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| DNAトポイソメラーゼII（ATP加水分解） | |||||||||
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 他のすべてのタイプ IIA トポイソメラーゼと相同な DNA ジャイレースの N 末端 ATPase およびトランスデューサー ドメインの 42 KDa フラグメントの構造。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.6.2.2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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タイプ II トポイソメラーゼは、DNA のもつれやスーパーコイルを管理するために、 DNA らせんの両鎖を同時に切断するトポイソメラーゼです。タイプ I トポイソメラーゼとは異なり、ATPの加水分解を利用します。このプロセスでは、これらの酵素は環状 DNA の結合数を ±2 変化させます。トポイソメラーゼは、あらゆる生物に見られる普遍的な酵素です。[1]
動物では、トポイソメラーゼIIは化学療法の標的です。原核生物では、ジャイレースは抗菌の標的です。[2]実際、これらの酵素は幅広い効果で注目されています。
関数
タイプ II トポイソメラーゼは、DNA ループの連結数を 2 単位増加または減少させ、染色体の絡み合いを解きます。たとえば、大腸菌および他のほとんどの原核生物で観察されるタイプ II トポイソメラーゼであるDNA ジャイレースは、負のスーパーコイルを導入し、連結数を 2 減少させます。ジャイレースは、細菌の染色体から結び目を取り除くこともできます。ジャイレースとともに、ほとんどの原核生物には、トポイソメラーゼ IV と呼ばれる 2 番目のタイプ IIA トポイソメラーゼも含まれています。ジャイレースとトポイソメラーゼ IV は C 末端ドメインが異なり、これがこれら 2 つの酵素の基質特異性と機能性を決定すると考えられています。フットプリンティングは、140 塩基対のフットプリントを形成して DNA を包み込むジャイレースが負のスーパーコイルを導入するのに対し、28 塩基対のフットプリントを形成するトポイソメラーゼ IV は DNA を包み込まないことを示しています。
真核生物の II 型トポイソメラーゼはスーパーコイルを導入することはできず、それを緩和することしかできません。
タイプ IIB トポイソメラーゼの役割はあまり解明されていません。タイプ IIA トポイソメラーゼとは異なり、タイプ IIB トポイソメラーゼは DNA トポロジーを単純化できません (下記参照) が、タイプ IIA トポイソメラーゼといくつかの構造的特徴を共有しています。
トポロジの簡素化
タイプ IIA トポイソメラーゼは、複製中に絡み合った娘鎖を分離するのに不可欠です。この機能は、真核生物ではトポイソメラーゼ II によって、原核生物ではトポイソメラーゼ IV によって実行されると考えられています。これらの鎖を分離できないと、細胞死につながります。タイプ IIA トポイソメラーゼは、タイプ IA、IB、および IIB トポイソメラーゼとは異なる特徴として、DNA を熱力学的平衡よりも低い状態に緩和する特別な能力を持っています。トポロジー単純化として知られるこの能力は、Rybenkov らによって最初に特定されました。[3] ATP の加水分解がこの単純化を促進しますが、この単純化の明確な分子メカニズムはまだ欠けています。この現象を説明するいくつかのモデルが提案されており、その中には、タイプ IIA トポイソメラーゼが曲がった DNA 二重鎖を認識する能力に依存する 2 つのモデルがあります。[4]生化学、電子顕微鏡、およびDNAに結合したトポイソメラーゼIIの最近の構造は、IIA型トポイソメラーゼがDNAの頂点に結合することを明らかにし、このモデルを支持している。
分類
タイプ II トポイソメラーゼには、タイプ IIA とタイプ IIB の 2 つのサブクラスがあります。
- IIA型トポイソメラーゼには、 DNAジャイレース、真核生物トポイソメラーゼII（トポII）、細菌トポイソメラーゼIV （トポIV）などの酵素が含まれます。これらの酵素は生命のあらゆる領域に存在し、機能に不可欠です。[5]
- タイプ IIB トポイソメラーゼは構造的にも生化学的にも異なり、トポイソメラーゼ VI (トポ VI) という単一のファミリー メンバーで構成されています。タイプ IIB トポイソメラーゼは、古細菌および一部の高等植物に見られます。
