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頂端樹状突起は、錐体細胞の頂点から発生する樹状突起です。[1]頂端樹状突起は樹状突起の2つの主要なカテゴリの1つであり、錐体細胞を皮質の有棘星状細胞と区別します。錐体細胞は、前頭前野、海馬、嗅内皮質、嗅覚皮質、およびその他の領域に見られます。[2] 頂端樹状突起によって形成される樹状突起樹状突起は、細胞へのシナプス入力が統合される手段です。[3]これらの領域の頂端樹状突起は、錐体細胞が受信する興奮性および抑制性信号を調節することにより、記憶、学習、および感覚の関連付けに大きく貢献します。
背景
錐体細胞には、頂端樹状突起と基底樹状突起の2種類の樹状突起がある。頂端樹状突起は上行幹に沿って最も遠位にあり、第1層に存在する。これらの遠位頂端樹状突起は、関連する皮質および全体的に調節される皮質下投射からシナプス入力を受け取る。基底樹状突起には、局所錐体細胞と介在ニューロンからの入力を受け取る、より短い放射状に分布した樹状突起が含まれる。[4] 錐体ニューロンは、近位樹状突起と頂端樹状突起を使用して入力を分離する。[5]
樹状突起はさまざまな方法で研究されている。細胞分析では、樹状突起の電気的特性は刺激応答を用いて研究される。大脳皮質の表面への単一ショックは、10～20 ms の負の電位を誘発する。これは、樹状突起の遠位部で誘発される興奮性シナプス後電位 ( EPSP ) の総和の現れである。[6]これは樹状突起電位 (DP) と呼ばれている。これは、直接皮質応答におけるエイドリアンの表層応答と同一である。 [6]強度が高い場合、DP の後にゆっくりとした正の波 (エイドリアンの深部応答) または 200 ms 以上続く長い負の波 (チャンの第 2 成分) が続く。[6] DP の振幅が最も大きいのは皮質表面で、極性は表層内で負から正にシフトしている。[6]
関心分野
海馬には、CA1、CA2、CA3 の 3 つの領域に錐体ニューロンがあります。[2]各領域の錐体ニューロンはそれぞれ異なる特性を持っています。しかし、すべての領域において、海馬ニューロンの後期長期電位には、樹状突起でのタンパク質合成が必要です。[7]大脳辺縁系全体のニューロンは「バースト」特性を持つことが知られています。これらの細胞は同期的かつ発作的な脱分極を起こし、バーストと呼ばれる短い一連の活動電位を発火させます。[2]
基底樹状突起を含む層の間の位置が基底層です。[8]明瞭層、放射状層、分子状層は頂端樹状突起の層であり、ニューロンの細胞体から最も遠いものから最も遠いものの順に並んでいます。[8]
CA3の錐体細胞
CA3 はシャッファー側枝をCA1 の先端樹状突起に投射する。[5] CA3 領域の個々の錐体細胞は、近位樹状突起のカルシウムチャネルの密度が高いため、バースト特性を持つ。[2]膜の 脱分極もこれらのバーストを引き起こす可能性がある。細胞へのカルシウムの流入は、より長期の脱分極と活動電位の増加を引き起こす。通常、過分極局所抑制 (興奮性側枝系による) によって抑制されるが、これにより CA3 ニューロンが徐々に動員され、同期したバースト放電が生じる可能性がある。[2]過分極後、カルシウム依存性カリウム伝導もこれらのバーストを制御する方法として使用される。[2]
海馬 CA3 錐体細胞には複雑な樹状突起があり、次のようなさまざまなソースから層状パターンのシナプス入力を受け取ります。
- 同側および対側CA3錐体細胞からの交連/連合線維は、基底樹状突起と中頂樹状突起の両方でシナプスを形成し、オリエンス層と放線層に分布する[4]
- 歯状回の顆粒細胞から出た苔状線維は、最も近位の頂端領域である明層でシナプスを形成する[ 4]
- 嗅内皮質錐体細胞からの前頭経路線維は、最も遠位の頂端樹状突起領域、ラクノサム分子層でシナプスを形成します。[4]
