濾胞性リンパ腫

濾胞性リンパ腫
濾胞性リンパ腫の顕微鏡写真。この病名の由来となった特徴的な異常なリンパ濾胞を示しています。H&E 染色。
専門	血液学および腫瘍学

濾胞性リンパ腫（FL）は、リンパ球と呼ばれる特定の種類の白血球が関与する癌です。この癌は、中心細胞および中心芽球と呼ばれる特定の種類のB細胞の制御されていない分裂によって発生します。これらの細胞は通常、リンパ節などのリンパ組織の胚中心にある濾胞（さまざまな種類のリンパ球の結節状の渦巻き）を占めています。FLの癌細胞は、侵入した組織で通常、濾胞状または濾胞様構造（隣の図を参照）を形成します。これらの構造は通常、この癌の主な組織学的特徴です。 ^[1]

FLには、CB/CCリンパ腫（中心芽球性リンパ腫および中心細胞性リンパ腫）、結節性リンパ腫、^[2]ブリル・シマーズ病、およびサブタイプの指定である濾胞性大細胞リンパ腫など、いくつかの同義語や旧式用語があります。^[3]米国とヨーロッパでは、この疾患は非ホジキンリンパ腫の中でびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に次いで2番目に多い形態です。^[4] FLは非ホジキンリンパ腫の10～20%を占め、米国とヨーロッパでは毎年約15,000件の新規症例が診断されています。^[5]最近の研究では、日本でも同様にFLが蔓延していることが示されています。^[6]

FL は、広範囲かつ極めて複雑な臨床的実体であり、さまざまな症状^[7]がみられますが、これらはまだ完全に体系化されていません。^[8]通常、FL は良性の前癌性疾患に先行し、異常な中心細胞および/または中心芽球がリンパ組織に蓄積します。これらはその後、血液中を循環し、濾胞性リンパ腫型の原位リンパ腫(ISFL)と呼ばれる無症候性の状態を引き起こします。これらの症例のごく一部が FL に進行します。^[9]ただし、最も一般的な FL は、首、脇の下、および/または鼠径部のリンパ節の腫れとして現れます。頻度は低いですが、消化管癌、頭頸部領域のリンパ組織 (扁桃腺など)に発生する小児の癌^{[10] 、または}精巣などの非リンパ組織に発生する 1 つ以上の腫瘤として現れることもあります。^[11]

FL は典型的には緩やかな経過をたどり、本質的には何年も変化しません。^[7]しかし、毎年 2～3% ^[12]の FL 症例が、ステージ 3B FL と呼ばれる非常に悪性度の高い形態、悪性度の高いびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、または別の種類の悪性度の高い B 細胞癌に進行します。これらの形質転換した濾胞性リンパ腫(t-FL) は、本質的に治癒不可能です。^[5]しかし、t-FL の治療における最近の進歩 (例えば、標準化学療法にリツキシマブなどの薬剤を追加すること) により、全生存期間は改善しています。これらの新しいレジメンは、FL から t-FL への形質転換を遅らせる可能性もあります。^[5] FL に関するさらなる理解の進歩は、この疾患の治療のさらなる改善につながる可能性があります。^{[12] [13]}

原発性FL から FL へ、そして FL から t-FL へと連続的に進行する過程には、これらの疾患の形成期 B 細胞前駆細胞におけるゲノム変化 (すなわち染色体異常および遺伝子変異) の蓄積が関与していると思われる。これらの変化の少なくとも一部は、これらの細胞がさらにゲノム変化を起こしやすく、生存しやすく、増殖しやすく、他の組織に転移しやすいようにする遺伝子産物の過剰発現または過少発現を引き起こすと思われる。その結果、ゲノム変化が進行し悪性行動を示す複数の B 細胞クローンが疾患に出現する。FL 疾患の各スペクトルの発症の原因は単一のゲノム変化ではないと思われる。むしろ、複数のゲノム変化間の相互作用がこの連続進行の根底にあると思われる。^{[5] [12]}

濾胞性リンパ腫は、リンパ組織の胚中心にモノクローナル B 細胞 (つまり、単一の祖先細胞から派生した細胞) が蓄積したものです。これらの細胞は、通常、病的なゲノム異常、つまり、染色体 14 の長腕 (つまり「q」) の位置 32 と染色体 18 の q 腕の位置 21 の間の転座を伴います。この転座により、染色体 18 の位置 q21.33 にあるB 細胞リンパ腫 2 ( BCL2 ) 遺伝子が、染色体 14 の位置 q32 にある免疫グロブリン重鎖遺伝子座( IGH@ )の近くに並置されます。その結果、BCL2 はその産物である BCL2 アポトーシス調節因子 (つまり Bcl2) を過剰発現します。Bcl2 は、プログラムされた細胞死を阻害して、細胞の生存を延長する働きをします。^[14] ISFLのB細胞におけるBcl2の過剰発現は、病理学的蓄積とそれに続く悪性進行の重要な要因であると考えられています。^[9]このt(14:18)q32:q21)転座を有する循環有核血液細胞の少数（例：100,000個に1個）は、それ以外の点では健康な人の50～67％に見られます。この所見の有病率は、年齢と喫煙年数とともに増加します。血液細胞にこの転座を持つ人のほとんどはISFLを発症しないため、t(14:18)(q32:q21)転座は細胞生存を延長しますが、ISFN発症の1つのステップにすぎないに違いありません。この転座は、未熟な骨髄B細胞（すなわち、プレB細胞/プロB細胞）の初期発達中に起こると考えられており、その後これらの細胞は自由に循環し、まれにリンパ濾胞の胚中心に蓄積して中心細胞および/または中心芽球に成熟し、ISFLを形成する。この局在化とさらなる蓄積を促進するメカニズムは不明である。^[15]