ヒトを含む一部の生物は、トポイソメラーゼ II の 2 つのアイソフォーム、アルファとベータを持っています。癌では、トポイソメラーゼ IIα は増殖細胞で高度に発現しています。末梢神経鞘腫瘍などの特定の癌では、コードされているタンパク質の高発現も患者の生存率の低下と関連しています。
2つのクラスのトポイソメラーゼは、類似した鎖通過メカニズムとドメイン構造（下記参照）を持っていますが、いくつかの重要な違いもあります。IIA型トポイソメラーゼは4塩基対のオーバーハングを持つ二本鎖切断を形成しますが、IIB型トポイソメラーゼは2塩基のオーバーハングを持つ二本鎖切断を形成します。[6]さらに、IIA型トポイソメラーゼはDNAトポロジーを簡素化できますが、[3] IIB型トポイソメラーゼはできません。[7]
構造
タイプIIA
IIA 型トポイソメラーゼはいくつかの重要なモチーフで構成されています。
- N末端GHKL ATPaseドメイン（ジャイレース、Hsp、キナーゼ、MutL用）、
- トプリムドメイン（ロスマンフォールドのサブクラス）は、II型トポイソメラーゼ、IA型トポイソメラーゼ、および細菌プライマーゼ（DnaG ）の両方に存在する。
- 中央のDNA結合コア（構造的にはハート型の構造を形成する）、および
- 可変C末端ドメイン。
真核生物の II 型トポイソメラーゼはホモ二量体 (A 2 ) ですが、原核生物の II 型トポイソメラーゼはヘテロ四量体 (A 2 B 2 ) です。原核生物は、ATPase ドメインとトプリムフォールドを 1 つのポリペプチド ( Pfam PF00204) 上に持ち、DNA 切断コアと CTD は 2 番目のポリペプチド ( Pfam PF00521) 上にあります。ジャイレースの場合、最初のポリペプチドは GyrB、2 番目のポリペプチドは GyrA と呼ばれます。トポ IV の場合、最初のポリペプチドは ParE、2 番目のポリペプチドは ParC と呼ばれます。両方の Pfam シグネチャは、単鎖真核生物トポイソメラーゼに見られます。
ジャイレース[8]および酵母トポイソメラーゼII [9]のN末端ATPaseドメインの構造はAMPPNP（ATP類似体）との複合体として解読されており、2つのATPaseドメインが二量体化して閉じた構造を形成することが示されています。ジャイレースの場合、構造の中央に大きな穴があり、そこにTセグメントが収容されていると考えられます。
ATPaseドメインをトプリムフォールドにリンクしているのは、トランスデューサードメインと呼ばれるらせん状の要素です。このドメインは、ATPaseドメインのヌクレオチド状態をタンパク質の残りの部分に伝えると考えられています。このドメインの改変はトポイソメラーゼ活性に影響し、Verdineグループによる構造研究では、ATP状態がトランスデューサードメインの向きに影響を与えることが示されています。[10]
タンパク質の中心核には、トプリムフォールドと、カタボライト活性化タンパク質のWHDに似ていることが最初に特定されたため、CAPドメインと呼ばれることが多いウイングドヘリックスドメイン（WHD）を含むDNA結合コアが含まれています。触媒チロシンはこのWHD上にあります。トプリムフォールドはロスマンフォールドであり、DNA切断とDNA再結合に関与するマグネシウムイオンを調整する3つの不変の酸性残基が含まれています。[11]酵母トポイソメラーゼIIのトプリムフォールドとDNA結合コアの構造は、最初にBergerとWangによって解明され、[12]最初のジャイレースDNA結合コアはMorais Cabralらによって解明されました。[13] Bergerによって解明された構造は、酵素の機能に関する重要な洞察を明らかにしました。DNA結合コアはタワードメインにつながるWHDで構成されています。コイルドコイル領域は、この結晶状態の主な二量体インターフェイスを形成する C 末端ドメインにつながります (C ゲートと呼ばれることが多い)。元のトポイソメラーゼ II 構造では、WHD が大きな距離で離れている状況が示されていますが、ジャイレースの構造では、WHD が閉じている閉じた構造が示されています。
トポイソメラーゼ II コアは、その後、Fass ら[14]や Dong ら[15]による構造など、新たな立体構造で解明されました。Fassらの構造は、トプリムドメインが柔軟であること、この柔軟性によりトプリムドメインが WHD と連携して適切な切断複合体を形成できることを示しました。これは最終的に、DNA の存在下で解明された Dong らの構造によって実証されました。この最後の構造は、トプリムドメインと WHD が IA 型トポイソメラーゼのものと非常によく似た切断複合体を形成することを示し、DNA 結合と切断がどのように分離されるかを示しました。また、この構造は、DNA が不変のイソロイシン (トポイソメラーゼ II では I833、ジャイレースでは I172) によって約 150 度曲がっていることを示しました。この曲げのメカニズムは、細菌の 2 つの構造タンパク質である統合宿主因子 (IHF) と HU のメカニズムによく似ています。さらに、DNA 結合コアの以前の構造では C ゲートが閉じていましたが、この構造ではゲートが開いた状態が捉えられており、これは 2 つのゲートのメカニズムの重要なステップです (下記参照)。