遠位頂端樹状突起は細胞体から上向きに伸びています。より短い近位頂端樹状突起は外側と下向きに伸びています。2D断面の大部分の形状は、頂端樹状突起の基部が尖った円筒形に近いです。[4 ]頂端樹状突起と基底樹状突起は、細胞体から伸びるにつれて放射状の組織パターンを示します。 [ 4 ]近位頂端樹状突起と基底樹状突起の密度はほぼ同じです。 [4]頂端樹状突起は、平均総樹状突起長（6332 vs 5062マイクロメートル）と表面積（12629 vs 9404平方マイクロメートル、どちらにも棘は含まれません）が大きくなっています。[4]ただし、頂端樹状突起と基底樹状突起の末端分岐の数はほぼ同じようです。[4]連続する分岐点間の距離は、基底樹状突起の方が短いです。しかし、基底樹状突起は一次樹状突起あたりの末端が約3倍少ない。[4]このことと最大分岐順序が低いことから、頂端樹状突起よりも複雑性が低いことが示唆される。[4]基底樹状突起は、頂端樹状突起よりも先端までの距離が短く、範囲が制限されている。データによると、近位頂端樹状突起と基底樹状突起はより圧縮されているが、遠位頂端樹状突起よりも広い局所的な活動範囲を提供している。[4]
CA3ニューロンでは、入力は層状になっており、細胞体層と平行な帯状に流れます。[4]シナプス電流の樹状突起減衰は指数関係で表されます。樹状突起が細胞体に近いほど、EPSP振幅は高くなります。[4]電気測定と予測により、円筒断面モデルが検証されます。[4] CA3では、側頭アンモニア（TA）、交連（COM）、連合（ASSOC）、苔状線維（MF）の求心性神経がすべて、錐体細胞の樹状突起（頂端と基底の両方）に興奮性グルタミン酸（Glu）シナプスを形成します。 [2]
基底部および近位先端樹状突起で発生する高速信号は少なくとも 20～25% の効率で細胞体に伝達されるため、これらの樹状突起のシナプスはそれぞれ、遠位先端シナプスよりもニューロンの活性化に大きく寄与します。[4]対照的に、遠位樹状突起からの低速信号のみが効率的に細胞体に伝達され、細胞の静止電位の調節役割を示唆しています。[4]いくつかの研究では、遠位先端樹状突起のシナプス活動の全体的な頻度を変化させることによってこれが達成できると仮定されています。[4]シナプス活動の一定の集中砲火は定電流注入に近いため、遠位先端樹状突起のシナプス活動の全体的なレベルは、ニューロン全体の脱分極レベルを設定できます。[4]より効率的な近位シナプス活動が遠位活動による閾値下脱分極に重なると、細胞は AP を発火する可能性が高くなります。[4] CA3 では、嗅内皮質細胞からの貫通経路投影が、錐体細胞の最も遠位の樹状突起にシナプス入力を提供します。周波数平均が 7 スパイク/秒であると仮定すると、ランダムに発火する嗅内皮質細胞が 5 つだけでも、CA3b 錐体細胞の遠位樹状突起に一定レベルの脱分極が発生します。[4]電気信号の振幅と速度は、樹状突起内の位置と信号周波数の関数として変化します。[4]
CA3放電の主なトリガーは歯状回 顆粒細胞からの求心性入力であり、この顆粒細胞から苔状線維終末がCA3頂端樹状突起の近位部にある透明層に非常に複雑なシナプスを形成する。[2] ここで苔状線維終末は非常に複雑な樹状突起スパインと接触する。単一終末からのグルタミン酸放出は、大きな非NMDA媒介EPSPを誘発する。[2] CA3錐体樹状突起の最も近位の領域は苔状線維入力のみを受け取り、中間樹状突起領域（頂端側は放線層、基底側はオリエンス）は主に連合線維と交連線維（他のCA3細胞から）を受け取り、遠位頂端樹状突起（ラクノサム-分子層）は側頭アンモニア求心性神経（嗅内皮質から）からの入力を受け取る。[2] CA3への苔状線維入力は、 cAMPセカンドメッセンジャーシステムのモノアミン（モノアミンを参照）活性化に依存する（または少なくとも敏感である）ため、典型的な長期増強とは異なる可塑性を示します。[2]
