小児型濾胞性リンパ腫

小児型濾胞性リンパ腫（PTFL）は、悪性B細胞（骨髄由来のリンパ球サブタイプ）が蓄積して過密化し、リンパ濾胞の拡大を引き起こし、それによって頭頸部領域^[1]およびまれに鼠径部および腋窩領域のリンパ節が腫大する疾患である。^[2]この疾患は、小児年齢層で発生するすべてのリンパ腫の1.5％から2％を占める。^[3]

当初、PTFLは小児および青年にのみ見られ、小児濾胞性リンパ腫と呼ばれていました。しかし、最近では、この疾患は成人にも発生することが判明しています。^{[4] [5]}これにより、世界保健機関（2016年）は、この疾患を小児型濾胞性リンパ腫と改名しました。^{[4] （この疾患は}、小児型結節性濾胞性リンパ腫とも呼ばれます。 ^{[6] [7]}）同時に、世界保健機関は、PTFLを、以前分類されていた濾胞性リンパ腫疾患とは異なる臨床実体として認識しました。この再分類は、2つの疾患の基本的な違いに基づいていました。^[4]

PTFL は、臨床症状、疾患の悪性細胞で発生するゲノム変化 (染色体異常や遺伝子変異など) を含む病態生理、および臨床経過において濾胞性リンパ腫とは異なります。最後の点に関連して、PTFL は組織学的には高悪性度悪性腫瘍として現れることが多いですが、同様に高悪性度悪性腫瘍として現れる少数の濾胞性リンパ腫とは異なり、PTFL はほぼ例外なく、より攻撃的で治癒不可能な形態に進行することなく、緩徐に再発および寛解する経過をたどります。^{[2] PTFL を濾胞性リンパ腫とは異なる別の疾患として認識することは、PTFL を潜在的に毒性のある}化学療法治療を必要とするより攻撃的なリンパ腫と間違えないようにするために重要です。^[4]これは、PTFL が小児、青年、およびおそらく非常に若い成人に発生する場合に特に当てはまるようです。^[2]

かつてPTFLと診断されていた症例のかなりの割合が、現在ではIRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫とみなされています。これは非常にまれな疾患で、世界保健機関（2016年）によって暫定的にPTFLとは明確に異なるものとして定義されました。^[8]ここでは、最近定式化されたこの重要な区別に基づいてPTFLについて説明します。

PTFLは、男性（男女比約10：1）の小児または青年（年齢1～17歳、平均年齢約13～14歳）に発生し、若年成人（年齢18～30歳）にもまれに発生し、高齢者にも稀に発生します。^{[3] [7]}症例の約90％では、疾患は早期段階（ステージIまたはII）で診断され、1つまたは2つの隣接するリンパ節鎖に局在します。^[3]

歴史的に、PTFL は、一般的には頭頸部のリンパ節や扁桃腺の腫れを呈し^[3] 、まれに腋窩や鼠径部のリンパ節の腫れを呈し^[2]、また、まれに腹部のリンパ節の腫れや悪性細胞の精巣、骨髄、中枢神経系への浸潤を呈すると説明されてきた。^[3]しかし、後者のまれな症例や扁桃腺の浸潤を呈する症例のすべてではないにしても、その多くは、現在では世界保健機関 (2016 年) によって、IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫という暫定的な病態によるものとみなされている。この疾患は濾胞型の大細胞型 B 細胞リンパ腫で、小児、青年、若年成人にも発症しますが、男性に多くみられるわけではないこと、リンパ節外でよく発生すること、組織学的所見、臨床経過、悪性 B 細胞が持つゲノム変化、特に IRF4 (インターフェロン調節因子 4 ) 遺伝子 ( MUM1または黒色腫関連抗原 (変異) 1遺伝子とも呼ばれる) が染色体 6 の短腕 (すなわち p 腕) の位置 25.3 ^{[9]にある特徴的な}転座(これは染色体 14の長腕 (すなわち q 腕) の位置 32.33 ^[10]にある免疫グロブリン重遺伝子座に近い) にあることなどにより、PTFL と区別されます。この獲得性ゲノム異常により、インターフェロン調節因子タンパク質の過剰発現が強制されます。 ^[8]現在IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫とみなされている症例を除いて、PTFLは頭部、頸部、腋窩、または鼠径部のリンパ節の腫大を呈することがほとんどである。^{[3] [11]}