ISFL患者は、診断後少なくとも最初の10年間は​​年間2～3％の割合でFLに進行します。^[12]この進行には、ISFL B細胞におけるt(14:18)q32:q21)転座以外のゲノム異常の獲得が関与している可能性があります。疑われる変異には、以下の遺伝子の変異が含まれます。1 ) EZH2（さまざまな遺伝子の転写抑制状態の維持に関与するポリコーム抑制複合体2ファミリータンパク質をコードし^[16]、FL症例の最大27％に見られます）^[9]、2) CREBBP（さまざまな遺伝子の活性化に寄与するCREB結合タンパク質をコードします^[17]）。3) TNFSF14（腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバー14をコードし、リンパ球細胞の活性化の共刺激因子として機能する可能性がある腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである^{[1] [18]}）; 4) KMT2D（ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼ2Dをコードし、さまざまな遺伝子の発現を制御するヒストンメチルトランスフェラーゼである^[19]）。^[20] ISFLは、FLに寄与する可能性のある多数のコピー数変異（つまり、染色体の一部とそこに含まれる遺伝子のいずれかの重複と欠失）を獲得することもあります。すべてのケースで、ISFLのB細胞で獲得された遺伝子異常の数は、FLのものよりもはるかに少ないです。^[9]

FL で認められるゲノム変化には、1) t(14:18)(q32:q21.3) 転座 (症例の 85～90%)、2) 1p36 欠失 (すなわち、染色体 1 の q 腕の位置 36 における欠失、[症例の 60～70%]) によるTNFAIP3 (腫瘍壊死因子α誘導タンパク質 3 をコードし、NF-κBの活性化を阻害し、アポトーシスによる細胞死を阻止し、ユビキチンリガーゼ活性を介してリンパ球ベースの免疫応答を制御する^[21] )の喪失、 3) PRDM1 (B 細胞の成熟と増殖を促進する PR ドメインジンクフィンガータンパク質をコード^[22]および4) ISFL でみられる同じ変異で、KMT2D (症例の 85～90%)、CREEBP (症例の 40～65%)、BCL2 (症例の 40～65%)、EZH2 (症例の 20～30%) のほか、ヒストン修飾遺伝子HIST1H1E (症例の 20～30%)、細胞の成長、生存、死、増殖を制御するRRAGC^{遺伝子 (症例の約 17%) の変異、 [23]}および、症例の 15% 以下でMEF2B、STAT6、EP300、ARID1A、SLC22A2、CARD11、FOXO1、GNA12、 B2M (すなわち、 β2 ミクログロブリンの遺伝子)、SGK1などの他の遺伝子の変異があります。遺伝子変異は、それぞれ遺伝子産物の発現と機能の向上につながるt(14:18)(q32:q21.3)転座とEZH2変異を除き、一般的には、上記の遺伝子産物の産生または機能の喪失につながります。しかし、これらのゲノム異常がISFLからFLへの進行を促進する上での正確な役割は不明です。^[24]

FL からより悪性度の高い状態、または他のタイプの悪性リンパ腫への変化は、1) CREEBP、KMT2D、STAT6、CARD11 ( BCL10と相互作用し、 NF-κBを活性化して細胞生存を制御するグアニル酸キナーゼをコードする遺伝子)における主に遺伝子活性化変異、 2)多様な遺伝子の発現の変化、3)さまざまな細胞活性化サイトカイン^[25]およびCD79B ( B 細胞受容体の Ig-β タンパク質成分をコードする遺伝子^[26] ) の過剰産生と関連しています。4) TNFAIP3、CD58（T細胞の活性化に関与する細胞接着分子、リンパ球機能関連抗原3をコードする^[27]）、CDKN2A（p16INK4aおよびp14arf腫瘍抑制タンパク質をコードする^[28]）、またはCDKN2B（サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2B多重腫瘍抑制因子2をコードする^{[29] ）（いずれかのCDKN2遺伝子の不活性化は}ゲノム不安定性、すなわち他の遺伝子変異の頻度の増加を引き起こす）、およびTNFRSF4 （腫瘍壊死因子受容体の1つのタイプをコードする^[30]）の遺伝子不活性化変異。 5 ) c-MYC（c-Mycプロトオンコゲン転写因子をコードし、細胞増殖を促進する多様な遺伝子の発現を制御する^[31] ）における遺伝子活性化または不活性化変異、あるいはc-MYCの過剰発現または過少発現を引き起こすその他の原因^[24]