最近では、DNA切断の化学的メカニズムと抗菌毒物によるトポイソメラーゼ阻害の構造的基礎の両方を理解するために、DNA結合構造のいくつかの構造が解明されました。大腸菌DNAジャイレースの最初の完全な構造は、ほぼ原子分解能のクライオ電子顕微鏡によって解明されました。[16]核タンパク質複合体は、長いDNA二重鎖と新しい細菌トポイソメラーゼ阻害剤である ゲポチダシンで捕捉されました。
原核生物のトポイソメラーゼのC末端領域は、複数の種について解明されています。ジャイレースのC末端ドメインの最初の構造は、Corbettらによって解明されました。[17]また、トポイソメラーゼIVのC末端ドメインは、Corbettらによって解明されました。[7] これらの構造は、核酸を巻き付けることでDNAを曲げる新しいベータバレルを形成しました。ジャイレースによるDNAの曲げは、ジャイレースがDNAに負のスーパーコイルを導入する能力の重要なメカニズムとして提案されています。これは、ジャイレースが140塩基対のフットプリントを持つことを示すフットプリントデータと一致しています。ジャイレースとトポイソメラーゼIVのCTDは両方ともDNAを曲げますが、負のスーパーコイルを導入するのはジャイレースだけです。
原核生物トポイソメラーゼの C 末端ドメインの機能とは異なり、真核生物トポイソメラーゼ II の C 末端領域の機能はまだ明らかではありません。研究では、この領域はリン酸化によって制御され、トポイソメラーゼの活性を調節することが示唆されていますが、これを調査するにはさらに研究を行う必要があります。
タイプIIB
タイプ IIB トポイソメラーゼの構成はタイプ IIA と似ていますが、タイプ IIB はすべて 2 つの遺伝子を持ち、ヘテロ四量体を形成します。1 つの遺伝子は、トポ VI-B (gyrB に似ているため) と呼ばれ、ATPase ドメイン、トランスデューサー ドメイン ( Pfam PF09239)、および C 末端 Ig フォールド様H2TH ドメイン( Pfam PF18000) を含みます。2 つ目の遺伝子は、トポ VI-A ( Pfam PF04406) と呼ばれ、WHD およびトプリム ドメインを含みます。
トポVI BのATPaseドメインは、複数のヌクレオチド状態で解明されました。[18]これは、トポIIおよびMutLのGHKLドメインのものと非常によく似ており、ヌクレオチド状態（ADP対ATP）がトランスデューサードメイン（および1MX0）の向きに影響を与えることを示しています。
トポVI-Aの構造はベルジェラットら[19]によって解明され、HTHとトプリムフォールドはトポIIAと比較して新しい構造を持つことが示された。
最近、トポVI A/B複合体の構造が解明され、2ゲート機構で予測される2つの状態、すなわち開いた構造と閉じた構造が示された（下記参照）。これらの構造は、1つはX線結晶構造、もう1つは小角X線散乱（SAXS）再構成であり、ATPaseドメインが開いた状態と閉じた状態のどちらにもなり得ることを示している。[20]
作用機序
海岸の通路
IIA型トポイソメラーゼは「2ゲート」機構（これは歴史的な表記であるが）を介して機能し、この機構は生化学[21]と構造研究[22]によってサポートされている。
ゲートまたは G セグメントと呼ばれる DNA 鎖は、中央の DNA 結合ゲート (DNA ゲート) によって結合されます。トランスポートまたは T セグメントと呼ばれる 2 番目の DNA 鎖は、2 つの ATP 分子が結合すると、N 末端 ATPase ドメイン (ATPase ゲート) の二量体化によって捕捉されます。ATP の加水分解と無機リン酸の放出により、触媒チロシンが DNA の 5' 末端と共有リン酸化チロシン結合を形成するため、G セグメントが切断されます。これにより、4 塩基のオーバーハングと G セグメントの二本鎖切断が生成されます。DNA 結合ゲートが分離すると、T セグメントが G セグメントを介して転送されます。G セグメントが密閉され、C 末端ゲート (または C ゲート) が開き、T セグメントが解放されます。製品 ADP をリリースするとシステムがリセットされ、2 番目の T セグメントをキャプチャできるようになります。
タイプ IIB トポイソメラーゼは、タンパク質が G セグメントに 2 塩基のオーバーハングを形成し、C 末端ゲートが完全に欠落していることを除いて、同様の方法で動作します。
DNA切断
鎖通過メカニズムでは、DNA の切断が T セグメントを G セグメントを介して転送するための鍵となります。IIA 型トポイソメラーゼによる DNA 切断のメカニズムは、最近、多くの生化学および構造生物学の研究の焦点となっています。