PTFL は、リンパ組織の構造と機能を侵略し破壊することで非生理的に作用するB 細胞のクローン(つまり、共通の祖先を共有する遺伝的に同一の細胞のグループ)の増殖です。この細胞クローンが形成され、サイズが大きくなり、多数の染色体欠失と遺伝子変異が次第に蓄積して他のリンパ組織に広がりますが、これらの変化のセットは、この病気のさまざまな個人で異なります。これらの変化は、プログラムされた細胞死を抑制し、成熟を阻止し、免疫システムを回避する能力を高め、および/またはこれらの悪性腫瘍促進効果を持つ他のゲノム変化の発生に好ましい条件を作り出すことによって、悪性細胞の生存を促進すると考えられています。最も一般的な染色体欠失は 1p36 欠失で、PTFL 症例の 20～50% に発生します。この変化は、染色体1のq腕の位置36における欠失であり、腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3をコードする遺伝子であるTNFAIP3の喪失をもたらす。このタンパク質は、 NF-κBの活性化を阻害し、プログラム細胞死をブロックし、ユビキチンリガーゼ活性を介してリンパ球ベースの免疫応答を制御するように機能する。^[12] PTFLで繰り返し見られる他の変化には、以下の遺伝子の変異が含まれる：1）TNFRSF14 （症例の30〜50％）は、非B細胞リンパ球のセットであるT細胞の免疫応答を刺激する受容体である腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバー14をコードする。 ^[13] 2）IRF8（症例の10〜50％）は、B細胞の成熟と機能に寄与するタンパク質であるインターフェロン調節因子8タンパク質をコードする。^{[14] [15]} 3) MAP2K1（症例の10-40％）は、細胞増殖とさまざまな遺伝子の発現を制御するMAPK / ERK細胞シグナル伝達経路を活性化する酵素であるミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ1をコードしています。 ^[16] 4 )症例の最大15％で見られる他の遺伝子のスコア。^[2] PTFLの小児および青年における最近の全エクソーム配列解析研究はこれらの結果を確認し、これらのゲノム変化の多くはMAPK / ERKまたはGタンパク質結合受容体シグナル伝達のいずれかを抑制することを発見しました。 経路を阻害し、これらの経路の抑制がPFFLの発症に寄与することを示唆している。^[17]

PTFL の診断は、症状、組織分布、組織学、特定のタンパク質の発現、ゲノム異常に関する一連の所見に基づいて行われます。この疾患は男性に発生し (症例の約 90%)、その多くは小児、青年、若年成人で、頭部または頸部の 1 か所または 2 か所の近傍部位、またはまれに腋窩または鼠径部のリンパ節が腫大します。関与するリンパ節の組織病理学的検査では、中型から大型のリンパ芽球が時折マクロファージと混ざり、中心細胞と中心芽球がまれに混ざり、一緒に濾胞構造を形成し、リンパ節の正常な構造が不規則な形状で融合した濾胞、異常に減衰したマントル層、および濾胞の周辺に押しやられたヘルパー T 細胞の存在に部分的または完全に置き換わっていることが明らかになります。その組織学的所見はほとんどの場合高悪性度と評価され、この基準ではこの疾患は悪性度IIIのリンパ腫と定義されます（濾胞性リンパ腫の悪性度分類を参照）。^[2]それにもかかわらず、PTFLはほとんどの場合、非悪性度または低悪性度の悪性腫瘍として機能します。関与する組織の免疫組織化学分析では、悪性細胞がCD20、CD10、およびBCL6を発現しているが、BCL2またはインターフェロン調節因子タンパク質を発現していないことが示されています。これらの細胞のゲノム分析では、すべての症例でIgH遺伝子のクローン再編成があり、多くの場合、上記の病態生理学のセクションで引用したIp6欠失および遺伝子変異があることが示されています。^[2]これらの細胞は、濾胞性リンパ腫の悪性細胞の特徴であるt（14：18）（q32：q21.3）転座を欠いていますが、少数の症例では、この転座の結果であるTNFRSF14遺伝子産物が依然として過剰発現しています。この過剰発現の正確な原因は不明である。^[4]

