メタボリックシンドローム

メタボリックシンドローム
その他の名前	代謝異常症候群X
メタボリックシンドロームの特徴である顕著な中心性肥満の男性。体重は 182 kg (400 ポンド)、身長は 185 cm (6 フィート 1 インチ)、体格指数(BMI) は 53 (正常範囲は 18.5 ～ 25) です。
専門	内分泌学
症状	肥満
鑑別診断	インスリン抵抗性、糖尿病前症、高尿酸血症、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、勃起不全、黒色表皮腫

メタボリックシンドロームは、腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、低血清高密度リポタンパク質(HDL) の 5 つの病状のうち少なくとも 3 つが重なった状態です。

メタボリックシンドロームは、心血管疾患や2型糖尿病の発症リスクと関連している。^[1]米国では、成人人口の約25％がメタボリックシンドロームを患っており、その割合は年齢とともに増加し、特に人種的および民族的少数派で増加している。^{[2] [3]}

インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、前糖尿病は互いに密接に関連しており、重複する側面があります。この症候群はエネルギーの利用と貯蔵の根本的な障害によって引き起こされると考えられていますが、症候群の原因は進行中の医学研究の領域です。研究者は、メタボリックシンドロームの診断が差別的な治療を意味するのか、または個々の要素の合計から示唆される以上に心血管疾患のリスクを高めるのかについて議論しています。^[4]

メタボリックシンドロームの重要な兆候は中心性肥満であり、内臓脂肪、男性型肥満、リンゴ型肥満とも呼ばれます。主に腰と体幹の周囲に脂肪組織が蓄積するのが特徴です。 ^[5]メタボリックシンドロームのその他の兆候には、高血圧、空腹時血清HDLコレステロールの低下、空腹時血清トリグリセリド値の上昇、空腹時血糖値の低下、インスリン抵抗性、または糖尿病前症などがあります。関連する症状には、高尿酸血症、非アルコール性脂肪性肝疾患に進行する脂肪肝（特に同時肥満の場合） 、女性の多嚢胞性卵巣症候群と男性の勃起不全、および黒色表皮腫があります。^[6]

首囲は、上半身の皮下脂肪蓄積を示す単純で信頼性の高い指標として使われてきた。男性で40.25cm（15.85インチ）以上、女性で35.75cm（14.07インチ）以上の首囲は、メタボリックシンドロームのリスクが高いとされている。首囲が大きい人は、メタボリックシンドロームのリスクが2倍以上になる。^[7]太りすぎ/肥満の成人では、臨床的に有意な体重減少がCOVID-19の予防になる可能性がある^[8]また、首囲はCOVID-19患者の人工呼吸器装着のリスクと関連しており、首囲が1cm増加するごとにリスクが26％増加する。^[9]さらに、入院時に「首が大きい表現型」のCOVID-19入院患者は、死亡リスクが2倍以上であった。^[10]

メタボリックシンドロームは、2型糖尿病、心血管疾患、脳卒中、腎臓病、非アルコール性脂肪肝疾患など、いくつかの重篤な慢性合併症を引き起こす可能性があります。 ^[11]

さらに、2023年に1,300万人以上を対象に実施されたシステマティックレビューとメタアナリシスでは、メタボリックシンドロームはほとんどの種類の手術において手術合併症のリスクが有意に増加することと関連していることが示されています。^[12]

メタボリックシンドロームの複雑な経路のメカニズムは現在調査中です。病態生理は非常に複雑で、部分的にしか解明されていません。この症状に罹患している人のほとんどは、高齢で、肥満で、座りがちで、ある程度のインスリン抵抗性があります。ストレスも一因となることがあります。最も重要なリスク要因は、食事（特に砂糖入り飲料の摂取）^{[ 13]}、^{[14]、[15]、[16] [17]、}加齢、座りがちな行動^[18]または身体活動の低下^{[19] [20]、}時間生物学/睡眠の乱れ^[21] 、気分障害/向精神薬の使用^{[22] [23] 、および過度のアルコール摂取[24]}です。持続的な過食によって起こる脂肪組織の過剰な拡大と、その結果生じる脂肪毒性が、この症候群で果たす病原性の役割は、 Vidal-Puigによってレビューされました。^[25]

