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| エイリアス | FOXO1、FKH1、FKHR、FOXO1A、フォークヘッドボックスO1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 136533; MGI : 1890077;ホモロジーン: 1527;ジーンカード：FOXO1; OMA :FOXO1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フォークヘッドボックスタンパク質O1（FOXO1 ）は、横紋筋肉腫のフォークヘッド（FKHR ）としても知られ、ヒトではFOXO1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] FOXO1は、インスリンシグナル伝達による糖新生とグリコーゲン分解の調節に重要な役割を果たす転写因子であり、前駆脂肪細胞が脂肪形成に進むかどうかの決定にも中心的な役割を果たします。[6]主に複数の残基のリン酸化によって制御され、その転写活性はそのリン酸化状態に依存します。[7] [8]
関数
脂肪形成
FOXO1は脂肪形成を負に制御する。[9]現在、これがどのように達成されるかの正確なメカニズムは完全には解明されていない。現在受け入れられているモデルでは、FOXO1はPPARGのプロモーター部位に結合し、その転写を阻害することによって脂肪形成を負に制御する。脂肪形成を開始するにはPPARGレベルの上昇が必要であり、FOXO1はその転写を阻害することによって脂肪形成の開始を防止している。インスリンによる刺激の間、FOXO1は核から排除され、その後PPARGの転写を防止して脂肪形成を阻害することができなくなる。[10]しかし、FOXO1とPPARGプロモーターとの相互作用を媒介する他の因子があり、脂肪形成の阻害はFOXO1がPPARGの転写を阻害することに完全に依存しているわけではないことを示唆する十分な証拠がある。[11]脂肪形成への失敗は主に、活性化FOXO1がSOD2を含む未知の下流標的を活性化することで細胞をG0/G1で停止させることによる。[12]
FOXO1は、明確なフォークヘッドドメインを特徴とする転写因子のフォークヘッドファミリーに属します。この遺伝子の特定の機能はまだ決定されていませんが、筋原性の成長と分化に役割を果たす可能性があります。 [13] FOXO1は、ヒトES細胞の多能性の維持に不可欠です。この機能は、FOXO1がOCT4とSOX2遺伝子のそれぞれのプロモーターを占有して活性化することにより、直接制御することで媒介されると考えられます。[14]肝細胞では、この転写因子はPEPCKとグリコーゲン-6-ホスファターゼ（メトホルミン/ AMPK / SHP経路を介して阻害される同じ酵素）の発現を増加させるようです。この転写因子を阻害することで、糖尿病の新しい治療法が生まれる可能性があります。[15]膵臓α細胞では、FOXO1はプレプログルカゴンの発現を調節する上で重要です。[16]膵β細胞においてFOXO1はグルカゴン様ペプチド-1の膵β細胞質量に対する効果を媒介する。[17]
糖新生とグリコーゲン分解
血糖値が高い場合、膵臓は血流中にインスリンを放出する。インスリンは次にPI3Kを活性化し、続いてAkt をリン酸化します。次に Akt は FOXO1 をリン酸化して核排除を引き起こします。[18] [19]このリン酸化 FOXO1 はその後ユビキチン化され、プロテオソームによって分解されます。[20] FOXO1 のリン酸化は不可逆的であるため、インスリンのグルコース代謝および肝臓でのグルコース産生に対する阻害効果が長引く。続いてグルコース 6-ホスファターゼの転写が減少し、その結果、糖新生およびグリコーゲン分解の速度が低下します。[21] FOXO1 は糖新生に必要なホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの転写も活性化します。 [22] FOXO1の活性は、Lys -242、Lys-245、およびLys-262のCBP誘導アセチル化[23]によっても制御されます。これらのリジン残基はDNA結合ドメイン内に位置し、アセチル化はFOXO1-DNA複合体の安定性を低下させることにより、FOXO1がグルコース-6ホスファターゼプロモーターと相互作用する能力を阻害します。さらに、このアセチル化はAktによるSer-253のリン酸化速度を増加させます。Ser-253をAla-253に変異させると、FOXO1は恒常的に活性化されます。SIRT1はこのアセチル化プロセスを逆転させますが、SIRT1がFOXO1を脱アセチル化する正確なメカニズムはまだ調査中です。現在、アセチル化はFOXO1の転写活性を緩和し、それによってインスリン/PI3K経路とは独立した代謝制御の追加レベルを提供すると考えられています。[24]