非腫瘍性の免疫細胞と間質細胞、および組織内の細胞外マトリックスは、腫瘍性濾胞細胞の生存、増殖、および免疫系による監視の回避を可能にする可能性がある。例えば、実験室研究では、1) 濾胞樹状細胞、線維芽細胞網状細胞、およびTヘルパー細胞が腫瘍性濾胞B細胞に成長および生存のシグナルを提供する、2)腫瘍性濾胞B細胞がそれらに対する免疫応答を抑制するように働く制御性T細胞を動員する、 3)通常は腫瘍性細胞を殺す細胞傷害性T細胞が、この多細胞環境に埋め込まれた腫瘍性濾胞細胞の存在下では機能不全になる、および4) 骨髄間質 細胞が腫瘍性濾胞細胞の成長を直接サポートすることが示されている。^[24]免疫浸潤レベルの低下は、病気の早期進行と強く関連していることが示されている。^[32]

FL は、通常、他の理由で生検された組織で発見される無症候性の疾患である ISFL に先行しますが、ISFL に進行することはまれです。ISFL 患者が追跡検査で FL と診断されるまれなケースでは、FL リンパ腫と診断されることがあります。^[9]同様に、t(14:18)q32:q21) 転座を含む循環リンパ球の 10,000 個中 1 個を超える患者は、FL を発症し、追跡検査で FL と診断されるリスクが高くなりますが、それでもリスクは小さいです。^[10]

FLは、ISFLの既往歴やt(14:18)q32:q21含有リンパ球数の異常がない個人（年齢中央値65歳）において、頸部、腋窩、鼠径部^{[13] 、} 大腿管^[33]、またはその他の部位のリンパ節の無症状の腫大として一般的に発症します。 ^[13]これらの腫大は数か月から数年間存在し、この間に大きさが増減します。^{[8]あまり一般的ではありませんが、FLは皮膚、甲状腺、唾液腺、乳房、精巣[11] 、} 脾臓、肝臓^[33] 、および/または肺のリンパ節外腫瘤として現れます。 ^[4]症状の種類にかかわらず、FLは通常（症例の約80％^[8]）、骨髄（症例の50％^[13]～ 70％^[8]）、体のさまざまな部位の複数のリンパ節、^[9]および/または他の組織への浸潤によって診断時に進行期にあります。^[11] FL患者の少数（<33％^{[8 ]）は}B症状、すなわち原因不明の発熱の繰り返し、寝汗の繰り返し、および/または過去6か月間の10％以上の体重減少を呈します。 ^[5]一般に、この疾患は緩徐で長期の経過をたどり、平均余命は15～20年です。患者の大部分はFL疾患以外の原因で死亡します。^[5]ただし、診断後の初期を含め、毎年、FL症例の約2～3％がt-FLに移行します。^[12]平均生存期間は、この移行の発症後約4.5年です。^[5]

FL には、症状だけでなく、組織病理、遺伝子異常、経過も異なる、あまり一般的ではないサブタイプがあります。現在 (すなわち、原発性消化管 FL) または将来 (小児型 FL) に特有の疾患と見なされる可能性があるこれらのサブタイプは次のとおりです。

十二指腸型濾胞性リンパ腫（DFL）は当初、原発性消化管（GI管）濾胞性リンパ腫（PGTFL）の一種、すなわち、消化管病変が疾患の主要部分である濾胞性リンパ腫であると考えられていた。^[34]しかし、PGTFL症例のサブセットでは、病変が十二指腸および小腸の他の部分に局在しており、通常は消化管の他の部分または消化管外の組織には影響を及ぼさなかった。これは、広範囲の消化管および非消化管組織が関与する全身性疾患であるPGTFLの他の症例とは対照的である。その結果、世界保健機関（2017年）は、局所性疾患を原発性消化管濾胞性リンパ腫のカテゴリーから削除し、別個の疾患実体として再分類し、十二指腸型濾胞性リンパ腫と名付けた。^[6] DFL はほとんどの場合、他の理由で行われた消化管の内視鏡検査で診断される無症候性の疾患です。それほど一般的ではありませんが、漠然とした腹部症状を呈します。 ^{[35] [ 36]}以前の研究の 1 つのレビューでは、原発性十二指腸濾胞性リンパ腫の 85% の病変は十二指腸だけでなく腸の他の部位 (つまり、空腸および/または回腸) にも存在し、^[11]まれに直腸^[37]または盲腸^[38]に病変がある症例もありました。 PDF は自然に寛解および再発する可能性のある緩徐な疾患ですが、より攻撃的な形態に進行することはまれです。この疾患の初期治療には、一般的に経過観察戦略が推奨されています。^[39]

PGTFL は、消化管の侵襲が顕著な濾胞性リンパ腫（現在の定義では十二指腸型濾胞性リンパ腫は除外される）である。この疾患は、一般的なタイプの濾胞性リンパ腫に典型的な徴候や症状を呈することがある。例えば、頸部、腋窩、鼠径部^[13]、 大腿管、および/または他の部位のリンパ節の腫大^[33] 、および/または胃、小腸、大腸^[11]または直腸の病変による消化管疾患の徴候や症状^[34]が見られることがある。^[37]これらの徴候や症状には、腹痛、腸閉塞^[11]、持続的な吐き気や嘔吐、血便（通常、直腸を通る便に付着した鮮血の排出）、または下血（胃または上部腸管で消化された血液を含むタール状の便の排出）が含まれることがある。^[40] PGTFLは一般的に濾胞性リンパ腫と同様に治療されます。病気の重症度や症状に応じて、経過観察、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法と放射線療法、またはこれらの治療法の組み合わせで治療されます。^[40]

