原位リンパ腫

原位リンパ系腫瘍形成（ ISLN、原位リンパ腫とも呼ばれる）は、2016年に世界保健機関によって新たに分類された前癌状態です。世界保健機関は、ISLNの2つのサブタイプ、原位濾胞性腫瘍形成（ISFN）と原位マントル細胞腫瘍形成（ISMCL）を認識しました。 ^[1] ISFNとISMCLは、リンパ節などのリンパ器官に生息する濾胞のそれぞれ胚中心とマントル層におけるリンパ球の病的な集積です。これらのリンパ球はモノクローナル（つまり、単一の祖先細胞の子孫） B細胞であり、それぞれ濾胞性（FL）リンパ腫とマントル細胞（MCL）リンパ腫に進行する可能性があります。 ^[2]

腫瘍の特徴を表すために使用される場合、原位置とは、組織内でその組織で発生する可能性のある癌の悪性細胞に類似した細胞が組織内に局所的に非破壊的に蓄積することを指します。原位置蓄積は、その細胞が類似する悪性腫瘍に進行する可能性があります。この用語は、子宮頸部などの固形組織における異常な細胞蓄積には容易に適用できますが、リンパ組織には適用が困難でした。なぜなら、これらの組織の細胞の多くは通常、血管やリンパ管を通って他の組織を占拠するためです。しかし、最近、FL または MCL の悪性 B 細胞の主要な特徴を備えたモノクローナル B 細胞が 1 つ以上のリンパ組織に蓄積することが発見されました。これらの蓄積は局所的で非破壊的 (つまり、組織の正常な構造を消失しない) であり、前癌状態であるため、固形組織の場合と同様の原位置障害とみなされています。^[3]

ISFN ^[4]および ISMCL ^[5]は通常、悪性腫瘍に進行することはめったにない、無症状の進行性疾患です。典型的には、他の理由で検査されたリンパ組織の所見に基づいて診断されます。ISLN は、モノクローナル B 細胞リンパ球増多症(MBL) と類似しています。MLB は、慢性リンパ性白血病/小リンパ球 MBL (CLL/SLL-MBL)、非典型 CLL/SLL-MBL、非 CLL/SLL-MBL、^[3]および辺縁帯のモノクローナル B 細胞リンパ球増多症 (CBL-MZ) ^[6]の4 つのサブタイプで構成されます。これらの MBL サブタイプは、進行する可能性のある悪性腫瘍のタイプに対応する比較的多数のモノクローナル B 細胞の循環を発見することによって、通常は偶然に診断される、無症状の進行性モノクローナル B 細胞疾患です。 ISLNは、B細胞が主にリンパ組織に存在し、異なるモノクローナルB細胞型が関与し、通常は一連の異なるタイプのリンパ系悪性腫瘍に進行するという点でMCLと異なります。^{[2] [6] [7]}しかし、1) MBL疾患はFLまたはMCLに進行する可能性があり、2) ISFNに関与するB細胞の一部がISFNを発症している、または発症する可能性のある人の体内を循環している可能性があり、^[1] 3 ) MBLのB細胞がリンパ組織に蓄積する可能性があります。^[7]

ISFL および ISMCL は、他の理由で検査されたリンパ組織で発見される、一般的には無症候性の疾患です。通常、表在リンパ節の濾胞がこれらの疾患の発生部位です。しかし、ISFL では腹部または扁桃腺、腸、脾臓、耳下腺、または甲状腺の深部リンパ節の濾胞に疾患が存在する可能性があり、ISMCL では小腸、虫垂、眼付属器、鼻咽頭、中咽頭、または脾臓の濾胞に疾患が存在する可能性があります。無作為抽出リンパ節標本におけるこれらの疾患の有病率は、それぞれ約 2.8% および 0.35% と報告されています。複数の組織が影響を受ける場合もあります。どちらの疾患も主に中高年に発生し、ISFLは男性に女性の2倍多く見られます。^[1]

濾胞性リンパ腫は、濾胞性リンパ腫in situ 、意義不明の B 細胞濾胞性リンパ腫、濾胞内腫瘍形成/ in situ濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫のin situ局在、初期濾胞性リンパ腫、区画化された濾胞中心細胞の濾胞性リンパ腫とも呼ばれています。^[8]この疾患は、リンパ組織の胚中心におけるモノクローナル B 細胞の蓄積を伴います。これらの B 細胞は、通常、染色体 14 の長腕 (つまり「q」) の位置 32 と染色体 18 の q 腕の位置 21 の間で転座を起こします。この同じ t(14:18)q32:q21) 転座は FL の遺伝的特徴であり^[2]、染色体 18 の位置 q21.33 にあるB 細胞リンパ腫 2 ( BCL2 ) 遺伝子と染色体 14 の位置 q21 にある免疫グロブリン重鎖遺伝子座( IGH@ ) を並置します。その結果、 BCL2 はその産物である BCL2 アポトーシス制御因子 (すなわち Bcl2) を過剰発現します。Blc2 はプログラム細胞死を阻害し、それによって細胞生存を延長する働きをします。^[9] ISFL の B 細胞における Bcl2 の過剰発現は、病理学的蓄積とそれに続く悪性進行の重要な要因であると考えられています。^[1]