アポトーシス
FOXO1は、 AKTによってリン酸化され阻害されるため、アポトーシスにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。[25] FOXO1がヒトLNCaP前立腺癌細胞で過剰発現すると、アポトーシスを引き起こす。[25]また、FOXO1はTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）を制御し、FOXO1アデノウイルス媒介過剰発現が使用されたときに、ヒト前立腺癌細胞株LAPC4でFOXO1誘導アポトーシスを引き起こした。 [25] FOXO1はFasリガンド（FasL ）の転写をアップレギュレーションし、アポトーシス細胞死をもたらす。[25]さらに、FOXO1は、アポトーシスを促進し、内因性ミトコンドリアアポトーシス経路で役割を果たすBcl-2ファミリーのメンバーであるBimタンパク質をトランス活性化する。 [25]さらに、ヒトFOXO1をsiRNAでサイレンシングすると、p53欠損細胞とp53発現細胞におけるDNA損傷誘発性細胞死が減少することが明らかになった。[25] 2型糖尿病では、通常インスリンを産生する膵臓のβ細胞がアポトーシスを起こし、インスリン産生が大幅に減少する。β細胞内の脂肪酸がFOXO1を活性化し、β細胞のアポトーシスを引き起こす。[26]
細胞周期の制御
FOXO1の活性化は細胞周期の進行の調節に役割を果たしている。 [ 25 ]サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p27KIP1の転写と半減期は、FOXO1が活性化すると上昇する。 [25]ある研究では、FOXO1がブタ顆粒膜細胞におけるp27KIP1の核局在を制御し、細胞周期の進行に影響を与えることが検出された。[25]さらに、FOXO1を介した細胞周期停止は、哺乳類におけるサイクリンD1およびサイクリンD2の抑制と関連している。[25]クロマチン免疫沈降アッセイ（ ChIPアッセイ）を用いて、ヒトFOXO1がサイクリンD1プロモーターと関連していることが検出されました。[25] H215RはヒトFOXO1変異体であり、標準的なFREに結合してp27KIP1の発現を誘導することができず、サイクリンD1およびサイクリンD2プロモーター活性を抑制し、サイクリンG1（ CCNG1 ）での細胞周期停止を促進する。[25]その結果、FOXO1の活性化は、遺伝子転写を刺激または抑制する2つの方法のいずれかで、サイクリンG1（CCNG1 ）での細胞分裂周期を妨げる。 [25]
作用機序
リン酸化されていない状態では、FOXO1は核内に局在し、グルコース6-ホスファターゼのプロモーターにあるインスリン応答配列に結合し、転写速度を増加させます。FOXO1は、グルコース6-ホスファターゼの転写を増加させることで、間接的に肝臓のグルコース産生速度を増加させます。[22]しかし、FOXO1はAktによってThr-24、Ser-256、およびSer-319でリン酸化されると、核から排除され、そこでユビキチン化されて分解されます。AktによるFOXO1のリン酸化は、その後、グルコース6-ホスファターゼの転写の減少を通じて肝臓のグルコース産生を減少させます。
規制
フォークヘッドボックスO1（FOXO1）の活性を制御するのは、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化の3つのプロセスです。 [27]
リン酸化
FOXO1 タンパク質のリン酸化は、 PI3K /AKT 経路の活性化の結果である。[27]血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼSGKも FOXO1 転写因子をリン酸化して不活性化することができる。[25] FOXO1 は核から細胞質に移行し、AKT/SGK1 タンパク質キナーゼによって明確に定義された部位でリン酸化されて不活性化される。 [27] FOXO1 転写因子は、AKT / SGK1によって3 つの部位 T24、S256、および S319 で直接リン酸化することができる。[28] さらに、AKT/SGK1 によってリン酸化されると、3 つの AKT/SGK 部位の 1 つである S256 が DNA 結合ドメインの電荷を正電荷から負電荷に変化させるため、FOXO1 は DNA との相互作用を失う。[ 27 ]
インスリンシグナル伝達カスケードのインスリンシグナル伝達基質1と2も、AKTによるリン酸化を介してFOXO1を制御します。[27] タンパク質キナーゼBと呼ばれるAKTは、FOXO1をリン酸化して細胞質に蓄積します。[27]