CA3の介在ニューロン
これらは歯状細胞に類似しています。介在ニューロン細胞の種類は、独特の樹状突起の分枝パターンと軸索側枝による領域特異的な標的化を示します。[2]研究者は、形態学的に定義された異なる介在ニューロンが異なる電気的特性を示すことを明らかにしました。これには、錐体細胞に抑制性シナプス後電位(IPSP) の合計が小さく滑らかな IPSP を生成する高速スパイク細胞と、錐体細胞標的に大きくて急速に上昇する IPSP を生成する低速スパイク細胞の両方が含まれます。CA3 の樹状領域は層状になっています。
海馬本体への入力については、側頭アンモニア経路は嗅内皮質の層 III 細胞で発生しますが、貫通経路から分かれて CA1-CA3 のラクノサム分子層にある錐体細胞の最も遠位の枝に接触します。[2] この経路の興奮性 (グルタミン作動性) 影響は、錐体細胞への影響を証明するのが困難であったため疑問視されてきました。[2] 最近の実験では、この錐体細胞の調節により、先端樹状突起の遠位部に位置する介在ニューロンのサブポピュレーションが差別的に活性化される可能性があることが示されています。[2]
錐体ニューロンとその調節因子における抑制性伝達の研究は限られている。なぜなら、興奮性シナプスの数が多いため、抑制性ニューロンの生理学的研究が影に隠れているからである。[9]頂端樹状突起上の抑制性シナプスの構造は、これらのニューロン上の興奮性シナプスほど可塑性ではない可能性がある。[9 ]多くの実験では、電気生理学的記録を使用して興奮性シナプスと抑制性シナプスを区別することが困難である。 [ 9]興奮性シナプスとそのパターンは、抑制系と比較すると、タイプと特性がかなり均一である。 [9]対照的に、抑制系は、特異的に分化した細胞に由来するいくつかの異なるタイプのシナプスを有しており、追跡がはるかに困難である。[9]神経伝達物質の発現の変化と細胞構造の変化に寄与する興奮性経路と抑制性経路を正確に区別するには情報が不十分である。[9]
CA1
CA1錐体細胞は均質な集団を形成し、海馬台にある同類細胞とともに海馬体の主要な出力細胞を構成している。[2]主要な興奮性入力はグルタミン酸作動性CA3シャッファー側枝（同側および対側の両方）を介して行われ、放射状層および向性層の頂端樹状突起および基底樹状突起の樹状突起棘に接触する。 [2]追加の興奮性入力は側頭アンモニア系を介して行われ、これはラクノサム分子層の遠位頂端樹状突起にシナプスを形成する。[2]
個別のシナプス入力による細胞内カルシウムの局所的変化を画像化する研究では、これらの電流がシナプス可塑性に役割を果たしていることが示されています。[2] しかし、活動依存的なシナプス抑制の変化がどのように起こるかについては意見の相違があります。[2] 研究では、抑制が減少すると可塑性が高まるという点では一致しています。[2]
CA2
CA2は、側頭葉てんかんを生き延びる数少ない領域の1つであるため、他の領域とは異なります。[2]側頭葉てんかんおよび関連する硬化症のモデルとして使用されるカイニン酸は、主にCA3の苔状線維シナプスに作用します。[2] KAの投与により、これらの部位でグルタミン酸が放出されると考えられています。[2] CA2の近位頂端樹状突起には樹状突起棘がないため、CA2とCA3は組織学的染色を使用して区別できます。[8]
嗅内皮質