最近の研究では、肥満と2型糖尿病の増加により、メタボリックシンドロームが世界的に蔓延していることが強調されています。世界保健機関（WHO）やその他の主要な保健機関は、中心性肥満、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症などの基準でメタボリックシンドロームを定義しています。2015年現在、メタボリックシンドロームは世界人口の約25％に影響を及ぼしており、都市部では高カロリーで栄養価の低い食事の摂取量の増加と身体活動の減少により、その割合が大幅に高くなっています。この状態は、2型糖尿病と心血管疾患のリスクの3倍の増加と関連しており、世界中で非感染性疾患の大きな負担となっています（Saklayen、2018）。^[26]

肥満やインスリン抵抗性がメタボリックシンドロームの原因なのか、あるいはより広範囲の代謝異常の結果なのかについては議論がある。C反応性タンパク質を含む全身性炎症マーカーは、フィブリノーゲン、インターロイキン6、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）などと同様に増加することが多い。食事中のフルクトースによる尿酸値の 上昇など、さまざまな原因を指摘する人もいる。^{[27] [28] [29]}

研究によると、西洋の食習慣はメタボリックシンドロームの発症の要因であり、生化学的に人間に適さない食品を大量に摂取していることが示されています。 ^{[30] [要ページ]}体重増加はメタボリックシンドロームに関連しています。全体的な肥満ではなく、この症候群の中心的な臨床的要素は内臓脂肪および/または異所性脂肪（つまり、脂肪を蓄えるように設計されていない臓器の脂肪）であり、主要な代謝異常はインスリン抵抗性です。^{[31]食事中の}炭水化物、脂質、タンパク質燃料による継続的なエネルギー供給は、身体活動/エネルギー需要に見合わないため、ミトコンドリア酸化生成物のバックログを作り出し、進行性のミトコンドリア機能不全とインスリン抵抗性に関連するプロセスです。^[要出典]

最近の研究では、長期にわたる慢性的なストレスが視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）のホルモンバランスを崩し、メタボリックシンドロームの一因となる可能性があることが示されています。 ^[32] HPA系の機能不全により、高レベルのコルチゾールが循環し、その結果、グルコースとインスリンのレベルが上昇し、次に脂肪組織に対するインスリン媒介効果を引き起こし、最終的に内臓脂肪、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧を促進し、骨に直接影響を及ぼして「低回転」骨粗鬆症を引き起こします。^{[33] HPA系の機能不全は、腹部肥満が}心血管疾患（CVD）、2型糖尿病、脳卒中を引き起こすリスクの兆候として報告されていることを説明できる可能性があります。^[34] 心理社会的ストレスも心臓病に関連しています。^[35]

中心性肥満は、この症候群の重要な特徴であり、その兆候と原因の両方において、ウエスト周囲径の増加に反映される脂肪の増加がインスリン抵抗性に起因し、インスリン抵抗性の一因となる可能性がある。しかし、肥満の重要性にもかかわらず、正常体重の罹患患者もインスリン抵抗性であり、この症候群を患う可能性がある。^[36]

身体活動不足はCVDイベントおよび関連死亡率の予測因子である。メタボリックシンドロームの多くの要素は、脂肪組織（主に中心）の増加、HDLコレステロールの低下、遺伝的に感受性のある人のトリグリセリド、血圧、および血糖値の上昇傾向など、座りがちなライフスタイルに関連している。テレビやビデオの視聴、またはコンピューターの使用が1日1時間未満の人と比較して、これらの行動を1日4時間以上行う人は、メタボリックシンドロームのリスクが2倍に増加する。^[36]

