から約80Å離れている。最近の計算研究では、GABA結合がイオンチャネルの開口につながるアロステリック機構が示唆されている。^{[29]ほとんどの成熟ニューロンにおける塩化物イオンの}逆転電位は静止膜電位に近いかそれよりも負であるため、GABA _A受容体の活性化は静止電位を安定化または過分極させる傾向があり、興奮性神経伝達物質がニューロンを脱分極させて活動電位を生成するのをより困難にすることができる。したがって、正味の効果は通常抑制性であり、ニューロンの活動を低下させるが、初期の発達における未熟なニューロンではGABAに反応して脱分極電流が観察されている。発達中のこの効果は、改変されたCl⁻
_{GABA A}受容体を介して陰イオンが細胞から出る勾配は、細胞内の塩素濃度が細胞外よりも高いためである。^{[30]細胞外の塩素陰イオン濃度の差は、発生初期に存在する}NKCC1などの塩素輸送体の活性が高いためと考えられており、塩素を細胞内に輸送するのに対し、例えばKCC2 は細胞外に塩素を輸送し、発生後期に塩素勾配を確立する主な要因となる。これらの脱分極イベントは、ニューロンの発達において重要であることが示されている。^[31]成熟したニューロンでは、GABA _{Aチャネルが急速に開き、}抑制性シナプス後電位(IPSP)の初期部分に寄与する。^{[32] [33]} ベンゾジアゼピン部位に結合する内因性リガンドはイノシンである。^[34]

中枢神経系の機能のほぼすべての側面には、適切な発達、神経細胞の種類特異的、活動依存性のGABA作動性伝達制御が必要である。^[1]

脆弱X症候群、レット症候群、ドラベ症候群など多くの神経発達疾患においてGABA作動系が破壊されていることが示唆されており、治療介入の重要な潜在的標的であると考えられている。^[35]

GABA _A受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体、グリシン受容体、および 5HT 3 受容体も含まれる、進化的に関連し構造的に類似したリガンド依存性イオンチャネルのスーパーファミリーである、大きな五量体リガンド依存性イオンチャネル (以前は「 Cysループ」受容体と呼ばれていました) のメンバーです。GABA _A受容体には多数のサブユニットアイソフォームがあり、受容体のアゴニスト親和_性、開口の可能性、伝導性、およびその他の特性を決定します。^[36]

人間の場合、単位は次のとおりです。

• 6種類のαサブユニット（GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA4、GABRA5、GABRA6）
• 3つのβ（GABRB1、GABRB2、GABRB3）
• 3つのγ（GABRG1、GABRG2、GABRG3）
• δ ( GABRD )、ε ( GABRE )、π ( GABRP )、および θ ( GABRQ )と同様に

ρユニットは3つ（ GABRR1、GABRR2、GABRR3 ）あるが、これらは上記の古典的なGABA _{Aユニットと共集合せず}^[37]、むしろホモオリゴマー化してGABA _A -ρ受容体（以前はGABA _C受容体として分類されていたが、現在この命名法は推奨されていない^[38]）を形成する。

_{GABA A}受容体の数が多いため、最終的な五量体受容体サブタイプは多種多様である可能性がある。細胞ベースの実験室でより多くのGABA _A受容体サブユニットの組み合わせにアクセスする方法により、特定の受容体サブタイプの寄与と、それらの生理学的および病態生理学的機能および中枢神経系および疾患における役割を解明することができる。^[39]

GABA _A受容体は中枢神経系における GABA の生理活性のほとんどを担っており、受容体のサブタイプは多岐にわたります。サブユニットの構成は領域によって大きく異なり、サブタイプは特定の機能と関連している可能性があります。GABA 依存性イオンチャネルを生成するための最小要件は、α サブユニットと β サブユニットを含めることです。^[40]最も一般的な GABA _A受容体は、2 つの α、2 つの β、および 1 つの γ (α ₂ β _{2 γ) からなる五量体です。ニューロン自体では、GABA A}受容体サブユニットのタイプと密度は、細胞体と樹状突起間で異なる場合があります。^[41]ベンゾジアゼピンとバルビツール酸は、GABAA 受容体を介した抑制効果を増幅します。^[42] GABA _{A受容体は、}ライディッヒ細胞、胎盤、免疫細胞、肝臓、骨成長板、その他の内分泌組織など、他の組織にも存在します。サブユニットの発現は「正常」組織と悪性腫瘍の間で異なり、GABA _{A受容体は}細胞増殖に影響を与える可能性があります。^[43]

GABA 自体以外にも、GABA _{A受容体複合体のさまざまな部位に結合してそれを調節する}リガンドが数多く発見されています。 ^{[どれですか? ]}リガンドは、次のタイプの 1 つ以上の特性を持つことができます。残念ながら、文献ではこれらのタイプを適切に区別していないことがよくあります。

• オルソステリックアゴニストおよびアンタゴニスト：主な受容体部位（GABAが通常結合する部位、「活性」または「オルソステリック」部位とも呼ばれる）に結合する。アゴニストは受容体を活性化し、 Clを増加させる。⁻
  拮抗薬は、それ自体には効果がないが、GABAとの結合を競合し、その作用を阻害し、Clを減少させる。⁻
  コンダクタンス。
• 一次アロステリックモジュレーター：受容体複合体のアロステリック部位に結合し、正（PAM）、負（NAM）、または中性/サイレント（SAM）のいずれかの方法で作用し、主要部位の効率を増加または減少させ、それによってClを間接的に増加または減少させます。⁻
  伝導性。SAM は伝導性には影響しませんが、結合部位を占有します。
• 二次モジュレーター: 受容体複合体のアロステリック部位に結合し、一次モジュレーターの効果を調節します。
• オープンチャネル遮断薬：サブユニット構成依存的かつ感作状態依存的に、リガンド受容体占有率、活性化速度、およびClイオン流量を延長する。^[45]
• 非競合的チャネル遮断薬：受容体複合体の中心孔またはその近くに結合し、Clを直接遮断する。⁻
  イオンチャネルを通る伝導性。