1p36欠失を伴うびまん性濾胞性リンパ腫は、FLのまれなサブタイプ^[7]であり、関与するリンパ節には中心細胞と中心芽球の浸潤が見られ、通常、ほとんどのタイプのFLに特徴的な結節状の渦巻き模様は形成されません。^[1]さらに、これらの細胞は、他のFLタイプで一般的に見られるt(14:18)(q32:q21.3)転座を欠いていますが、多くのFL症例と同様に、TNFRSF14遺伝子をコードする1番染色体の短い（つまり「p」）腕の末端部分に欠失があります（病態生理学のセクションを参照）。^[13] 1p36欠失を伴うびまん性濾胞性リンパ腫は、通常、鼠径部（つまり鼠径部）リンパ節の大きな腫大を呈しますが、腋窩（つまり脇の下）または頸部（つまり首）リンパ節の腫大を呈することもあります。稀に骨髄に病変が及ぶこともある。腫瘍が巨大で分散しているという証拠があるにもかかわらず、1p36欠失を伴う主にびまん性の濾胞性リンパ腫は、過剰治療ではなく長期の観察が必要となる可能性のある、進行の遅い疾患であると思われる。^[7]

小児型濾胞性リンパ腫（PTFL）は、当初1～17歳（年齢中央値約13～14歳）の小児に発生すると報告されていましたが、最近では成人にも発生することが報告されています。^[41]この疾患は、世界保健機関（2016年）によって最近、主に男性に発生し^[7]、頭部（扁桃腺やアデノイドを含む）、頸部、^[41]またはまれに腋窩、鼠径部、または非リンパ組織にあるリンパ節の腫れを伴う明確な疾患として定義されました。^{[42]ただし現在、頭部、頸部、脇の下、鼠径部以外の領域または組織に病変があった、または病変を示している患者は、新たに暫定的に定義された疾患である}IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫である可能性がはるかに高いと考えられています。^[41]

PTFLの病変は、急速に増殖する中心細胞と中心芽球を含む浸潤物で構成され、t(14:18)(q32:q21.3)転座を欠いているものの、BCL2遺伝子を過剰発現していることが多い。^[7]これらの細胞は、 1p36でのヘテロ接合性の喪失（症例の20〜50％）を示し、 TNFRSF14遺伝子の発現低下（病態生理学のセクションを参照）およびB細胞の発達と機能に寄与するIRF8 ^{（症例の10〜50％）の変異、 [43] [44]}およびERK細胞シグナル伝達経路の活性化を制御するMAP2K1遺伝子（症例の10〜40％）の変異を引き起こす可能性がある。 [ ^45] PTFLのまれな症例では24以上の遺伝子が変異していると報告されていますが、一般にこの疾患で見つかる遺伝子異常は他のタイプのFLに比べて少なく、複雑さも少ないです。^[42] PTFLは、再発と寛解を繰り返す緩徐な経過をたどり、5年生存率は95%を超えています。^[42] PTFLと診断された患者は、化学療法、手術、およびこれらの治療法の組み合わせで治療されています。一般に、これらの患者の予後は良好です（治療法に関係なく、100%の生存率で再発は5%未満）。最近では、36人の患者が外科的切除のみで治療され、その後観察が続き、これらの患者全員が生存し、再発したのは1人だけでした。このように、PTFLは、複数の研究で、2年以上の全生存率と無増悪生存率がそれぞれ100%と90%を超え、5年無イベント生存率が約96%と推定されていることが報告されている、非常に緩徐なタイプのFLであると思われ小児、青年、成人（成人は小児や青年とは異なる治療が必要になる可能性がある）におけるこの疾患を最も効果的に治療するための治療法と追跡観察については、さらなる研究が必要である。^[41]

精巣原発濾胞性リンパ腫（PFLT）は、精巣濾胞性リンパ腫とも呼ばれ、2016年に世界保健機関によってFLの異なる形態に分類されました。^[33]これは極めてまれな疾患で、主に小児および青年に発生することが認識されていますが^[46]、成人5例の報告もあります。^[47] PFLTは、小児および青年に発生することが多く、t(14:18)q32:q21)転座を持つ悪性B細胞が関与し、厳密に精巣に限定された疾患を呈するという点で、精巣を侵す典型的な濾胞性リンパ腫の症例と異なります。t(14:18)q32:q21)転座を持つ細胞が関与しない点で小児型濾胞性リンパ腫に類似していますが、PFLTは精巣に限定され、Bcl2を発現しない悪性細胞が関与する点で前者の疾患と異なります。^[48] PFTLは、典型的なFL組織学、またはより一般的には混合FL-びまん性大細胞リンパ腫組織学を示す病変として現れる、極めて進行の遅い疾患である。通常、片方の精巣に2～4センチメートルの病変がみられる。患者は、罹患精巣を切除した後、さまざまな標準的な抗リンパ腫化学療法レジメンで治療され、優れた結果が得られている。すなわち、4～96か月間観察された15人の小児および青年患者において、再発のない100％完全寛解が得られた。精巣原発性濾胞性リンパ腫がt-FLに進行した症例は報告されていない。手術後に負担の少ない化学療法を行うか、化学療法を行わないことが、この疾患に対する最適な治療法である可能性がある。^[46]