嗅内皮質（EC）は6層から構成されています。[2]表層Iは主に、層II-VIの細胞の先端樹状突起上の求心性線維で構成されています。尾側レベルは強く前側レベルに投射します。各EC領域内では、深層が表層を神経支配し、表層は隣接する表層を神経支配します。層Vの嗅内錐体細胞は、嗅周囲皮質と感覚皮質から強い入力を受け取ります。[2] これらの錐体細胞は、次に表層嗅内皮質II層とIII層細胞に投射します。層V EC細胞は、海馬のCA3層によく似た強い反復性興奮性シナプスを持ち、刺激されるとバースト活動が可能です。内側から外側の嗅内領域への接続はまばらで、主に内側ECから外側ECに投射します。これらの接続は相互的ではありません。[2] ECの細胞の大部分は錐体細胞です。第 V 層の細胞の 90% 以上は規則的なスパイクで、バースト発火や高速スパイクの細胞はごくわずかです。[2] GABA は表層で強く作用します。EC と海馬組織の両方の水平スライス組織標本では、低マグネシウムイオン濃度にさらされると発作が長引くことが示されています。この反応は、第 V 層の錐体細胞の相互接続の結果であると考えられます。発作中の細胞外カリウムの増加は、より深い層で見られます。これらの反応は、生体内動物モデルを正確に反映しています。[2]
梨状皮質
梨状皮質では、第I層は主に深層細胞の頂端樹状突起への求心性入力から構成されています。第I層は、それぞれ独自の求心性神経を持つ第Ia層と第Ib層に細分化されています。第II層は錐体細胞と半月状細胞が密集しています。第III層は、その表層部分に主に錐体細胞が含まれています。[2]
梨状皮質では、第3層錐体ニューロンの遠位先端樹状突起が外因性入力を受け取り、対応する近位樹状突起が内因性入力を受け取ります。[5]
嗅球
各糸球体では、受容ニューロンの軸索が、嗅球の主要な投射ニューロンである僧帽細胞の頂端樹状突起に接触する。僧帽細胞の細胞体は、嗅糸球体の深部の明確な層に位置する。[10]各僧帽細胞は、単一の糸球体に一次樹状突起を伸ばし、そこで樹状突起は一次嗅覚軸索がシナプスする複雑な枝の房を形成する。[10]たとえば、マウスモデルの各糸球体には、約 25,000 個の嗅覚受容軸索から神経支配を受ける約 25 個の僧帽細胞が含まれる。[10]この収束により、匂いの検出に対する僧帽細胞の感度が増加する。[10]
大脳皮質
一般的な
皮質の最も表面の層は分子層または網状層である。[1]この層には、マルティノッティ細胞と星状細胞の軸索、および錐体細胞の頂端樹状突起からなる接線方向に配向した繊維と細胞の密なネットワークがある。[1]外顆粒層の錐体細胞、特に外錐体層の頂端樹状突起は分子層に突出している。[1]網状層には、顆粒細胞の頂端樹状突起と房状細胞および僧帽細胞の基底樹状突起の間に GABA 作動性シナプス結合もある。[1]
大脳皮質の錐体細胞の先端樹状突起の直径は最大10μmに達するものもあります。[11]大脳皮質の大きな錐体ニューロンの先端樹状突起には、何千ものスパインが含まれることがあります。 [11]大脳皮質のスパインの大きさは、領域によって数桁異なります。最小の長さは0.2μm、体積は約0.04立方マイクロメートルで、最大のものは長さ6.5μm、体積は2立方マイクロメートルです。[11]
大脳新皮質
錐体細胞は大脳新皮質の細胞の大部分を占める。[2]錐体細胞は樹状突起棘、顕著な先端樹状突起、および皮質外および皮質内部に突出する軸索を高密度に有する。 [2]これらの細胞体は I 層を除くすべての層に出現する。 [2]有棘星状細胞は先端樹状突起が存在せず、軸索も皮質外に突出しないという点で錐体細胞と区別される。[2]これらの細胞は錐体ニューロンとして始まり、その後先端樹状突起と軸索を退縮させると考えられている。[2]
小脳
発達
皮質の錐体細胞における樹状突起形成は、胎児期後期に始まり、出生後まで徐々に進行する。[2]深層にある錐体細胞樹状突起の多くは分岐して第 IV 層で接続を形成し、一部はより浅い層まで伸びる。第 III 層の錐体細胞樹状突起は分岐して第 I 層で樹状突起を形成する。視床皮質求心性神経は第 IV 層の樹状突起とシナプス接触し、その他の無数の入力は第 I 層の樹状突起と出会う。シナプス後構造は、部分的には入ってくる求心性線維からの信号によって駆動され、生涯を通じてシナプスには可塑性がある。[2]