成長因子活性化タンパク質キナーゼであるカゼインキナーゼ1もFOXO1をリン酸化して増強し、FOXO1を細胞質に移行させる。[27]
研究
FOXO1は転写とインスリンによる代謝制御を結びつけるため、2型糖尿病の遺伝子制御の潜在的なターゲットでもあります。インスリン抵抗性マウスモデルでは、インスリン感受性の喪失により肝臓でのグルコース産生が増加し、肝臓での糖新生とグリコーゲン分解の速度が正常マウスと比較して増加しています。これはおそらく、FOXO1の制御不全によるものです。同じ実験を半機能不全FOXO1で繰り返したところ、インスリン感受性は部分的に回復し、肝臓でのグルコース産生はその後減少しました。[29] 同様に、高脂肪食（HFD）を与えられたマウスでは、骨格細胞と肝臓細胞のインスリン抵抗性が増加しています。しかし、半機能不全FOXO1マウスに同じHFDを投与したところ、骨格細胞と肝臓細胞の両方でインスリン抵抗性が顕著に減少しました。この効果は、一般的に処方される抗糖尿病薬であるロシグリタゾンの同時投与によって大幅に増強されました。 [30]これらの結果は、2型糖尿病におけるインスリン脱感作を緩和するための新しい遺伝子治療に基づくアプローチの機会を生み出します。
糖尿病（1型と2型の両方）では、腎臓での糖新生が正常者よりも血糖値に大きく寄与している。[31]インスリンによるFOXO1の抑制を強化すると、肝臓と腎臓の両方で糖新生を減少させることができる。[31]
HFDを摂取したマウスでは、FOXO1とNotch-1のハプロ不全の組み合わせは、FOXO1のハプロ不全単独よりもインスリン感受性の回復に効果的であった。[32]
成人組織から分離された腸管幹細胞から生成された腸管オルガノイドにおいて、FOXO1の阻害を通じてインスリン産生細胞が生成される可能性がある。 [33]
臨床的意義
- この遺伝子とPAX3の転座は肺胞横紋筋肉腫と関連している。[5] [34]
- 糖新生において、FOXO1遺伝子は肝臓からのブドウ糖の産出量が少ないため、血糖値を調節する。 [ 27]マウスでは、糖新生遺伝子の形成を阻害することで 空腹時血糖値を低下させる。[27]
- FOXO1は酸化ストレスから細胞を保護する役割を果たしている。[27]糖尿病合併症に関与する組織で酸化ストレスが高い場合、FOXO1は細胞死を促進するようである。 [27]このような状況では、FOXO1は保護的役割ではなく破壊的役割を果たしている。[27]
- FOXO1は、ケラチノサイトの反応を調整することでマウスの創傷治癒を助け、ケラチノサイトで酸化ストレスを軽減する機能を果たします。[27]創傷治癒は非常に複雑な生物学的プロセスであり、研究ではFOXO1転写因子がケラチノサイトでの治癒プロセスを促進するイベントの調整に役立つことが示されています。[35]創傷治癒中のケラチノサイトでは、FOXO1核の局在が4倍に増加しました。[35]成長因子を上方制御することでケラチノサイトの移動を促進します。 [35]
- 自然免疫システムにおいて、FOXO1はいくつかの炎症誘発遺伝子の形成を増加させることで炎症を増強することが証明されている。 [27]高血糖値、TNFおよびLPS刺激に反応して炎症誘発サイトカイン の形成を媒介する。[27]
- 適応免疫システムにおいて、FOXO1はLセクションのアップレギュレーションによって末梢B細胞の復帰を制御し、末梢B細胞のクラススイッチ組換えを制御し、T細胞ではCD8メモリーの生存を強化します。[27]
- 発癌において、FOXO1は腫瘍抑制因子としての役割を果たしており、多くの種類のヒト癌でその不活性化が記録されている。[27] FOXO1は、前立腺癌細胞および神経膠腫細胞においてアポトーシス促進因子をアップレギュレーションすることによりアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞 の生存を抑制する。 [27] FOXO1の活性化の増加は、遊走および浸潤を抑制したり、Runtドメインを含むRunx2転写活性を抑制したりすることにより、前立腺癌細胞の他の臓器への転移を阻害する可能性がある。[27]
インタラクション
FOXO1 は以下と相互作用することが示されています:
- アンドロゲン受容体、[36]
- エストロゲン受容体α、[37]
- CREB結合タンパク質[ 38]および
- 結節性硬化症タンパク質2 [39 ]
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外部リンク
- FOXO1A+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。