FL は、診断後少なくとも最初の 10 年間は年間 2～3% の割合で進行し、より悪性度の高い形態、主にびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (症例の約 93%) またはバーキット様リンパ腫(症例の約 7%) に進展するか、まれに前駆B 細胞リンパ芽球性白血病、形質芽球性リンパ腫、 B 細胞リンパ腫の高悪性度サブタイプ、B 細胞型ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小細胞リンパ球性リンパ腫、^[5]または組織球性肉腫^[1]に似た組織像を呈する。t -FL は、FL の経過観察中の患者でほぼ常に診断される。これらの FL 患者は、リンパ節の急速な増殖、中枢神経系、肝臓または骨などのリンパ節外部位におけるリンパ節外病変の形成、B 症状の発現(すなわち、発熱、寝汗、体重減少) を呈する。高カルシウム血症（すなわち、血清カルシウム値の上昇）の発症、および/または血清中の乳酸脱水素酵素値の急激な上昇がみられる。^[5] t-FL患者の一部はFLの病歴を持たずに発症する。これらの患者は一般に、リンパ節外病変およびB症状を伴う可能性のある進行した巨大疾患を呈する。^[1]典型的には、t-FLのさまざまな形態はすべて、治療を受けた患者の全生存期間が約4.5年である、攻撃的で急速に進行する疾患である。^{[1] [5]} FLからDLBCLへの形質転換は、症例の70％以上で、遺伝的または非遺伝的メカニズムによるMYC活性の獲得に関連している。^[49]

FLの診断は、疾患を示唆する組織学的、免疫学的、および染色体異常について、関与する組織を検査することによる。FLでは通常、異常濾胞で占められた腫大したリンパ節が伴う（隣の図を参照）。組織学的に検査すると、中心細胞または中心芽球の混合物が非悪性細胞（ほとんどがT細胞）に囲まれている。中心細胞は、典型的には中心芽球より数が多く、特徴として分裂した核を示す小型から中型のB細胞リンパ球である。一方、中心芽球は分裂した核のない大型のB細胞リンパ球である。^[11] FLのまれな症例では、前駆（つまり「芽球」）細胞、単球、またはマントル細胞リンパ腫で見られるような悪性マントル細胞の特徴を持つB細胞が優勢な組織浸潤を含む病変が現れることがある。^[1] 免疫化学分析により、これらの細胞は一般にCD10 (症例の 60%)、CD20、CD19、CD22、CD79などの B 細胞表面マーカーを発現しているが、CD5、CD11c、CD23細胞表面タンパク質は発現していないことが明らかになっています。^[4]ゲノム分析により、これらの細胞には t(14:18)(q32:q21.3) 転座 (症例の 85～90%)、1p36 欠失 (症例の 60～70%) が含まれており、はるかに低い頻度ではあるが、病態生理学および症状と経過のセクションに記載されているその他のゲノム異常も含まれています。これらのタンパク質マーカーやゲノム異常はいずれも FL の診断にはなりません。たとえば、t(14:18)(q32:q21.3) 転座は、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 30% と少数の反応性良性リンパ節に見られます。むしろ、診断は組織学的、免疫学的、およびゲノム異常の組み合わせによって行われます。^[4]世界保健機関（WHO）の基準によると、濾胞性リンパ腫は、中心芽球の相対量によって形態学的に分類できます。ただし、再現性が低く、予後と治療にほとんど違いがないため、このような分類はオプションです。ただし、中心芽球のみがほぼ含まれるリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と診断される場合があります。^[50]濾胞性リンパ腫のオプションの分類は次のとおりです。^[51]

• グレード 1: 卵胞には、高倍率視野(hpf) あたり 5 個未満の中心芽細胞があります。
• グレード 2: 卵胞には 1 HPF あたり 6 ～ 15 個の中心芽細胞があります。
• グレード 3: 卵胞には 1 HPF あたり 15 個を超える中心芽細胞があります。
  • グレード 3A: 卵胞に主に中心細胞が含まれるグレード 3。
  • グレード 3B: 卵胞がほぼ完全に中心芽細胞で構成されているグレード 3。

グレード1と2は低度FLとみなされます。グレード3Aも通常は低度FLとみなされますが、一部の研究では高度FLとみなされています。グレード3Bはt-FLカテゴリーの中では非常に攻撃的なFLとみなされます。^[8]

グレード 3B の疾患に加えて、組織学的検査では、同じ組織 (複合リンパ腫と呼ばれる) または別の組織 ( (不一致リンパ腫と呼ばれる) 内の FL およびびまん性大細胞リンパ腫と一致する組織学的所見、またはバーキットリンパ腫、前駆 B 細胞リンパ芽球性白血病、形質芽球性リンパ腫、B 細胞リンパ腫の高悪性度サブタイプ、B 細胞型ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小細胞リンパ球性リンパ腫、^[5]または組織球性肉腫に見られるものと同様の組織学的所見など、t-FL の他の証拠が明らかになる場合があります。^[1]この形質転換の存在を示す他の所見には、リンパ節の大きさの急速な増大、最近獲得または新たに生じたB 症状、非リンパ節組織における FL 病変の最近の発生、血清乳酸脱水素酵素値の急速な上昇、および血清カルシウム値の高値の存在などがあります。^[12]