これらの樹状突起の形成は、発達中の局所信号の強さによって制御されます。[3]活動のいくつかのパターンが脳の発達を制御します。網膜、海馬、皮質、脊髄の活動電位の変化は、活動ニューロンとそのシナプス後標的細胞の両方に活動ベースの信号を提供します。ニューロンのギャップ結合、皮質サブプレート、および感覚入力内で発生する自発活動はすべて、樹状突起の成長を制御する細胞シグナル伝達に関与しています。[3]
樹状突起形成の有用なモデルはアフリカツメガエルのオタマジャクシです。幼生期の初期段階では透明で、数週間にわたって無傷の動物で染料標識ニューロンを繰り返し画像化することができます。[3]このモデルや他のモデルから、樹状突起の枝が急速に追加および退縮し、樹状突起全体が長くなり、より多くの枝が蓄積されることが観察されています。これは軸索枝の発達を反映しています（どちらも寿命は約10分です）。[3]この活動はニューロンが成熟するにつれて減少します。軸索枝からのグルタミン酸を含むシグナルは枝の追加を増加させる可能性があります。[3]
アフリカツメガエルのオタマジャクシモデルでは、いくつかのシグナル伝達系が研究されている。例えば、視蓋ニューロンでは、樹状突起の成長は網膜入力の開始とほぼ同時に起こる。[3]尾側視蓋の多くには「サイレント」シナプスがあり、これはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体によってのみ調節される。ニューロンが成熟するにつれて、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール（AMPA）受容体が追加され、シナプス伝達が増加する。ニューロンと樹状突起の発達はNMDAに依存している。[3]急速に成長する樹状突起はゆっくり成長する樹状突起よりも動的であり、樹状突起自体が自身の発達に積極的な役割を果たしている。[3]研究では、海馬CA1錐体ニューロンの樹状突起へのHCN （過分極活性化環状ヌクレオチド）依存性チャネルアイソフォームの輸送が、発達中の海馬において年齢特異的に起こることが示されている。[12]
このシステムで研究されているシグナルの中には、カルシウム/カルモジュリン調節セリン/スレオニンキナーゼであるCaMKIIがあり、これは長期増強の発現による誘導に必要です。[3] CaMKII mRNAは樹状突起を標的とし、強いシナプス入力によってタンパク質合成と酵素活性の両方が増加します。[3]アフリカツメガエルでの発現は、それが樹状突起の成長の減速への移行に関連していることを示しています。これは、活動が樹状突起の枝の成長と収縮の減少を促進し、樹状突起の構成を安定化することを示唆しています。[3]このシステムでは、次のパターンが浮かび上がります。
- NMDAのみの受容体を持つ枝は成熟し、AMPARをリクルートして枝を安定化させます。[3]
- これらの安定した枝は、AMPARを介して安定化するか、または収縮するNMDARのみのシナプスを持つ新しい枝を追加します。AMPARの追加は成人にも存在し、シナプス可塑性の原因となります。[3]
- CaMKIIシグナルの強化は、GluR1 AMPARがシナプスに選択的に輸送されることによって起こります。長期抑制（LTD）では、AMPARのGluRサブユニットがエンドサイトーシスを受けます。[3]
ニューロン成熟過程におけるシグナル伝達の時間的差異は、将来、樹状突起の発達とシナプス形成に関する最も有望な研究が、健全な脳システムで行われることを示唆している。[3]
頂端樹状突起の発達を研究した別のモデルはラットです。新生児ラットに破傷風毒素を注射すると、シグナル遮断中に頂端樹状突起の成長は正常に起こるのに対し、基底樹状突起の成長は制限されることが示されました。これは、神経活動が新しい樹状突起の形成に重要であることを示しています。[13]