以下のリンパ球疾患は PTFL と混同される可能性がありますが、以下の点に基づいて PTFL と区別できます。

• 濾胞性リンパ腫は男性優位という特徴は強くなく、高齢者に最も多く見られ、通常はリンパ節に加えて他の組織（骨髄など）の侵襲を伴います。^{[3] [11]}また、組織学的には中心細胞と中心芽球が優勢です。^[2]症例の85～90%以上でt(14:18)(q32:q21.3)転座が認められます。^[2]また、症例の10～40%でMAP2K1変異が認められます。^[3]
• IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫は、女性に多く発生します (男女比 1:1.2 から 1:1.5)。^[2]成人で発生することはまだ報告されていません。^[3]ほとんどの場合、リンパ節に加えて非リンパ節組織が侵されます。侵された組織の組織学的所見はびまん性大細胞リンパ腫に類似しています。^{[3]また、ほぼすべての症例で悪性細胞がインターフェロン調節因子タンパク質を過剰発現し、BC10 を頻繁に発現し、ほとんどの場合で}IRF4遺伝子の明らかな再構成を示します。^[2]
• 小児型の辺縁帯B細胞リンパ腫では、単球様細胞、形質細胞、リンパ芽球の混合集団からなるリンパ節病変がみられます。悪性細胞はCD10とBCL6を発現せず、18トリソミー（症例の最大20％）を除いてゲノム異常は比較的少ないです。 ^[2]
• 良性反応性リンパ節および濾胞性過形成のリンパ節には、不規則な形状や融合した濾胞、異常に減衰したマントル層、または濾胞の周辺に押し出されたヘルパーT細胞の存在は見られません。 ^[2]

PTFL のほぼすべての症例は、外科的切除や経過観察などの最小限の介入で治療した場合でも、比較的良性で、寛解と再発を繰り返す経過をたどっています。したがって、これらの患者は骨髄生検、腰椎穿刺、またはその他の侵襲的かつ/または高価な処置で評価する必要があるという過去の推奨事項は再評価が必要です。PTFL の治療に使用される治療レジメンの評価は、それらが純粋に遡及的な性質を持ち、振り返ってみると IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫の症例である可能性が高い症例が含まれているため、複雑です。^[3]いずれにせよ、これらの症例の多くは化学療法レジメン、主にCHOP（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）またはR-CHOP（CHOPとリツキシマブの併用）で治療されました^[11]。一方、IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫を除外したと思われるその他の症例は、外科的切除、局所放射線療法、および/または経過観察戦略で治療されました。^{[2] [3]}これらの治療法はすべて、最長5年のさまざまな観察期間で観察された小児患者の全生存率100%と再発率0～6%をもたらしました。このグループのうち、36人の小児患者は外科的切除のみで治療され、その後観察され、すべての患者が生存し、再発したのは1人だけでした。^[3] PTFLの成人患者のほとんどは、免疫化学療法（R-CHOPなど）および/または放射線療法からなるレジメンでより積極的に治療されてきました。このより積極的なアプローチが採用されているのは、PTFLと悪性濾胞性リンパ腫の区別が、成人では若年患者ほど明確ではないためです。^[3]そのため、小児PTFL患者の治療に関する現在の推奨事項は、放射線療法または完全な外科的切除後の経過観察です。外科的切除が不完全な場合は、免疫化学療法がレジメンに追加されます。^[2] PTFLの成人患者に推奨される治療法はそれほど明確ではありません。現在使用されているレジメンは免疫化学療法に依存していますが、PTFLと濾胞性リンパ腫の区別の問題が解決されれば変更される可能性があります。^[2]