FL は、辺縁帯 B 細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病の小リンパ球性リンパ腫の亜種と混同されることがある。辺縁帯 B 細胞リンパ腫の悪性細胞は濾胞構造を形成することがあるが、リンパ組織の胚中心ではなく辺縁帯で増殖するのが一般的である。これらの悪性細胞は、単球または形質細胞の特徴を示すことが多い。マントル細胞リンパ腫は、単調で中型のリンパ球、単球、および萎縮した胚中心を示す。FL とは異なり、この疾患の悪性リンパ球は、免疫組織化学染色でサイクリン D1陽性である。小リンパ球性リンパ腫は、未熟なリンパ球と免疫芽球を取り囲む小型から中型の悪性細胞を伴う結節構造からなる。この疾患の悪性細胞は、FL とは異なり、 CD5およびCD23陽性染色を示す。^[11]

FL は典型的にはゆっくりと進行するリンパ腫で、治療を受けた患者の平均余命は 10～15 年です^[34]。多くの症例では病変の大きさが増減し、まれに自然に寛解します^[4] 。これらのことを考慮すると、特定の種類の FL の予後が良好な患者や積極的な治療に耐えられない患者では、介入よりも経過観察の方が有利です^[4] 。しかし、ほとんどの FL 症例では、病気のどこかの段階で予後が不良となり、そのため介入が必要になります。FL の発症時または経過中に予後と治療を定義するために使用されるガイドラインについては、ほとんどコンセンサスがありません。現在使用されている指標には、病気の1)組織学、2)サブタイプ、3)予測される進行鈍化と形質転換の可能性などがあります。4)臨床検査、骨髄浸潤を判定するための骨髄生検、および身体検査で浸潤が示唆される場合は胸部、腹部、骨盤、およびこれらの領域以外の領域のPET / CT画像によって測定される疾患の程度。 ^[52]これらのパラメータを使用してFLの予後と治療の必要性を示すいくつかの提案されたガイドラインは次のとおりです。^[8]

• 組織学的グレードを使用した WHO 基準 (前のセクションを参照) : グレード 1、2、および 3A の疾患を持つ患者は、典型的な FL の場合と同じ低リスク予後になると予測されますが、グレード 3B の疾患を持つ患者は、t-FL に典型的な高リスク予後になると予測されます。
• 濾胞性リンパ腫国際予後指標(FLIPI): FLIPI では、年齢 ≥ 60 歳、アナーバー病ステージIII (すなわち、胸部横隔膜の上と下の両方に位置する病変) または IV (すなわち、1 つ以上の非リンパ器官に影響を及ぼす播種性病変)、血中ヘモグロビン<12 グラム/デシリットル、血清ラクトース脱水素酵素値が正常値以上、および 4 個を超えるリンパ節転移という基準が用いられます。これらの因子のうち 0～1、2、または 3 個以上が陽性の患者は、それぞれ低リスク、中リスク、高リスクのグループに分類され、リツキシマブを含むレジメンによる治療後の 2 年無増悪生存率はそれぞれ 84、72、65%、5 年生存率はそれぞれ 98、94、87% と予測されます。^[4]
• FLIP2 指数。この FLIP1 の修正版では、年齢 60 歳以上、血中ヘモグロビン <12 グラム/デシリットル、血清ラクトース脱水素酵素値正常値以上、血清ベータ 2 ミクログロブリン値正常値以上、直径 6 センチメートルを超えるリンパ節 1 個以上、および骨髄浸潤が用いられます。これらの因子が 0、1～2、および 3 個以上陽性の患者における、5 年時点での無増悪生存率の予測割合は、それぞれ 80%、51%、19% です。^[8]
• ^{CT/PET画像診断：この方法は、放射性フルデオキシグルコース（ F18} ）の組織への取り込みによって検出される全身の腫瘍体積を測定する。推定腫瘍体積が510立方センチメートルを超える患者と510立方センチメートル未満の患者の5年無増悪生存率と全生存率は、それぞれ32.7％と84.8％対65.1％と94.7％と報告されている。^[8]
• ルガノ分類：この方法では、ステージIの病気は単一のリンパ領域またはリンパ外部位に影響を及ぼすもの、ステージIIの病気は2つ以上のリンパ部位に影響を及ぼすか、1つのリンパ部位と1つのリンパ外部位に影響を及ぼすもので、すべての病変が横隔膜の同じ側にあるもの、ステージIIIの病気は2つ以上のリンパ領域に影響を及ぼすもので、横隔膜の反対側にあるもの、ステージIVの病気は1つ以上の非リンパ器官に病変が見られる播種性病変として分類されます。^[4]
• 反応に基づく予後：化学療法と免疫療法による治療開始後24ヶ月以内に病気が進行するFL患者と、24ヶ月以内に病気が進行しない患者では、5年生存率はそれぞれ50～74％と約90％と予測される。^[8]

一般的に使用されている典型的な FL 症例の特定の症状に対する予後と治療 (原発性消化管 FL、1p36 欠失を伴う主にびまん性 FL、小児型 FL、および精巣原発性 FL の予後と治療推奨事項については上記のセクションを参照) は次のとおりです。

ISFLは良性疾患であり、FLに進行する稀な症例を検出するために定期的に再評価されることがあります。それ以外の場合はISFLは治療されません。^[9]