メタボリックシンドロームは、50歳以上の米国人口の60％に影響を与えています。この人口統計では、この症候群に罹患している女性の割合が男性よりも高くなっています。この症候群の有病率の年齢依存性は、世界中のほとんどの人口で見られます。^[36]

メタボリックシンドロームは、2型糖尿病のリスクを5倍にします。2型糖尿病は、メタボリックシンドロームの合併症と考えられています。^[1]耐糖能障害または空腹時血糖障害のある人では、メタボリックシンドロームの存在により、2型糖尿病を発症するリスクが2倍になります。^[37]糖尿病前症とメタボリックシンドロームは、異なる生物学的マーカーのセットによって定義される同じ疾患を示す可能性があります。^{[引用が必要]}

メタボリックシンドロームの存在は、この症候群のない2型糖尿病や耐糖能障害のある人よりもCVDの有病率が高いことと関連している。 ^[36] 低アディポネクチン血症はインスリン抵抗性を高めることが示されており^[38]、メタボリックシンドロームを発症する危険因子であると考えられている。^[39]

冠動脈疾患（CAD）患者におけるメタボリックシンドロームの有病率は約50％で、特に女性では早期冠動脈疾患（45歳）患者における有病率は37％です。適切な心臓リハビリテーションとライフスタイルの変更（例：栄養、身体活動、減量、場合によっては薬物療法）により、この症候群の有病率を低下させることができます。^[36]

脂肪異栄養症は一般にメタボリックシンドロームと関連している。遺伝性（例：ベラルディネリ・セイプ先天性脂肪異栄養症、ダニガン家族性部分性脂肪異栄養症）および後天性（例：高度活性抗レトロウイルス療法を受けた人のHIV関連脂肪異栄養症）の両方の脂肪異栄養症は、重度のインスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームの多くの要素を引き起こす可能性がある。^[36]

リウマチ性疾患と併存疾患を関連付ける研究があります。乾癬と乾癬性関節炎はどちらもメタボリックシンドロームと関連していることが判明しています。^[40]

メタボリックシンドロームは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の最大50％に合併症として認められています。これは、COPDの肺病変の前から存在する場合もあれば、その結果生じる場合もあります。^[41]

内臓脂肪の発達はよく見られ、その後、内臓脂肪の脂肪細胞が血漿中のTNF-α濃度を上昇させ、他の物質（アディポネクチン、レジスチン、PAI-1など）濃度を変化させます。TNF-αは炎症性サイトカインの産生を引き起こし、 TNF-α受容体との相互作用によって細胞シグナル伝達を誘発し、インスリン抵抗性につながる可能性があることが示されています。^{[42] 33％の}ショ糖を含む食事を与えられたラットの実験は、メタボリックシンドロームの発症モデルとして提案されています。ショ糖はまず血中トリグリセリド濃度を上昇させ、それが内臓脂肪を誘発し、最終的にインスリン抵抗性をもたらしました。内臓脂肪からTNF-α増加、インスリン抵抗性への進行は、ヒトのメタボリックシンドロームの発症といくつかの類似点があります。脂肪組織の増加は、炎症に役割を果たす免疫細胞の数も増加させます。慢性炎症は高血圧、動脈硬化、糖尿病のリスク増加に寄与する。^[43]

内因性カンナビノイド系がメタボリックシンドロームの発症に関与していることは疑いようがない。^{[44] [45] [46]}内因性カンナビノイドの過剰産生は報酬系の機能不全を誘発し^[45]、実行機能障害（例：遅延割引の障害）を引き起こし、不健康な行動を永続させる可能性がある。^{[医学的引用が必要]}脳はメタボリックシンドロームの発症に非常に重要であり、末梢の炭水化物と脂質の代謝を調節する。^{[44] [45]}

