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形質芽球性リンパ腫（PBL）は、大細胞型B細胞リンパ腫の一種で、2017年に世界保健機関（WHO）によって形質芽球分化を伴うリンパ系腫瘍と呼ばれるリンパ腫のサブグループに属すると認識されました。このサブグループ内の他のリンパ系腫瘍は、形質芽球性形質細胞リンパ腫（またはこの疾患の形質細胞腫亜種）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス陽性またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス陰性の原発性滲出液リンパ腫、未分化リンパ腫キナーゼ陽性大細胞型B細胞リンパ腫、および特定不能のヒトヘルペスウイルス8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫です。これらのリンパ腫はすべて形質芽球の悪性腫瘍であり、形質芽球、すなわち形質芽球に分化したB細胞ですが、その悪性性質のために、成熟した形質細胞にさらに分化できず、過剰に増殖します。様々な組織や臓器に蓄積し、損傷を与えます。[1]
PBLではない形質芽球分化を伴うリンパ系腫瘍サブグループのリンパ腫は、誤ってPBLの変異体とみなされることがありました。この悪性腫瘍サブグループのリンパ腫はそれぞれ、臨床的、形態学的、および異常な遺伝子の特徴が異なります。しかし、これらのリンパ腫の主な特徴は、このサブグループに含まれるものを含む他のリンパ腫と重複することがあります。その結果、これらのリンパ腫を正しく診断することは困難でした。[2]それでも、類似するリンパ腫とは予後や治療法が大きく異なる可能性があるため、正しく診断することが特に重要です。[1]
形質芽球性リンパ腫は、通常は化学療法に反応しにくく、予後も非常に悪い、攻撃的でまれな悪性腫瘍です。主に、HIV/AIDS患者、固形臓器移植を受けた男性、または他の方法で免疫抑制されている男性に発生します。PBL 患者の約 5% は免疫正常、つまり免疫系に明らかな欠陥がないようです。[2] PBL 症例の半数以上で悪性の形質芽球が、潜在的に癌を引き起こすウイルスであるエプスタイン・バーウイルス(EBV) に感染しており、PBL のまれな症例は、既存の低悪性度B 細胞リンパ腫の形質芽球性変化により発生します。[3] PBL の 1 つの亜種は、高齢者の形質芽球性リンパ腫とも呼ばれ、他のほとんどの PBL 症例よりも予後が著しく良好です。[4]この亜種の発症は、少なくとも部分的には、免疫老化、つまり老年期に起こる免疫不全によるものと思われます。[3]
プレゼンテーション
形質芽球性リンパ腫の病変は、最も一般的には急速に増殖する軟部組織の腫瘤であり[5]、潰瘍性、出血性、および/または疼痛を伴うことがある。[6]最近（2020年）発表された症例のレビューでは、PBDを呈する個人は典型的には中年または高齢（範囲1〜88歳、年齢の中央値58歳）の男性（症例の約73％）であった。[7]小児症例ではほんの数例が報告されている。[6] PDL病変は、リンパ節（症例の約23％）、消化管（約18％）、骨髄（16％）、口腔（12％）に最も一般的に発生した。[7]あまり一般的ではない組織には、皮膚、泌尿生殖器、[7] 副鼻腔、肺、骨などがある。[5] PBL症例は主に口腔疾患、[8]または、非常に稀に皮膚疾患[3]やリンパ節疾患[8]として現れることがありますが、ほとんどの患者は広範囲にわたるステージIIIまたはIVの疾患を呈し、症例の約40％で発熱、寝汗、最近の体重減少などの全身B症状を伴います。 [2] PBL症例の約48％～63％はHIV/AIDS患者に発生します。これらのHIV/AIDS罹患患者の約80％はEBV陽性疾患であるのに対し、HIV/AIDSではないPBL患者でEBV陽性であるのは約50％にすぎません。[2] PBL患者は、以前の臓器移植、免疫抑制薬治療、またはその他の原因により免疫抑制状態にあった経歴を持つことが多いです。 [9]これは特にHIV/AIDS陰性疾患の患者に当てはまります。[7]臓器移植後にPBLを発症した患者は、症例の85％以上でEBV/AIDS陽性です。[7]移植後およびHIV/AIDS陽性患者のほとんどは、極めて悪性度の高い疾患を呈しています。しかし、EBV陽性がPBL発症の主な要因である患者は、他のPBL患者よりも著しく悪性度が低い疾患を呈し、その状態が継続することがよくあります。[5]同様に、平均して、高齢者（68歳以上）[4]またはHIV/AIDS陰性疾患[7]の患者も、同様に著しく悪性度が低い癌を呈し、その状態が継続していることは明らかです。