症例の 10～20% では、FL は単一の放射線照射野に限定され、骨髄には影響を及ぼさないため、局所性早期 FL とみなされます。これらの症例は、Ann Arborステージ I (つまり、単一の限定された領域に限定された疾患) またはステージ II (つまり、横隔膜の同じ側の 2 つの部位に限定された疾患) に分類されることもありますが、^[4]放射線療法により、10 年全生存率が 60～80%、全生存期間の中央値が 19 年となります。^[8]これらの症例の再発の多くは、放射線治療時に放射線照射野外で検出されなかった疾患によるものと思われます。FL が局所的であることを保証するために、PET/CT 画像診断の使用が強く推奨されます。いずれにせよ、放射線療法で達成される優れた結果は、局所性疾患に対する放射線療法の使用を強く支持しています。局所性早期癌の場合、リツキシマブなどの免疫療法薬を単独またはCVP（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ）などの化学療法レジメンと組み合わせて使用​​することは、一部の早期患者にとって適切な選択肢となる可能性があります。 ^[4]しかし、後者のアプローチは、病気が単一の領域を超えて広がる局所性疾患の症例に推奨されます。この方法で治療された患者の56％は10年時点で無増悪生存率を達成しましたが、他のレジメンで治療された患者の無増悪生存率は41％でした。それでも、全生存率は2つのグループ間で差がありませんでした。^[13]

無症状だが局所化していない低悪性度FL、^{[8] [53] [54]}消化管FL、^[34]および小児型濾胞性リンパ腫^[41]の患者は、治療介入なしに注意深く経過観察することで対応されてきた。高悪性度、進行性、再発性、または形質転換したFLであっても、無症状の患者であれば経過観察で対応できる場合がある。治療開始のきっかけとして推奨されている無症状の患者の所見には、以下の1つ以上が含まれる：腫瘍サイズの直径≥7cm、直径≥3cmの3つの異なる領域にある3つ以上のリンパ節への転移、臓器圧迫、腹水または胸水の存在（すなわち、腹腔または胸膜腔内の体液の蓄積）、疾患によるパフォーマンスステータス不良、血清ラクトース脱水素酵素またはβ2ミクログロブリン値の上昇、^[4]局所性骨病変の存在、腎臓への転移、循環血小板または各種白血球数の減少、著しい掻痒感（すなわち痒みの感覚）またはその他のB症状の発現、およびリンパ節、脾臓、またはその他の濾胞性リンパ腫に浸潤した臓器または組織の腫大（すなわち、少なくとも6か月間にわたって50％以上のサイズの増加）。^[33]

症候性 FL には、腫瘍細胞の量を減らすことで症状を緩和することを目的とした治療が必要です。この治療には、アルキル化抗腫瘍剤、ヌクレオシド類似体、および/またはアントラサイクリン系薬剤の併用を含むさまざまな化学療法レジメンが使用されています。よく使用される 2 つの化学療法レジメンは、CVP (局所性 FL のセクションを参照) とCHOP (CVP とアントラサイクリン系アドリアマイシン) です。FL の治療に使用される新しい薬剤には、リツキシマブ、オビヌツズマブ、ガリキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、またはエプラツズマブなどのモノクローナル抗体や、レナリドミドやインターフェロンなどの免疫調節剤があります。後者の薬剤は、症候性 FL の治療に併用または単独で使用されています。^[13]このようなレジメンのほとんどは、CVPレジメンまたはCHOPレジメン（R-CVPレジメンおよびR-CHOPレジメンと呼ばれる）にリツキシマブ（B細胞上のCD20細胞表面タンパク質に結合してそれを殺すモノクローナル抗体）を追加します。

R-CHOP療法はR-CVP療法より優れているようで、例えば、ある研究では8年無増悪生存率はそれぞれ2つの療法で57%、46%であったことがわかっています。^[33]最近では、FL患者は他の療法で治療されており、1)リツキシマブと化学療法アルキル化剤 ベンダムスチンの併用、2)リツキシマブと化学療法剤フルダラビンおよびII型トポイソメラーゼ阻害剤ミトキサントロンの併用、^[33]および3)リツキシマブとガリキシマブ、エプラツズマブ（それぞれB細胞を含む免疫細胞上のCD80またはCD22細胞表面タンパク質に対するモノクローナル抗体）、または免疫調節薬レナリドミドなどの別の免疫療法剤の併用があります。^[13]後者のレジメンの長期的結果を判断するのは時期尚早であるが、治療反応不良（約10～20%の反応不良）に基づいて分析すると、これらのレジメンは同様の結果を示している。低悪性度（すなわちグレード1、2、およびおそらく3A）FLの治療には、ベンダムスチンとリツキシマブの併用がR-CHOPまたはR-CVPよりも好ましい可能性がある。高リスク特性（例えば、β2マクログロブリンの高値または骨髄浸潤）を有するFLでは、R-CHOPが好ましい可能性がある。レナリドミドとリツキシマブの併用は、FLの低悪性度症例の治療に優れた可能性を示している。^[13]