しかし、動物モデルはこれらのシステムの複雑さを解明するには不十分な場合があります。たとえば、CA1の錐体細胞は、ヒトではラットの30倍の厚さです。[14]また、嗅内皮質は、ヒトでは8つから27のセクションに細分化されています（使用するシステムによって異なります）が、ラットでは2つ、サルでは7つしかありません。[14]歯状回と嗅内皮質の接続も、ヒトではより洗練されています。[14]ラットとネコでは、嗅内皮質と嗅覚システムの間に非常に大きな相互接続が存在します。[2]霊長類ではこの接続はなく、マルチモーダルな感覚傍および辺縁系皮質とECの間には、ラットやネコではそれほど明らかではない、高度に分化した接続があります。[2]霊長類の海馬支柱のサイズが大きくなると、嗅内皮質への影響も比例して増大する可能性がある。[2]
前帯状皮質（第2層/第3層）の錐体細胞の樹状突起形成は男性の方が複雑で、眼窩前頭前野とは対照的に、樹状突起の分枝は女性の方が大きく、これは男性と女性の前頭前野組織に根本的な違いがあることを示唆している。 [15]例えば、ラットでは、発情前期に外因的または内因的にエストロゲンに曝露すると、CA1スパイン密度が増加する。 [ 10] [15]これらの違いは、海馬の細胞構造に影響を与えることが実証されている性腺ホルモンの存在によるものと考えられる。テストステロンによる治療は皮質ニューロン構造に影響を与えることが示されている。[15]
病理学
ストレス反応とPTSD
樹状突起棘は、主に興奮性入力を受けるシナプス後構造であり、ストレスエピソードや薬物などの発達中の経験に敏感です。研究では、出生前ストレスがラットおよび霊長類モデルにおいて、層II/III錐体先端樹状突起の複雑さ、長さ、および棘頻度を低下させることが示されています。樹状突起萎縮は、両方のモデルにおいて海馬形成および前頭前皮質で報告されています。[15]
慢性ストレスは、海馬CA3錐体ニューロンの先端樹状突起の樹状構造の複雑性と樹状突起の総長さを減少させることも示されています。[16] [17]慢性ストレスによって引き起こされる行動の変化は、通常、海馬の変化に起因すると考えられており、海馬はグルココルチコイドの主な神経標的であり、コルチコステロイドの投与によって変化する行動の多くに関与しています。[5] [17]慢性ストレスとコルチコステロイドの投与はどちらも、海馬CA3領域の錐体ニューロンの先端樹状突起の広範な萎縮を引き起こしますが、これらの樹状突起はシアノケトン（コルチコステロイド遮断薬）を投与しても萎縮しません。[5]この樹状突起萎縮はグルタミン作動性およびセロトニン作動性システムの両方によって媒介される（NMDA受容体拮抗薬CGP 43487またはセロトニン取り込み阻害剤チアネプチンの投与は萎縮を防ぐ）。[5]長期治療による細胞死が報告されている。[17]少量のストレスホルモン自体は損傷を引き起こさないが、興奮毒素、低血糖、低酸素症、虚血などの他の危険な因子の影響を増大させる。[17]これらのニューロンにおけるストレスの損傷効果は、脳由来神経栄養因子（ BDNF ）の発現に関連していると考えられており、その発現はストレス状態では減少し、抗うつ薬の投与により増加する。[17]
前頭前野はストレス時のグルココルチコイドの標的でもある（[3H]デキサメタゾンは前頭葉および前頭前野の受容体に海馬の約75%の濃度で結合する）。[5]コルチコステロイド受容体の内因性調節は、コルチコステロイドの投与により前頭前野における前述の化合物の結合が変化することで示される。[5]さらに、ストレス活動の調節には前頭前野が関与している。ラットの前頭前野の病変は、自発的交替、放射状迷路パフォーマンス、および受動的回避を阻害する。[5]霊長類では、これらは視線反応の抑制を阻害する。[5]コルチコステロイドの慢性投与は、5-HT1A受容体結合、5-HT2受容体結合、セロトニンレベル、神経細胞接着分子（シナプス安定化の側面の調節に関与する細胞表面高分子）の発現を減少させます。[5]これらの変化は、ストレスホルモンの上昇に続いて構造変化が起こることを示しています。