t(14:18)q32:q21)転座を有する循環血液細胞は、健康な人の50～67%に少数(例えば100,000人に1人)見られます。この所見の有病率は、年齢、喫煙、農薬への曝露、人種(白人では50～70%、日本人では10～20%)とともに増加します。血液細胞にこの転座を持つ人のほとんどはISFLやFLを発症しないため、t(14:18)(q32:q21)は細胞の生存を延長しますが、これらの疾患の発症における1つの段階にすぎないに違いありません。転座は、未熟な骨髄B細胞(すなわちプレB細胞/プロB細胞)の初期発達中に発生すると考えられており、その後これらの細胞は自由に循環し、まれにリンパ濾胞の胚中心に蓄積してISFLを形成します。この局在と蓄積を促進するメカニズムは不明です。ISFL 患者の最大 6% が FL に進行します。^[2]この進行には、ISFL B 細胞における以下の遺伝子の変異などの他のゲノム異常の獲得が関与している可能性があります : 1) EZH2 (さまざまな遺伝子の転写抑制状態の維持に関与するポリコーム抑制複合体 2ファミリータンパク質をコードします^[10]。FL 症例の最大 27% に見られます); ^[1] 2) CREBBP (さまざまな遺伝子の活性化に寄与する CREB ​​結合タンパク質をコードします^[11] ); 3) TNFSF14 (腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバー 14 をコードします。これは、リンパ球細胞の活性化の共刺激因子として機能する可能性がある腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーです^{[12] [13]} ); 4 ) KMT2D（ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼ2Dをコードする。ヒストンメチルトランスフェラーゼはさまざまな遺伝子の発現を制御する^[14]）。^{[8] ISFLは、FLに寄与する可能性のある多数の}コピー数変異（つまり、染色体の一部とそこに含まれる遺伝子の重複と欠失）を獲得することもあります。すべてのケースにおいて、ISFLのB細胞で獲得された遺伝子異常の数は、FLのものよりもはるかに少ないです。^[1]

原位マントル細胞腫瘍形成は、MCL様細胞による原位関与や意義不明の原位様B細胞とも呼ばれる。 ^[1]この疾患は、リンパ濾胞のマントル層の内層にモノクローナルB細胞が蓄積する疾患である。ISFLのほとんどの症例では、これらのB細胞は染色体11のq腕の位置13と染色体14のq腕の位置32の間で転座を起こしている。このt(11:14)q13:q32)転座は、MCLのほとんどの症例で見られる特徴であり^[15]、染色体11のq腕の位置13.3にあるCCND1遺伝子と染色体14のq21にあるIGH@遺伝子座を並置している。 ^[16]その結果、CCND1は細胞周期を促進し、それによって細胞増殖を促進するタンパク質であるサイクリンD1を過剰発現します。サイクリンD1の過剰発現は、ISMCLの発症とMCLへの進行の主な要因であると考えられています。^[1]

t(11:14)q13:q32) 転座を持つ循環血球は、健康な人の 1 ～ 8% にごくわずか存在します。これらの細胞が ISMCL を引き起こす役割は明らかにされていませんが、ISFL の発症におけるイベントと同様に、この転座は骨髄のプレ B 細胞/プロ B 細胞で発生し、その後細胞は自由に循環し、まれにリンパ濾胞のマントル層に蓄積して ISMCL を形成し、その後 MCl を形成すると考えられています。 t(14:18)q32:q21)転座を有する骨髄および循環B細胞からのISMCLおよびMCLの発症は、t(11:14)q13:q32)転座を有する骨髄および循環ISFL細胞からのISFLの発症よりもはるかにまれであり、これはおそらく、細胞の蓄積と悪性化を促進する上で、サイクリンD2の過剰発現がBcl2の過剰発現よりも弱いためである。^[2] ISMCLからMCLへの進行には、ISMCL B細胞における他の遺伝子変異の獲得が関与していると思われる。TP53 （17番染色体の短腕（すなわち「p」腕）のp13.1の位置（すなわち17p13.1にあり、腫瘍抑制タンパク質をコードしている^[17]））、CDKN2AおよびCDKN2A ^{[18] （両方とも9p21.3にあり、それぞれ}細胞周期を制御するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2Aおよびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2Bをコードしている）、RB1（13q14.2にあり、腫瘍抑制因子および細胞周期調節因子である網膜芽細胞腫1をコードしている^[19]）、およびATM （11q22.3にあり、さまざまな腫瘍抑制因子および細胞周期タンパク質の活性を制御するキナーゼであるATMセリン/スレオニンキナーゼをコードしている^{[20] ）の欠失および変異。また、} MYCおよび BMI1（c-MycおよびBをコードしている）の発現の増加も関与している可能性がある。リンパ腫Mo-MLV挿入領域1ホモログプロトオンコゲン）しかし、MCLにはISMCLからMCLへの進行に寄与する可能性のある他の遺伝子異常が多数存在するため、これらの遺伝子産物の役割は不明である。^{[1] [2] [21]}

