チェックポイント阻害剤

チェックポイント阻害薬療法は、がん 免疫療法の一種です。この療法は、免疫チェックポイントを標的とします。免疫チェックポイントは、刺激されると免疫刺激に対する免疫反応を弱めることができる免疫システムの主要な調節因子です。一部のがんは、免疫チェックポイントの標的を刺激することで、攻撃から身を守ることができます。チェックポイント療法は、阻害チェックポイントを阻害し、免疫システムの機能を回復させることができます。^[1]免疫チェックポイントを標的とする最初の抗がん剤は、2011年に米国で承認されたCTLA4阻害剤であるイピリムマブでした^。[2]

現在承認されているチェックポイント阻害剤は、分子CTLA4、PD-1、およびPD-L1を標的としています。PD-1 は膜貫通型プログラム細胞死タンパク質 1 (PDCD1 および CD279 とも呼ばれます) で、PD-L1 ( PD-1 リガンド 1、または CD274) と相互作用します。細胞表面の PD-L1 は免疫細胞表面の PD-1 に結合し、免疫細胞の活動を阻害します。PD-L1 の機能の中には、T 細胞活動に対する重要な調節役割があります。^{[3] [4]}細胞表面の PD-L1 の (がんを介した) 上方制御は、そうでなければ攻撃する可能性のある T 細胞を阻害する可能性があるようです。PD-1 または PD-L1 のいずれかに結合して相互作用をブロックする抗体は、T 細胞が腫瘍を攻撃できるようにする可能性があります。^[5]

チェックポイント阻害剤による治療を可能にする基礎科学の発見により、ジェームズ・P・アリソンと本庶佑は2018年にタン賞バイオ製薬科学賞とノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 ^{[6] [7]}

FDAが承認した最初のチェックポイント抗体はイピリムマブで、2011年に悪性黒色腫の治療薬として承認されました。^[2]これは免疫チェックポイント分子CTLA-4を阻害します。臨床試験では、特に他の薬剤と組み合わせた抗CTLA-4療法が肺がんや膵臓がんに一定の効果があることも示されています。^{[12] [13]}

しかし、チェックポイント阻害薬（具体的にはCTLA-4阻害抗体）またはチェックポイント阻害抗体の組み合わせで治療された患者は、皮膚、胃腸、内分泌、肝臓の自己免疫反応などの免疫関連の有害事象を発症するリスクが高くなります。^[14]これらは、抗CTLA-4抗体が血流に注射によって投与されたときに誘発されるT細胞活性化の広範さに起因する可能性が最も高いです。

研究者らは、膀胱がんのマウスモデルを用いて、腫瘍領域に低用量の抗CTLA-4を局所注射すると、抗体を血液中に送達した場合と同じ腫瘍抑制能力があることを発見した。^[15]同時に、循環抗体のレベルは低下しており、抗CTLA-4療法の局所投与により有害事象が少なくなる可能性があることを示唆している。^[15]

IgG4 PD-1抗体ニボルマブ（ブランド名はオプジーボ、ブリストル・マイヤーズスクイブ社が開発）の最初の臨床試験結果が2010年に発表されました。^{[1]ニボルマブは2014年に承認されました。ニボルマブは、悪性黒色腫、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、}ホジキンリンパ腫の治療薬として承認されています。^[16]

• ペンブロリズマブ（商品名キイトルーダ）は、2014年にFDAに承認された別のPD-1阻害剤であり、米国で承認された2番目のチェックポイント阻害剤でした。^[17]キイトルーダは、メラノーマと肺がんの治療薬として承認されており、メルク社によって製造されています。^[16]
• スパルタリズマブ（PDR001）は、ノバルティスが固形腫瘍とリンパ腫の両方の治療薬として開発しているPD-1阻害剤です。^{[18] [19] [20]}

2016年5月、PD-L1阻害剤アテゾリズマブが膀胱癌の治療薬として承認されました。^[21]

[養子]免疫療法を強化する他の方法としては、いわゆる内因性チェックポイント阻害薬を標的とすることが挙げられる。これらの内因性調節因子の多くには、 CBLBやCISHなど、ユビキチンリガーゼ活性を持つ分子が含まれる。

さらに最近では、ユビキチンリガーゼ活性を持つ別の分子であるCISH（サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質）がT細胞受容体ライゲーション（TCR）によって誘導され、重要なシグナル伝達中間体PLC-γ-1を分解の標的とすることでTCRを負に制御することが判明しました。^[22]エフェクターT細胞におけるCISHの欠失は、TCRシグナル伝達とそれに続くエフェクターサイトカインの放出、増殖および生存を劇的に増強することが示されている。CISHをノックアウトまたはノックダウンした腫瘍特異的エフェクターT細胞の養子移入は、機能的親和性と長期腫瘍免疫の有意な増加をもたらした。驚くべきことに、Cishの標的とされるSTAT5の活性に変化はなかった。T細胞におけるCISHノックアウトはPD-1発現を増加させ、CISHノックアウトT細胞の養子移入はPD-1抗体阻害と相乗的に組み合わされ、前臨床動物モデルで永続的な腫瘍退縮と生存をもたらした。このように、Cishは、癌に対する養子免疫療法を根本的に強化する可能性を秘めた、T細胞固有の免疫チェックポイントの新しいクラスを表しています。^{[23] [22] [24]}

免疫関連の有害事象は、チェックポイント阻害剤によって引き起こされる可能性がある。チェックポイント阻害を変化させると、ほとんどの臓器系に多様な影響を及ぼす可能性がある。大腸炎（結腸の炎症）はよく起こる。正確なメカニズムは不明であるが、標的となる分子によっていくつかの点で異なる。^[25] 甲状腺炎とそれに伴う甲状腺機能低下は、特に異なるICIの併用でよく見られる免疫関連の有害事象である。^[26] ICI誘発性甲状腺炎の根本的なメカニズムは、他の形態の甲状腺炎とは異なる可能性がある。^[27] 下垂体炎は、 CTLA-4阻害剤に特異的であると思われる。^[26]チェックポイント阻害剤の注入は、急性血清反応陰性重症筋無力症とも関連付けられている。^{[28] B細胞除去と免疫チェックポイント阻害剤の併用治療の試験では、免疫チェックポイント阻害剤単独療法の研究と比較して、甲状腺機能}低下症の発生率が低いことが観察された。^[29]これは、チェックポイント阻害剤療法と免疫抑制薬を組み合わせることで、毒性の少ない抗癌効果が得られる可能性を秘めています。

研究では、腸内細菌叢に生息するバクテロイデス属の種などの内因性因子が、免疫関連の有害事象の発症リスクを前向きに変化させることが示され始めています。[ ³⁰ ]このさらなる証拠は、健康なドナーからの糞便細菌叢移植後に免疫毒性の回復が見られた患者に見られます。^[31]

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