メタボリックシンドロームは、特に高脂肪食と同時に摂取した場合、ショ糖や果糖の過剰摂取によって引き起こされる可能性がある。^[47]結果として生じるオメガ6脂肪酸、特にアラキドン酸（AA）の過剰供給は、メタボリックシンドロームの発症における重要な要因である。^{[医学的出典が必要]}アラキドン酸（およびその前駆体であるリノール酸）は、エイコサノイドとして知られる炎症性メディエーターの生成に対する基質として機能し、一方アラキドン酸含有化合物ジアシルグリセロール（DAG）はエンドカンナビノイド2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の前駆体であり、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）はアナンダミドからアラキドン酸への代謝を媒介する。^{[48] [46]}アナンダミドは、いくつかの経路を介してN-アシルホスファチジルエタノールアミンから生成されることもある。 ^[46]アナンダミドと2-AGもアラキドン酸に加水分解され、エイコサノイド合成の増加につながる可能性がある。^[46]

2023年現在、米国国立コレステロール教育プログラム成人治療パネルIII（2001）は、最も広く使用されている臨床定義であり続けています。^[4]以下の少なくとも3つが必要です。^[49]

• 中心性肥満: ウエスト周囲径 ≥ 102 cm または 40 インチ (男性)、≥ 88 cm または 35 インチ (女性)
• 脂質異常症: TG ≥ 1.7 mmol/L (150 mg/dL)
• 脂質異常症: HDL-C < 40 mg/dL (男性)、< 50 mg/dL (女性)
• 血圧 ≥ 130/85 mmHg（または高血圧の治療を受けている）
• 空腹時血糖値 ≥ 6.1 mmol/L (110 mg/dL)

国際糖尿病連合疫学予防タスクフォース、国立心肺血液研究所、アメリカ心臓協会、世界心臓連盟、国際動脈硬化学会、国際肥満学会は、2009年にメタボリックシンドロームの定義を調和させるための暫定共同声明を発表しました。^[50]この声明によると、メタボリックシンドロームの臨床診断基準は、以下の3つ以上です。

• 人口および国別の定義によるウエスト周囲径の上昇
• トリグリセリド値の上昇（≥ 150 mg/dL（1.7 mmol/L））
• HDL-Cの低下（男性では≤40 mg/dL（1.0 mmol/L）、女性では≤50 mg/dL（1.3 mmol/L））
• 高血圧（収縮期血圧≥130および/または拡張期血圧≥85 mmHg）
• 空腹時血糖値の上昇（≥100 mg/dL（5.55 mmol/L）^[50]

この定義は、特定のウエストサイズに関連するリスクが、異なる集団で異なることを認識している。しかし、国際比較と病因の解明を容易にするために、世界的に共通に合意された一連の基準が、異なる民族グループや性別ごとに合意されたカットポイントとともに使用されることが重要であることに、両組織は同意している。世界には混血の人々が多数存在し、そのような場合には、実際的な決定を下す必要がある。したがって、脂肪組織、骨格筋、肝臓への過剰な脂質蓄積から生じるこの症候群の人体計測的要素については、腹部肥満の民族固有の基準よりも、過体重の国際基準の方が適切である可能性がある。^[50]

^{報告書では、国際糖尿病連合[51]} (IDF)によるメタボリックシンドロームの以前の定義と改訂版米国コレステロール教育プログラム(NCEP) は非常に似ており、特定の症状を持つ個人をメタボリックシンドロームであると特定していると指摘している。しかし、2 つの違いがある。IDF の定義では、 BMI (ボディマス指数) が 30 kg/m ²を超える場合は中心性肥満とみなされ、ウエスト周囲径を測定する必要はないとされている。しかし、BMI が 30 未満の場合、ウエスト周囲径が増加していない対象者は除外される可能性がある。逆に、NCEP の定義では、メタボリックシンドロームは他の基準に基づいて診断できることが示されている。また、IDF ではウエスト周囲径に地域固有のカットポイントを使用しているのに対し、NCEP ではウエスト周囲径に地域に関係なく 1 セットのカットポイントのみを使用している。^[要出典]