連鎖
カテネーションとは、2 本の環状 DNA 鎖が鎖のように連結されるプロセスです。これは DNA 複製後に発生し、2 本の一本鎖が連結されて複製はできますが、2 つの娘細胞に分離することはできません。タイプ II トポイソメラーゼは二本鎖を切断するため、この状態を修正できます (タイプ I トポイソメラーゼは、すでに一本鎖の切れ目がある場合のみこれを行うことができます)。また、正しい染色体番号が娘細胞に残ります。真核生物の線状 DNA は非常に長いため、端がないと考えることができます。タイプ II トポイソメラーゼも同じ理由で必要です。
阻害
II型トポイソメラーゼを標的とする小分子は、阻害剤と毒物の2つのクラスに分けられます。増殖中の真核細胞に頻繁に存在するため、II型トポイソメラーゼの阻害剤は広く研究され、抗癌剤として使用されています。[23]
- II型トポイソメラーゼの阻害剤には、HU-331、ICRF-187、ICRF-193 、ミチンドミドなどがある。これらの分子は、ATPの非競合阻害剤として作用し、ATPase活性を阻害することによって作用する。これは、構造研究[9]とLindsleyグループによる生化学的研究によって実証されている。
- タイプ II トポイソメラーゼの毒物には、ドキソルビシン、エトポシド、ノボビオシン、キノロン（シプロフロキサシンを含む）、テニポシドなどがあります。これらの小分子は DNA タンパク質複合体を標的とします。これらの分子の中には切断を増加させるものもあれば、エトポシドのように再結紮を阻害するものもあります。
実験的抗腫瘍薬m-AMSA（4'-(9'-アクリジニルアミノ)メタンスルホン-m-アニシジド）も2型トポイソメラーゼを阻害する。[24]
トポイソメラーゼ毒は、抗癌治療と抗菌治療の両方に広く使用されている。シプロフロキサシンなどの抗菌化合物は細菌のジャイレースを標的とするが、真核生物のIIA型トポイソメラーゼを阻害することはできない。さらに、薬剤耐性細菌はジャイレース（大腸菌のセリン79アラニン）に点変異を持つことが多く、キノロン系薬剤の効果を失わせる。[要出典] 最近の構造研究により、この残基に依存しなくなった化合物が発見され、薬剤耐性細菌に対して有効性を示した。[要出典]
バクテリオファージT4ジャイレース
バクテリオファージ（ファージ）T4ジャイレース（タイプIIトポイソメラーゼ）は、遺伝子39、52、およびおそらく60の産物からなるマルチサブユニットタンパク質です。[25] [26] これは、負または正の超らせんDNAの緩和を触媒し、大腸菌細菌宿主の感染中にファージDNA複製に使用されます。[27]ファージ遺伝子52タンパク質は、大腸菌ジャイレースgyrAサブユニットと相同性を共有し、 [28]ファージ遺伝子39タンパク質はgyrBサブユニットと相同性を共有します。[29]宿主大腸菌DNAジャイレースはファージT4遺伝子産物の損失を部分的に補うことができるため、遺伝子39、52、または60のいずれかに欠陥のある変異体はファージDNA複製を完全には無効にせず、むしろその開始を遅らせます。[27] このような変異体感染では、DNA伸長速度は野生型より遅くない。[30] 遺伝子39、52、60に欠陥のある変異体では、遺伝子組み換えの増加、塩基置換および欠失変異の増加が見られ、これは宿主補償DNA合成が野生型ファージによるものより正確ではないことを示唆している。[31]遺伝子39に欠陥のある変異体は、ファージ染色体の複数のコピーが存在する場合、DNA複製開始後のファージ感染段階で紫外線照射 による不活性化に対する感受性が増加する。 [32]遺伝子39、52、60に欠陥のある変異体は、さまざまな種類のDNA損傷に対処できる組み換え修復の一種である多重性再活性化を行う能力が低下している。[33]感染していない大腸菌 のゲノムによって指定されたジャイレースも、RecAタンパク質によって駆動される相互鎖交換の開始点を提供することで、組換え修復に関与していると思われる。[34]
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さらに読む
- Wang JC (2002年6 月)。「DNA トポイソメラーゼの細胞内役割: 分子的視点」。Nature Reviews。分子細胞生物学。3 ( 6) : 430–40。doi :10.1038/nrm831。PMID 12042765。S2CID 205496065 。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 II 型 DNA トポイソメラーゼに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)にある DNA+トポイソメラーゼ、+タイプ+II