研究によると、導入療法が成功した後にリツキシマブによる維持療法を行うと、無増悪生存期間が延長することが示されています。たとえば、ある研究では、治療6年後の無増悪生存率は、リツキシマブ維持療法を受けた患者では59.2%であったのに対し、この維持療法を受けなかった患者では42.7%でした。しかし、6年後の全生存率は2つのグループでそれぞれ87.4%と88.7%で同等でした。別の研究では、リツキシマブによる長期維持療法は、8か月の維持期間にわたって何の利点ももたらさなかったことがわかりました。^[13]最後に、手術^{[55] [56]}と放射線^{[4] [13] [33]}は、巨大t-FL疾患によって引き起こされる症状を緩和するため、または他の種類の治療に耐えられない患者の病変を治療するために使用できる追加の治療法です。

t-FL をさまざまな化学療法レジメンで治療した初期の研究では、全生存期間の中央値が 1～2 年と、結果は不良でした。しかし、導入療法および維持療法の一部として CVP や CHOP などのレジメンにリツキシマブを追加することで (つまり R-CVP および R-CHOP)、全 5 年生存率が 73% に大幅に改善しました。R-CHOP レジメンは、このような症例の治療に適した選択肢です。^[5]ただし、無症状で腫瘍量が少ない FL 患者では、これらのレジメンを開始する必要はありません。このような患者の転帰は、早期治療と遅延治療で違いはありません。最近のいくつかの研究では、リツキシマブとベンダムスチンの併用 (つまり RB レジメン) により、R-CHOP よりも良い結果が得られました。ある研究では、無増悪生存期間は RB で 69.5 か月、R-CHOP で 31.2 か月でした。RB と R-CVP を比較した場合も同様の結果が得られました。これらの研究では、RB 療法と R-CHOP 療法の間に全生存期間のメリットがないことも判明しました。最近検討された他の療法としては、1) R-CHOP 療法と R-CVP 療法でリツキシマブの代わりにオビヌツズマブを使用することで、3 年無増悪生存率がオビヌツズマブ化学療法療法で 80% であるのに対し、リツキシマブ化学療法療法では 73% であること、2)リツキシマブとレナリドミド (化学療法剤なし) の併用と、さまざまな化学療法と免疫療法 (主にリツキシマブ) の併用とで、完全寛解と 3 年無増悪生存率は同等ですが、リツキシマブとレナリドミドの併用では毒性 (重度の好中球減少症など) が少ないことなどが挙げられます。これらの研究の多くでは、導入療法後にリツキシマブ維持療法が使用されました。^[4]

いくつかの研究では、決定的ではないものの、低リスクFLの早期治療により、t-FLへの病気の進行率が低下することが示唆されています。これらの研究で使用された治療法には、化学療法、放射線療法、免疫療法の組み合わせとリツキシマブ維持療法が含まれます。^[12]

FLの初期治療後に再発した患者は、無症状であれば治療を行わずに厳重な経過観察が行われる場合がある。治療が必要な場合、初期治療で少なくとも1年間寛解が得られた場合には、初期治療レジメンで治療される場合があるが、そうでない場合は代替レジメンが用いられる。^[13]再発リンパ腫に一般的に用いられるレジメンには、R-CHOP、R-CVP、RFM（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン）、RB（ベンダムスチン＋リツキシマブ）がある。^[4]早期治療失敗（初期治療から1～2年以内など）または再発を繰り返す患者は、自己（患者から採取した幹細胞）または同種（ドナーから採取した幹細胞）幹細胞骨髄移植による治療も行われている。研究では結論が出ていないが、自己幹細胞骨髄移植は、この治療に耐えられるほど健康な早期治療失敗患者では生存期間を延長するようである。不適格患者は、オビヌツズマブとベンダムスチンによる初期治療に続いてオビヌツズマブによる維持療法を行うことで利益を得られる可能性がある（以前にオビヌツズマブによる治療を受けていない場合）。^[13]

複数の治療が失敗した患者を対象に現在研究されている他のほとんどが実験的な治療法には、1)細胞の生存、増殖、その他の潜在的に悪性な挙動を促進する ホスホイノシチド3キナーゼシグナル伝達経路を阻害するコパンリシブ、デュベリシブ、イデラリシブなどのホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤、 2)チサゲンレクロイセルキメラ抗原受容体T細胞（CAR T細胞）の注入（患者から分離され、CD19タンパク質の受容体を発現するように操作され、それによってT細胞を殺し、その後ドナー患者に再注入されたT細胞）^[52]、3)このキナーゼのB細胞成熟作用を阻害するブルオンのチロシンキナーゼ阻害剤イブルチニブ、4) B細胞の生存と増殖を促進するBcl2の作用を阻害するBCL阻害剤 ベネトクラックスなどがある。5)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤アベキシノスタットおよびタゼメトスタットは、さまざまな遺伝子の発現を変更します。 6)チェックポイント阻害剤ニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブは、がん細胞の増殖を抑制する免疫系の能力を促進します。^[4]従来の治療法に反応しないことが判明している、または反応しないと考えられていたFL患者を対象とした予備研究では、これらの薬剤をより従来の薬剤、特にリツキシマブと併用すると、有望な結果が得られました。 ホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤は、42〜59％で10〜12.5か月の全奏効率をもたらしました。 チサゲンレクルス細胞は、28か月の追跡調査後に70％の全無増悪奏効率をもたらしました。^[52]ホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤は、全奏効率が約40％、完全奏効率が1〜20％でした。ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤は、全奏効率および完全奏効率がそれぞれ38%および18%であった。Bcl阻害剤は、全奏効率および完全奏効率がそれぞれ33%および14%であった。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、全奏効率が35～71%であった。チェックポイント阻害剤は、全奏効率が40～80%、完全奏効率が10～60%であった。^[4]

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