世界保健機関（1999年）^[52] では、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖値障害、インスリン抵抗性のいずれか1つと、以下の2つが存在することを要件としています。

• 血圧 ≥ 140/90 mmHg
• 脂質異常症：トリグリセリド（TG）≥ 1.695 mmol/L、HDLコレステロール≤ 0.9 mmol/L（男性）、≤ 1.0 mmol/L（女性）
• 中心性肥満：ウエスト：ヒップ比 > 0.90（男性）; > 0.85（女性）、またはBMI > 30 kg/m ²
• 微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄率 ≥ 20 μg/分またはアルブミン：クレアチニン比 ≥ 30 mg/g

欧州インスリン抵抗性研究グループ（1999年）では、被験者はインスリン抵抗性（臨床実用性の観点から、非糖尿病患者の空腹時インスリン値の上位25％と定義）を有し、かつ以下の2つ以上を満たすことを要件としている：^[53]

• 中心性肥満: ウエスト周囲径 ≥ 94 cm または 37 インチ (男性)、≥ 80 cm または 31.5 インチ (女性)
• 脂質異常症: TG ≥ 2.0 mmol/L (177 mg/dL) および/または HDL-C < 1.0 mmol/L (38.61 mg/dL) または脂質異常症の治療を受けている
• 血圧 ≥ 140/90 mmHg または降圧薬
• 空腹時血糖値 ≥ 6.1 mmol/L (110 mg/dL)

心血管代謝指数（CMI）は、2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、^[54]、および代謝障害のリスクを計算するために使用されるツールです。これは、ウエストと身長の比率とトリグリセリドとHDLコレステロールの比率からの計算に基づいています。^[55]

CMIは、心血管疾患と勃起不全の関連性を見つけるためにも使用できます。^[56]抗炎症食（低血糖炭水化物、果物、野菜、魚、赤身の肉や加工食品の摂取を控える）を摂取すると、マーカーが低下し、体重と脂肪組織が大幅に減少する可能性があります。^[57]

高感度C反応性タンパク質は、メタボリックシンドロームにおける冠動脈疾患を予測するマーカーとして開発され、使用されてきたが、最近では脂質およびグルコース代謝を示す血清マーカーとの相関関係において、非アルコール性脂肪性肝疾患（脂肪肝炎）の予測因子として使用されている。^[58]脂肪肝疾患および脂肪肝炎は、異所性分布における脂肪としての異常なエネルギー貯蔵を示す、メタボリックシンドロームの兆候とみなすことができる。生殖障害（生殖年齢の女性における多嚢胞性卵巣症候群など）および男性における勃起不全または総テストステロンの減少（低テストステロン結合グロブリン）は、メタボリックシンドロームに起因する可能性がある。^[59]

メタボリックシンドロームの発症を予防するために、さまざまな戦略が提案されている。これには、身体活動の増加（毎日30分のウォーキングなど）^[60]や、カロリーを抑えた健康的な食事などが含まれる。^[61] 多くの研究が、上記のように健康的なライフスタイルの価値を支持している。しかし、ある研究では、これらの潜在的に有益な対策は、主にライフスタイルや食事の変更への遵守の欠如のために、少数の人々にしか効果的ではないと述べている。^[19]国際肥満タスクフォースは、集団におけるメタボリックシンドロームの発症を減らすには、社会政治的レベルでの介入が必要であると述べている。^[62]

ケアフィリー心臓病研究では、 2,375人の男性被験者を20年間追跡調査し、1インペリアルパイント（約568mL）の牛乳または同等の乳製品を毎日摂取すると、メタボリックシンドロームのリスクが半分以下に低下すると示唆した。^[63]その後の研究の中には、著者らの発見を支持するものもあれば、異議を唱えるものもある。^{[64] 4つの}ランダム化比較試験の系統的レビューによると、短期的には、旧石器時代の栄養パターンにより、メタボリックシンドロームの測定可能な5つの要素のうち、少なくとも1つの要素を持つ参加者の3つが改善した。^[65]