• オルソステリック作動薬：GABA、ガボキサドール、イソグバシン、ムシモール、プロガビド、β-アラニン、^{[46] [47]} タウリン、^{[47] [46]}ピペリジン-4-スルホン酸（部分作動薬）。
• オルソステリック拮抗薬：ビククリン、ガバジン。
• 正のアロステリック調節薬：バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、特定のカルバメート（例：カリソプロドール、メプロバメート、ロルバメート）、ホノキオール、マグノロール、バイカリン、バイセリン、チエノジアゼピン、アルコール（エタノール）、エトミデート、グルテチミド、カバラクトン、^[48] メプロバメート、キナゾリノン（例：メタクアロン、エタクアロン、ジプロクアロン）、神経刺激性ステロイド、^[49] ナイアシン/ナイアシンアミド、^[50] 非ベンゾジアゼピン（例：ゾルピデム、エスゾピクロン）、プロポフォール、スティリペントール、^[51] テアニン、^[要出典] バレレン酸、揮発性/吸入 麻酔薬、ランタン^[52]、 リルゾール[ ^53] 、メントール[ 54 ^]。
• 負のアロステリック調節剤：フルマゼニル、Ro15-4513、サルマゼニル、プレグネノロン硫酸塩、アメントフラボン、亜鉛。^[55]
• 逆アロステリック作動薬：β-カルボリン（例：ハルミン、ハルマリン、テトラヒドロハルミン）。
• 二次調節因子：（−）‐エピガロカテキン‐3‐ガレート[ ^56]
• 非競合的チャネル遮断薬：シクトキシン、オエナントトキシン、ペンチレンテトラゾール、ピクロトキシン^[要出典]、ツジョン、リンデン。

受容体活性化に寄与するリガンドは、通常、抗不安、抗けいれん、健忘、鎮静、催眠、多幸感、筋弛緩の特性を有する。ムシモールやZドラッグなどの一部は幻覚作用もある可能性がある。^{[要出典]受容体活性化}_を低下させるリガンドは通常、不安誘発やけいれんなど、反対の効果を有する。^[要出典] α5IAなどのサブタイプ選択的負のアロステリックモジュレーターの一部は、その向知性効果だけでなく、他のGABA作動薬の望ましくない副作用の治療薬としても研究されている。 ^{[57]分子薬理学とラット遺伝子の遺伝子操作の進歩により、GABA} _A受容体の異なるサブタイプが麻酔行動レパートリーの特定の部分を媒介することが明らかになった。 ^[58]

多くのベンゾジアゼピン部位アロステリックモジュレーターの有用な特性は、特定のサブユニットを含む受容体の特定のサブセットに選択的に結合できることである。これにより、特定の脳領域でどの GABA _{A受容体サブユニットの組み合わせが普及しているかを判断でき、どのサブユニットの組み合わせが GABA A}受容体に作用する薬物の行動効果の原因であるかの手がかりが得られる。これらの選択的リガンドは、望ましい治療効果と望ましくない副作用を切り離すことができるという点で薬理学的利点がある可能性がある。^{[59] α} ₁に対して適度に選択的なゾルピデムを除いて、サブタイプ選択的リガンドはまだ臨床使用されていないが、α ₃選択的薬物アディピプロンなど、より選択的な化合物がいくつか開発中である。科学研究​​で広く使用されているサブタイプ選択的化合物の例は多数あり、以下を含む。

ジアゼパムは、不安障害の治療、不安症状の短期的緩和、上位運動ニューロン障害に伴う痙縮、筋痙縮の補助療法、術前不安緩和、特定の難治性てんかん患者の管理、重篤な再発性けいれん発作およびてんかん重積状態の補助としてFDAに承認されたベンゾジアゼピン系薬剤です。^[60]

• CL-218,872（高度α1_選択性作動薬）
• ブレタゼニル（サブタイプ選択的部分作動薬）
• イミダゼニルとL-838,417 (どちらも一部のサブタイプでは部分作動薬ですが、他のサブタイプでは弱い拮抗薬です)
• QH-ii-066 （ _α5サブタイプに高度に選択的なフルアゴニスト）
• α ₅ IA（α ₅サブタイプの選択的逆作動薬）
• SL-651,498（α2_およびα3_サブタイプに対する完全作動薬、およびα1_およびα5に対する部分作動薬_として）
• 3-アシル-4-キノロン：α3よりもα1を選択的に選択_する[ ₆₁ ^]

例えば、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、吸入麻酔薬、プロポフォール、神経ステロイド、アルコールに対する逆説的な反応が、 GABA _A受容体の構造的異常と関連していることを示す兆候が複数あります。受容体の 5 つのサブユニットの組み合わせ (上の画像を参照) は、例えば受容体の GABA に対する反応は変わらないものの、指定された物質の 1 つに対する反応が通常のものとは大幅に異なるように変化する可能性があります。

一般人口の約2～3%がこのような受容体の異常により深刻な感情障害を患っており、最大20%がこの種の中程度の障害を患っていると推定されています。受容体の変化は、少なくとも部分的には遺伝的異常とエピジェネティック異常によるものであると一般的に考えられています。後者は、他の要因の中でも、社会的ストレスや職業上の燃え尽き症候群によって引き起こされる可能性があるという兆候があります。^{[62] [63] [64] [65]}

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある受容体、+GABA-A