アベキノスタット

アベキノスタット
名前
	IUPAC名 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-N- { 2-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
	その他の名前 PCI-24781; CRA-024781
識別子
CAS番号	783355-60-2 ; 783356-67-2 (塩酸) ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:92223;
チェムBL	番号: ;
ケムスパイダー	9924562 ;
ECHA 情報カード	100.241.399
ケッグ	D10060 ;
パブケム CID	11749858;
ユニ	品番 ; T1E6TM0SVG ( HCl ) ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30229005;
	InChI InChI=1S/C21H23N3O5/c1-24(2)13-17-16-5-3-4-6-18(16)29-19(17)21(26)22-11-12- 28-15-9-7-14(8-10-15)20(25)23-27/h3-10,27H,11-13H2,1-2H3,(H,22,26)(H,23, 25) キー: MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C21H23N3O5/c1-24(2)13-17-16-5-3-4-6-18(16)29-19(17)21(26)22-11-12- 28-15-9-7-14(8-10-15)20(25)23-27/h3-10,27H,11-13H2,1-2H3,(H,22,26)(H,23, 25) キー: MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYAM;
	笑顔 O=C(NO)c3ccc(OCCNC(=O)c2oc1ccccc1c2CN(C)C)cc3;
プロパティ
化学式	Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５
モル質量	397.431 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

アベキノスタット（INN、^[1]旧称PCI-24781）は、がん治療の実験的候補薬です。^[2]Pharmacyclics社によって開発され、Xynomic社にライセンス供与されました。2013年現在、 B細胞リンパ腫の第II相臨床試験が行われています。^[3]^[^{更新が必要}^] 前臨床研究では、さまざまな種類のがんの治療にも可能性があることが示唆されています。^[4]^[5]^[6]^[7]^{[アップデート]}

アベキシノスタットは、汎ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として効果を発揮し^[8]^[9]、 DNA二重鎖切断の修復に関与するRAD51を阻害します^[10]。

進捗

アベキシノスタットは、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫患者の第 4 選択治療薬として FDA からファストトラック指定を受けました。この指定は、重篤な症状を治療し、満たされていない医療ニーズを満たすことを目的とした薬剤の開発と審査を迅速化することを目的としているため、重要な意味を持ちます。

研究

FORERUNNER は、米国と欧州で、再発性/難治性濾胞性リンパ腫患者を対象としたアベキノスタット単独療法の潜在的に重要な第 II 相試験を実施した。 ^{[11]第 II 相試験では、アベキノスタットは、再発性/難治性}非ホジキンリンパ腫(NHL) および慢性リンパ性白血病(CLL) 患者で中程度の全奏効率 (ORR) を示し、濾胞性リンパ腫患者では著しく高い ORR が観察された。この試験では、21 日サイクルのうち 14 日間、1 日 2 回 80 mg のアベキノスタットを投与された 100 人の患者が対象となった。濾胞性リンパ腫の ORR は特に 56% であり、このリンパ腫のサブタイプに有意な影響があることが示された。この試験では、相当数の患者でグレード 3 以上の有害事象も報告されており、血小板減少症、好中球減少症、貧血が最も頻繁に報告された。^[11]

安全性と有効性

アベキノスタットは、ユニークな薬物動態プロファイルと経口投与スケジュールを特徴としており、効率的な腫瘍細胞殺傷に必要な濃度で連続的に曝露することができます。 ^[12]

参考文献

^ 「医薬品物質の国際一般名称（INN）」（PDF）。2011年。
^ 「アベキノスタット」NCIがん辞典。
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^ Rivera-Del Valle, N; Gao, S; Miller, CP; Fulbright, J; Gonzales, C; Sirisawad, M; Steggerda, S; Wheler, J; Balasubramanian, S; Chandra, J (2010). 「PCI-24781、新規ヒドロキサム酸 HDAC 阻害剤は、白血病細胞においてカスパーゼ 8 および FADD を介して細胞毒性およびヒストン変化を引き起こす」。International Journal of Cell Biology . 2010 : 207420. doi : 10.1155/2010/207420 . PMC 2817379 . PMID 20145726.
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[1] 「医薬品物質の国際一般名称（INN）」（PDF）。2011年。

[2] 「アベキノスタット」NCIがん辞典。

[3] 「アベキノスタットHCl（PCI-24781）、PanHDAC阻害剤」。Pharmacyclics。2013年10月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。

[4] Bhalla, S; Balasubramanian, S; David, K; Sirisawad, M; Buggy, J; Mauro, L; Prachand, S; Miller, R; Gordon, LI; Evens, AM (2009). 「PCI-24781 は NF-kappaB メカニズムを介してカスパーゼおよび活性酸素種依存性アポトーシスを誘導し、リンパ腫細胞においてボルテゾミブと相乗効果がある」。臨床癌研究。15 (10): 3354–65。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -08-2365。PMC 2704489。PMID 19417023。

[5] Lopez, G; Liu, J; Ren, W; Wei, W; Wang, S; Lahat, G; Zhu, QS; Bornmann, WG; McConkey, DJ; Pollock, RE; Lev, DC (2009). 「軟部肉腫の治療における新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 PCI-24781 と化学療法の併用」Clinical Cancer Research . 15 (10): 3472–83. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-2714. PMID 19417021. S2CID 18862692.(正誤表: doi :10.1158/1078-0432.CCR-15-0351、PMID25833311 。正誤表がチェックされており、引用されている資料に影響がない場合は、に置き換えてください。 ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}

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[8] Buggy, JJ; Cao, ZA; Bass, KE; Verner, E; Balasubramanian, S; Liu, L; Schultz, BE; Young, PR; Dalrymple, SA (2006). 「CRA-024781: in vitro および in vivo で抗腫瘍活性を示すヒストン脱アセチル化酵素の新規合成阻害剤」。Molecular Cancer Therapeutics . 5 (5): 1309–17. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-05-0442 . PMID 16731764.

[9] Adimoolam, S; Sirisawad, M; Chen, J; Thiemann, P; Ford, JM; Buggy, JJ (2007). 「HDAC阻害剤PCI-24781はRAD51発現を減少させ、相同組換えを阻害する」。米国科学アカデミー紀要。104 ( 49): 19482–7。Bibcode :2007PNAS..10419482A。doi : 10.1073 / pnas.0707828104。PMC 2148315。PMID 18042714。

[10] 「NCI薬物辞典」。国立がん研究所。

[:0-11] 「FDAが濾胞性リンパ腫の第4選択治療薬アベキシノスタットにファストトラック指定を付与」。Targeted Oncology。2019年9月23日。 2024年2月14日閲覧。

[12] Ribrag, Vincent; Kim, Won Seog; Bouabdallah, Reda; Lim, Soon Thye; Coiffier, Bertrand; Felloussi, Zakia; Kloos, Ioana; Luan, Ying; Graef, Thorsten; Morschhauser, Franck (2015-12-03). 「非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病における汎ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤アベキシノスタットの安全性と有効性：進行中の第2相試験の結果」Blood . 126 (23): 256. doi :10.1182/blood.V126.23.256.256. ISSN 0006-4971 . 2024-02-14に閲覧。