食事中の炭水化物制限は血糖値を下げ、体重減少に寄与し、メタボリックシンドロームに処方される可能性のあるいくつかの薬の使用を減らす。^[66]研究では、食事のタイミングと頻度がメタボリックシンドロームの発症リスクに大きな影響を与える可能性があることが示唆されている。研究によると、規則的な食事時間を維持し、夜遅くの食事を避ける人は、この病気を発症するリスクが低いことが示されています（Alkhulaifi＆Darkoh、2022）。^[67]

一般的に、メタボリックシンドロームを構成する個々の疾患は別々に治療されます。^[68] 利尿薬とACE阻害薬は高血圧の治療に使用されることがあります。LDLコレステロール、トリグリセリド、および/またはHDLコレステロールが異常な場合は、さまざまなコレステロール治療薬が有効な場合があります。^[要出典]

世界の成人人口の約20～25％が、メタボリックシンドロームと呼ばれる一連のリスク要因を抱えています。^[51] 2000年には、米国の成人の約32％がメタボリックシンドロームを患っていました。^{[69] [70]}近年では、その数字は34％に上昇しています。^{[70] [71]}

幼児の場合、年齢別のカットポイントや「高リスク」を示す基準値が十分に確立されていないため、メタボリックシンドロームの測定方法についてはコンセンサスが得られていません。[ ^72]小児の場合、メタボリックシンドロームの二値測定の代わりに、連続的な心血管代謝リスク要約スコアが使用されることが多いです。^[73]

その他の病状^[74]および特定のマイクロバイオームの多様性^[75]は、ある程度の性別特異性を伴いながら、メタボリックシンドロームと関連しているようである。^[76]

1921年、ジョスリンは糖尿病と高血圧、高尿酸血症との関連を初めて報告した。^[77] 1923年、キリンは上記の3つの症状に関する追加の研究を報告した。^[78] 1947年、ヴァーグは上半身の肥満が糖尿病、動脈硬化、痛風、結石の原因となる傾向があることを観察した。^[79] 1950年代後半に、メタボリックシンドロームという用語が初めて使用された。

1967年、アボガドロ、クレパルディらは、糖尿病、高コレステロール血症、著しい高トリグリセリド血症を呈する中等度肥満の6人の患者について報告した。これらの患者に低カロリー、低炭水化物の食事を与えると、症状はいずれも改善した。^[80] 1977年、ハラーは、アテローム性動脈硬化症に対する危険因子の相加的影響を説明する際に、肥満、糖尿病、高リポタンパク血症、高尿酸血症、および脂肪肝の関連性に対してメタボリックシンドロームという用語を使用した。 ^[81] 同年、シンガーは、肥満、痛風、糖尿病、および高血圧と高リポタンパク血症の関連性に対してこの用語を使用した。^{[82] 1977年と1978年に、ジェラルド・B・フィリップスは、}心筋梗塞 の危険因子が「異常の集合」（すなわち、耐糖能障害、高インスリン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧）を形成し、心臓病だけでなく、老化、肥満、その他の臨床状態にも関連しているという概念を考案した。彼は、心血管疾患の予防につながる可能性のある根本的な関連因子が存在するはずだと示唆し、この因子は性ホルモンであると仮説を立てた。^{[83] [84]} 1988年、バンティング講演で、ジェラルド・M・リーヴェンはインスリン抵抗性を根本的な要因として提案し、異常の集合をシンドロームXと名付けた。リーヴェンは、同じく根本的な要因として仮説されている腹部肥満をこの病状の一部として含めなかった。^[85]

• 代謝障害
• 門脈内臓仮説