病態生理学
免疫不全を引き起こすウイルス性疾患であるHIV/AIDS（ AIDSを定義する臨床状態[5] ）に加えて、最近の研究では、1つ以上の他の免疫不全の原因を持つ個人でもPBLと診断されています。[7]これらの原因には、以前の臓器移植、免疫抑制薬、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患（例：C型肝炎[3] 、関節リウマチ、バセドウ病、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、重度の乾癬[10]）、加齢による免疫老化（例：60歳以上）が含まれます。慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫や濾胞性リンパ腫などの低悪性度B細胞悪性腫瘍の形質転換としてPDLが発生することもまれにあります。[11]研究では、PBLと診断された個人の60〜75％にエプスタイン・バーウイルスに感染した形質芽球があることもわかっています。 [1] EBVは世界人口の約95%に感染しますが、無症状、軽微な非特異的症状、または伝染性単核球症を引き起こします。その後、ウイルスは潜伏期に入り、感染者はB細胞セット内で無症候性のウイルス生涯キャリアになります。その後数週間、数か月、数年、または数十年後に、これらのキャリアのごく一部、特に免疫不全の人は、EBV関連のさまざまな良性または悪性疾患のいずれかを発症し、極めてまれなケースでは、エプスタイン・バーウイルス陽性形質芽球性リンパ腫が含まれます。[12]感染した形質芽球細胞内のウイルスは潜伏I期にあるようで、その結果、これらの感染細胞はEBER 核RNAやBART マイクロRNAなどのEBV産物を発現します。これらのRNAは感染細胞の増殖を促進し、宿主の免疫系の細胞傷害性T細胞による攻撃を回避し、感染細胞の傷害に対するアポトーシス（すなわちプログラム細胞死）反応を阻害する可能性があります。 [12]
前の段落で説明した素因となる条件は、PBL 中の形質芽球の能力、すなわち、宿主の免疫監視を回避する能力、長期間生存する能力、過剰に増殖する能力、および悪性遺伝子異常を獲得する能力を高めるのに役立つ可能性がある。PBL で見られる遺伝子異常には、1) MYC癌原遺伝子 の発現増加(遺伝子組み換えによる抗体遺伝子との再編成によるもの、またはまれに他の原因によるもの (この遺伝子の産物である Myc タンパク質は、細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害し、悪性腫瘍を促進する)、2) PRDM1遺伝子の発現の喪失(この遺伝子の産物である PRDM1/BLMP1 タンパク質は、Myc タンパク質の発現を抑制する)、[13] ) 、3) 1、7、11、および 22 番染色体の特定の領域での頻繁な重複(これらの重複は、びまん性大細胞リンパ腫でよく見られるものと類似している) などがある。[8] 4)シグナル伝達物質に対するB細胞の応答に関与する少なくとも13の遺伝子の発現が減少した。[1] 5) B細胞の形質細胞への成熟を促進する遺伝子の発現が増加した（例：CD38、CD138、IR4/MUM1、XBP1、IL21R、および先に示したようにPRDM1）。6 ) B細胞に特徴的な遺伝子の発現が減少した（例：CD20およびPAX5）。[2]
診断
関与するPBDの腫瘤および浸潤物を顕微鏡で検査すると、一般に形質細胞、すなわち形質芽球細胞の顕著な特徴を有する免疫芽球様細胞のびまん性増殖が明らかになる。 [2]これらの細胞の 免疫染色では、B細胞マーカータンパク質（CD20およびPAX5など[約10%の症例でCD20が非常に低いレベルで発現している可能性がある[2] ]）が欠如しているが、形質細胞マーカータンパク質（CD38、CD138、IR4/MUM1、XBP1、IL21R、および/またはPRDM1など）が発現していることがわかる。病態生理学のセクションで報告されている遺伝子構造および発現の異常、特にMYCプロトオンコゲンの再編成および/または過剰発現は、これらの細胞でも明らかである可能性がある。 HIV/AIDSまたはその他の免疫不全の原因（前のセクションを参照）、低悪性度リンパ腫の病歴、および/または疾患病変内のEVB+形質芽球の存在は、PBLの診断を裏付けるものとなる。[1]