ISFL の診断には、感度の高い免疫化学法によって、関与するリンパ濾胞の他の部位ではなく胚中心に、at(13:18)(q32:q21) 転座により Bcl2 を強く発現する単調な外観または時には非定型リンパ球が含まれていることを確認する必要があります。通常、これらの細胞はCD10 も強く発現し^[2]、CD20とBcl6 を中程度に発現し、Ki-67レベルによって定義されるようにゆっくりと増殖します^[1] 。濾胞は反応性で過形成の外観を示すことがよくありますが、濾胞外套および周囲のリンパ組織は全体的に正常な構造を保持しています^[1]。ISFL は、症例の 16～23% で、同じまたは他のリンパ組織に同時に発生する明白な FL と関連しています。 ISFL は、診断時または診断後に、脾臓辺縁帯リンパ腫、CLL/SLL、辺縁帯リンパ腫、特定不能の末梢 T 細胞リンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫などの他のリンパ系悪性腫瘍を伴うこともあります。^[要出典]

ISFL は、前項で述べたマーカー、特に Bcl2 を発現するリンパ球の存在によって、反応性過形成胚中心と区別されます。しかし、ISFL は、症例の 16～23% で、同じまたは他のリンパ組織に同時に発生する明白な FL と関連しています。^[2]脾臓 FL、辺縁帯リンパ腫、CLL /SLL、辺縁帯リンパ腫、特定不能の末梢 T 細胞リンパ腫、または古典的ホジキンリンパ腫の存在を確認するために、CT スキャンや骨髄検査などのスクリーニング検査が推奨されます。^[1]

ISMCLの診断には、高感度の免疫化学法によって、関与するリンパ濾胞の胚中心の辺縁帯に、(11:14)q13:q32)転座によりサイクリンD1を強く発現するリンパ球が含まれていることを確認する必要があります。これらの胚中心は、通常、反応性過形成を示します。^{[2]腫瘍性リンパ球は通常、} CD20、SOX11、および免疫グロブリンDも発現しますが、MCLで一般的に発現する2つのマーカー、 CD5およびCD43は発現しません。サイクリンD1発現リンパ球は、通常、辺縁帯の内層に分布しますが、場合によっては、これらの細胞の一部が、辺縁帯に囲まれた胚中心や骨髄で特定されることがあります。これらの細胞は、関与する濾胞の全体的な構造を乱すことはありません。診断時に、ISMCLは同じ組織または他の組織内の明らかなMCLと関連していることが時々発見され、診断時またはその後のある時点でCLL/SLL、辺縁帯リンパ腫、FLと関連している可能性があります。^[1]

ISMCLは、サイクリンD1および上記の他のマーカーを発現するマントルゾーンリンパ球の存在によって、反応性胚中心過形成と区別されます。MCL、CLL/SLL、辺縁帯リンパ腫、またはFLが存在するかどうかを判断するために、CTスキャンや骨髄検査などのスクリーニング検査が推奨されます。^[1]

上皮内リンパ腫瘍の両方のサブタイプの治療は、上記のリンパ悪性腫瘍の存在に関連していない場合、これらの悪性腫瘍の発症をチェックするための定期的な追跡調査です。12〜132か月にわたってISFL患者33人を追跡調査したところ、2人（追跡対象者の6％）の患者で15か月と29か月の進行期間があり、FLと診断されました。ISFLにおける他のタイプのリンパ悪性腫瘍の発症に関する研究は、主に症例報告に基づいています。^{[2]個々の研究では、循環血中のt(13:18)(q32:q21)転座陽性リンパ球または}EZH2遺伝子に変異があるBcl2陽性リンパ球のレベルが高いISFL患者は、FLのリスクが高い、またはFLを発症するまでの時間が短いことが示唆されています。^[1] ISMCL患者の追跡調査は限られています。 ISMCLは、患者がMCLを発症する2～86か月前から存在していたことが判明していますが、1年以上追跡調査された15人の患者のうち、悪性腫瘍を発症したのは1人だけでした。^[2] ATMおよびCHK2遺伝子の変異は、MCLの発症リスクの増加や、発症までの時間の短縮と関連している可能性があることが示唆されています。FL、MCL、またはその他のリンパ系悪性腫瘍を患っている、または発症した原位リンパ系腫瘍の患者は、悪性腫瘍の治療を受けます。^[5]