リンパ節間質細胞

リンパ節間質細胞はリンパ節の構造と機能に不可欠であり、その機能には、造血細胞を支えるための内部組織足場を作ること、造血細胞間の相互作用を促進する小分子化学伝達物質を放出すること、造血細胞の移動を促進すること、適応免疫系の開始時に免疫細胞に抗原を提示すること、リンパ球数の恒常性維持などがある。 ^{[1]間質細胞は}多能性間葉系幹細胞に由来する。^[2]

リンパ節は外側の線維性 被膜に包まれており、そこから薄い腱壁である小柱がリンパ節に侵入し、部分的にリンパ節を分割しています。外側の被膜の下、小柱の経路に沿って、小柱周囲洞と被膜下洞があります。これらの洞は、マクロファージ（細胞外マトリックスの秩序を保つのに役立つ特殊細胞） を含む空洞です。

リンパ節の内部には、皮質と髄質という 2 つの領域があります。皮質では、リンパ組織が結節に組織化されています。結節では、T リンパ球はT 細胞領域にあります。Bリンパ球はB 細胞濾胞にあります。一次 B 細胞濾胞は胚中心で成熟します。髄質には、造血細胞 (血液の形成に寄与する) と間質細胞があります。

髄質の近くにはリンパ節門があります。ここは血管がリンパ節に出入りする場所であり、リンパ管がリンパ節から出る場所です。リンパ管はリンパ節の周囲（外面）に沿って入ります。^[3]

リンパ節、脾臓、パイエル板は、合わせて二次リンパ器官として知られています。リンパ節はリンパ管と血管の間にあります。輸入リンパ管は、末梢組織からリンパ節にリンパ液を運びます。 ^[4]リンパ節のリンパ組織は、リンパ球などの免疫細胞（95%）と間質細胞（1%～5%）で構成されています。 ^[5]リンパ節の発生は、血液とリンパ系内で始まります。^[4]間質細胞と造血細胞の相互作用は、リンパ節の発達に重要です。クロストーク LEC、リンパ組織誘導細胞、間葉系間質オーガナイザー細胞がリンパ節の形成を開始します。^[1]

ナイーブリンパ球（抗原との接触歴のないリンパ球）は骨髄または胸腺の高内皮細静脈からリンパ芽球として発達し、リンパ節に移動して成熟します。^[5]

リンパ節間質細胞の主な役割は構造的なものです。リンパ節間質細胞は造血細胞の足場を形成し、そこに沿った移動を助けます。リンパ球をリンパ節内の適切な場所に分配する分子シグナル伝達システム（ケモカイン）も、リンパ節間質細胞によって生成されます（T細胞とB細胞の分離）。リンパ球はそのようなケモカインの受容体を持っています。たとえば、ナイーブT細胞はケモカインCCL21のCCR7受容体を発現します。^{[1]そしてB細胞はケモカイン}CXCL13のCXCR5受容体を示します。

末梢組織からのリンパ液には可溶性抗原が含まれており、輸入リンパ管を経由してリンパ節に到達します。リンパ節内の抗原の存在に応じて適応免疫応答が起こります。抗原提示細胞は、可溶性抗原を処理するために高内皮細静脈の近くに集まります。抗原は樹状細胞の表面にも存在します。

炎症状態では、リンパ管内皮細胞は表面接着分子を増加させ、樹状細胞は表面CCR7受容体を発現する。^{[1]このタイプの受容体は、}線維芽細胞網状細胞によって産生されるケモカインCCL21と相互作用する。この相互作用により、樹状細胞は線維芽細胞網状細胞ネットワークに沿ってT細胞ゾーンまたはB細胞濾胞に移動する。^[4]樹状細胞はC型レクチン受容体（ CLEC-2 ）を示し、これはリンパ管内皮細胞の表面上のgp38に結合する。

リンパ球はエフェクター免疫細胞として輸出リンパ管を通ってリンパ節から出る。その数は死んだ末梢リンパ球の除去を補う。^{[4] Bリンパ球とTリンパ球は}スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の濃度変化に基づいてリンパ節から出る。リンパ節のS1P濃度はS1Pリアーゼの影響下で血液やリンパ液よりも低いレベルに維持される。これは免疫細胞がケモカイン勾配に沿ってリンパ節から出る可能性があることを意味する。^[6]

ほとんどの T 細胞は、やがてクローン除去のプロセスによって胸腺で除去されます。しかし、一部の T 細胞はこのプロセスを逃れ、リンパ節で「一掃」されます。リンパ節間質細胞は、その表面に末梢組織限定抗原 (PTA) を発現します。胸腺のmTEC 細胞上の PTA の発現を制御する転写因子Aire (自己免疫調節因子) は、特徴付けられていない二重陰性間質細胞によってのみ低レベルで発現されます。ほとんどのリンパ節間質細胞は、Aire 様転写調節因子である DF1 を優先的に発現します。^[1]