鑑別診断
さまざまなリンパ腫が、形質芽球細胞やPBLなどの顕微鏡的外観を呈することがあります。これらのリンパ腫は、通常、形質芽球のさまざまなマーカータンパク質のさらなる検査や、PBLではなくこれらのリンパ腫の診断に有利な他の因子の決定によってPBLと区別できます[14]。
未分化リンパ腫キナーゼ陽性大細胞型B細胞リンパ腫
PBLとは異なり、未分化リンパ腫キナーゼ陽性大細胞型B細胞リンパ腫の形質芽球細胞はACVRL1遺伝子産物、すなわちアクチビン受容体様キナーゼ1（ALK1）を強く発現しており、EBVに感染していないため、このウイルスのEBERまたはBART RNAを発現しません。[8]
ヒトヘルペスウイルス8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、その他不明
PBLとは異なり、ヒトヘルペスウイルス8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（特に明記されていない）の形質芽球細胞は、 LANA -1タンパク質などのヘルペスウイルス8（カポジ肉腫ウイルスとも呼ばれる）の産物を発現します。また、PBLとは異なり、これらの形質芽球細胞はCD30、CD138、CD79a、 [1]またはクローンIgM抗体を発現せず、通常はEBVに感染していないため、通常はこのウイルスのEBERまたはBART RNAを発現しません。[8]
原発性滲出液リンパ腫
PBLとは対照的に、原発性滲出液リンパ腫の形質芽球細胞は、HHV8陽性か陰性かにかかわらず、通常CD45を強く発現し[8]、HHV8の場合はLANA-1タンパク質などのHHV8タンパク質を発現します。原発性滲出液リンパ腫HH8陰性はまた、形質芽球細胞がCD20やCD79aなどの特定のB細胞マーカータンパク質を頻繁に発現するという点でもPBLとは異なります。[1]
形質芽球性形質細胞リンパ腫
形質芽球性形質細胞リンパ腫と PBL を区別する要因は様々です。形質細胞リンパ腫 (多発性骨髄腫または形質細胞腫) の既往診断、骨溶解性病変の存在、[8]血清カルシウム値の上昇、腎不全、貧血、血清および/または尿中の骨髄腫タンパク質の存在は、形質芽球性リンパ腫ではなく形質芽球性形質細胞リンパ腫の診断に有利です。しかし、最終的には、2 つの疾患の形質芽球細胞によって発現されるマーカータンパク質はほぼ同一であり、現在の世界保健機関の分類によれば、「PBL または多発性骨髄腫と一致する形質芽球性腫瘍」の診断が場合によっては受け入れられる可能性があります。[1]
その他のB細胞リンパ腫
びまん性B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫などのB細胞リンパ腫の形質芽球細胞は、一般的にCD20を発現し、CD45マーカータンパク質を発現することが多い。PBL形質芽球細胞は10％の症例でCD20を弱く発現しているが、CD20の強い発現とCD45の発現は、事実上PBLを除外する。[8]
処理
PBL の治療法は、局所性疾患に対する放射線療法から、広範囲疾患に対するさまざまな化学療法レジメンまで多岐にわたります。化学療法レジメンには、 CHOP（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン（またはドキソルビシン）、ビンクリスチン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）; CHOP 類似レジメン（例: CHOP +エトポシド）; hyper-CVAD-MA（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、 デキサメタゾン、高用量メトトレキサートおよびシタラビン）; CODOX-M/IVAC（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、高用量メトトレキサートおよびイホスファミド、エトポシド、高用量シタラビン）などがあります。 COMB（シクロホスファミド、オンコビン、メチルCCNU、ブレオマイシン）および点滴EPOCH（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）である。PBLを放射線療法のみで治療した経験は限られているが、局所病変の患者はドキソルビシンベースの化学療法レジメンと放射線療法を組み合わせて治療されている。[2]
実験的治療
標準的な化学療法レジメンの結果が満足のいくものでなかったことから、PBLに使用するための新しい治療法が研究されています。プロテアソームを阻害する薬剤であるボルテゾミブは、単独で、または放射線療法および/またはCHOP、EPOCH、またはTHP-COP（ピラルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）化学療法レジメンと併用して、新たに診断された、または再発したPBLの多くの患者を治療するために使用されてきました。これらの探索的研究の結果は、少なくともわずかに有望であり、より管理された条件を使用したさらなる研究を強力に裏付けています。[2] AIDS悪性腫瘍コンソーシアムが国立がん研究所と共同で後援する研究は、PBL患者の治療においてEPOCHレジメンにダラツムマブを追加した場合の投与量、安全性、および有効性を検討するための募集段階にあります。[15]ダラツムマブは、CD38に結合し、それによって、表面にこのマーカータンパク質を発現するPBL中の形質芽球を含む細胞を直接的または間接的に殺すように調製されたモノクローナル抗体です。 [2]シティオブホープ医療センターが後援する進行中の研究では、形質芽球性リンパ腫の患者を含むHIV/AIDSおよび非ホジキンリンパ腫の患者を対象に、組み換えRNAを使用してHIVゲノムの主要要素を標的とする遺伝子治療の実現可能性と安全性を検討しています。[16]
予後
全体として、引用した化学療法レジメンのいずれかを受けた患者は、無病生存率と全生存率がそれぞれ 22 か月と 32 か月を達成しています。国立総合癌ネットワークは、この疾患の治療にはより強力なレジメン (例: ハイパー CVAD-MA または点滴 EPOCH) を推奨しています。これらのレジメンでは、5 年の全生存率と無病生存率がそれぞれ 38% と 40% を達成しています。化学療法に加えて自己造血幹細胞移植を受けた患者は少数であるため、結論を出すことはできません。HIV/AIDS 関連 PBL 疾患の患者数名が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する高活性抗レトロウイルス療法 (HAART)で治療したところ、PDL 病変が寛解しました。[2]
歴史
1989年に発表されたGreenとEversoleによる研究[17]では、口腔内にリンパ腫様腫瘤を呈したHIV/AIDS患者9名について報告されている。これらのリンパ腫は、T細胞リンパ球マーカータンパク質を発現しない、明らかに悪性のエプスタイン・バーウイルス感染形質芽球で構成されていた。8年後、Delecluseら[18]は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の特徴をいくつか備えながらも口腔内にのみ発症するこのリンパ腫とは異なり、B細胞マーカータンパク質とT細胞マーカータンパク質を欠く形質芽球で構成され、16例中15例でEBVに感染していたリンパ腫（彼らが形質芽球性リンパ腫と名付けた）について報告した。2008年、世界保健機関はこのリンパ腫をびまん性大細胞リンパ腫の変異体として認定した。[6]この認識に続いて、多くの研究により、このリンパ腫は口腔以外の広範囲の組織で発生し、他の様々な免疫不全症の素因を持つ個人でも発生することが判明しました。[7] 2017年に、この組織はPBLを形質芽球分化を伴うリンパ性腫瘍と呼ばれるリンパ腫のまれなサブグループの中で最も一般的なメンバーとして分類しました。[1]
参照
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