リンパ節間質細胞は、表面マーカーの発現によって6つのサブ集団に分類できます。^[5] サブ集団には、線維芽細胞網状細胞 (FRC)、濾胞樹状細胞(FDC)、リンパ管内皮細胞 (LEC)、血液内皮細胞 (BEC)、α-7 インテグリン周皮細胞 (AIP)、および二重陰性細胞 (DNC) が含まれます。表面マーカーには、糖タンパク質 CD31と糖タンパク質ポドプラニンGP38 が含まれます。さまざまなサブ集団は、小分子の産生、それらの位置、および機能によっても知られています。ほとんどのサブ集団は、デスミン、ラミニン、インテグリンのさまざまなサブユニット、血管細胞接着分子1 ( VCAM-1 )、粘膜血管アドレシン細胞接着分子 1 ( MAdCAM-1 ) などの共通マーカーも発現します。^[1]

線維芽 細胞網状細胞（FRC）は、皮質のT細胞領域に位置します。FRCはコラーゲンα1（III）を豊富に含んだ網状繊維を産生し、リンパ組織内に密なネットワークを形成します。これらはコラーゲンXIV、小さなロイシンに富むプロテオグリカン、リシルオキシダーゼによって接続されています。繊維のネットワークは、樹状細胞（DC）、Tリンパ球、Bリンパ球の動きをサポートし、誘導します。^[1]また、リンパ節に 多孔質の分子ふるいを形成します。

リンパはケモカイン（分子化学伝達物質）と抗原をリンパ節に運びます。リンパ節では、リンパは網状ネットワークを素早く通過して、T 細胞領域と高内皮細静脈に至ります。FRC はCCL21やCCL19などのケモカインを発現し、CCR7受容体を持つ T 細胞と樹状細胞の移動を補助します。

FRCはまた、ER-TR7、フィブリリン、ラミニン、フィブロネクチンなどの細胞外マトリックスの成分や、デスミンやα-アクチン平滑筋などの細胞内成分も生成し、網状繊維ネットワークの形成に影響を与える可能性があります。^[6]例えば、ケモカインCCL21は、コラーゲンとグリコサミノグリカン分子を介してFRCの表面に付着します。^[4]

FRC は、休止期 T リンパ球の生存を制御する サイトカインIL-7 を発現します。

濾胞樹状細胞(FDC) は、B リンパ球濾胞の中心にあります。これらは、細胞フィラメントの密なネットワークを形成します。また、Fc 受容体、CD16、CD23、CD32、補体受容体 CD21およびCD35、補体成分も発現します。細胞フィラメントと受容体のネットワークは、FDC が抗原を免疫複合体として捕捉し、他の免疫細胞に提示するのに役立ちます。

FDCはBリンパ球やヘルパーTリンパ球との相互作用を通じて胚中心の発達を助ける。Bリンパ球は増殖し、形質細胞と記憶細胞に分化する。^{[6] FDCはケモカイン}CXCL13を産生し、 Bリンパ球の一次B細胞濾胞への遊走を促進する。 ^{[4] Bリンパ球は生存のために}B細胞活性化因子（BAFF）を必要とするが、これもFDCによって産生される。^[6]

辺縁網状細胞（MRC）は、被膜下洞の下の細胞層を形成します。網状ネットワークを介して、MRCは被膜下洞からB細胞濾胞に抗原を運びます。MRCは、腫瘍壊死因子の一種である分子TRANCE （ RANKLとしても知られています）を発現します。これらは、器官形成中のリンパ節構造の形成に関与するオーガナイザー細胞の1つです。B細胞濾胞の縁でCXCL13を発現します。 ^[6]

リンパ管内皮細胞（LEC）はリンパ管の内側を覆っています。LECは接着分子、ケモカインCCL21、リンパ管内皮ヒアルロン酸受容体1（LYVE1 ）（ CD44の相同遺伝子）を発現しています。これらの分子は造血細胞がリンパ管に入ることを可能にします。^[6]炎症状態では、 LECの表面の接着分子の数が増加されます。 ^[4]

高内皮細胞（HEC）は特殊な血管内皮細胞です。胸腺では、リンパ球が発生する高内皮細静脈（HEV）の内側を覆っています。リンパ節のHEVは、末梢血からリンパ節へのナイーブT細胞の移動に不可欠な末梢リンパ節アドレシン（PNAd）などの接着分子を発現しています。^[7]マウスのリンパ節では、HECはケモカインCCL21も発現しており、ナイーブT細胞上の受容体CCR7に結合して移動を促進します。^{[7] [8]}

アルファ7インテグリン周 皮細胞（AIP）はヘテロ二量体を生成する数種類のインテグリン鎖を発現する。インテグリン鎖により、インテグリン周皮細胞は造血細胞と相互作用し、その移動を促進することができる。^[1]

リンパ節間質細胞は、濾胞性樹状細胞肉腫、線維芽細胞網状細胞肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍など、さまざまな悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。^[9]

さらに、リンパ節間質細胞は腫瘍細胞の転移に積極的に寄与する成長因子を産生する可能性がある。^[10]