樹状突起の形態学的変化の研究によると、前頭前野の層II-IIIにおけるストレスホルモンの上昇は、基底樹状突起の構造や分布に目立った変化を引き起こさないことが示されている。[5]しかし、頂端樹状突起は、ストレスホルモン処理された動物の脳において、ショール解析を用いて測定された有意な再分布を示す。[5]ショール解析は、樹状突起と、細胞体を中心とした同心円の重なり合った部分の交差数を数えることによって、樹状突起物質の量と分布を推定する。[5]内側前頭前野層II-III錐体ニューロンは、近位頂端樹状突起樹状突起枝が21%増加し、遠位頂端樹状突起樹状突起樹状突起が58%減少する有意な再編成を示した。[5]これらの結果は、退行性変化のみが観察された海馬CA3樹状突起樹状突起の変化とは対照的である。[5]これらの研究で提案されている一つの説明は、CA1とCA3は両方とも内側前頭前皮質に直接投射しているため、II-III層錐体ニューロンの遠位樹状突起の萎縮は、変化したCA3錐体ニューロンからの入力の喪失によって直接生じるというものである。[5]
電気生理学的データから、前頭皮質錐体ニューロンの近位先端樹状突起上の興奮性シナプスは、遠位先端樹状突起で生成される興奮性シナプス後電位（EPSP）信号を増幅する働きをすることが判明している。[5]これは、ストレスホルモンの上昇による遠位樹状突起質量の減少が、近位先端樹状突起が遠位先端樹状突起の減少した信号を相殺しようとするため、近位先端樹状突起の複雑性の増加につながる可能性があることを示唆している。[5]
前頭前皮質におけるセロトニンの変化とグルタミン酸放出の変化は、海馬と前頭前皮質の両方の構造を変化させる神経化学的メカニズムが類似していることを示している。[5]
梨状皮質の樹状突起への外的入力と内的入力の管理の分割（上記参照）は、内側前頭前皮質でも程度は低いものの見られる。これは、ストレスによって樹状突起の頂端に生じる変化が、皮質外信号を犠牲にして皮質内信号の相対的な強調を高めることを示している。[5]
階層的動物の研究では、優位な動物と従属的な動物が同じ程度の樹状突起の再編成を示すことが観察されており、ストレスによる樹状突起の萎縮は程度に依存しないことが示唆されている。[16]
代謝性疾患
神経代謝性疾患では、膨張した貯蔵ニューロンは著しく腫れ上がり、洋ナシ型になり、核とニッスル小体は先端樹状突起に向かって移動します。[18]ニューロン代謝性貯蔵疾患の例としては、スフィンゴ脂質貯蔵疾患があり、これは通常、これらの脂質の分解を担うリソソーム内の機能不全の加水分解酵素に関係しています。
- 2型および3型ゴーシェ病[19]
- GM1ガングリオシドーシスとGM2ガングリオシドーシス[19]
この腫れは、例えばテイ・サックス病で見られます。テイ・サックス病は、βヘキソサミニダーゼの欠陥によりGM2が蓄積する病気です。[19]この疾患では、大きな巨大神経突起の形成が見られます。[19]
てんかん
細胞メカニズム
てんかんに関するモデルの研究には「鶏が先か卵が先か」という問題があると指摘されている。なぜなら、一方ではモデルがてんかんの発生を研究するために使用され、他方では長期にわたる発作の変化を研究するために使用されているからである。[9]したがって、モデルの結果のデータが、発作の発生の原因となる誇張された欠陥を示しているのか、それともデータが長期にわたる発作活動後の正常組織の全身的変化を示しているのかという疑問が生じる。[9]
カルシウム電流は、通常、海馬CA1ニューロンで顕著ですが、てんかん重積状態への反応として増加します。T型カルシウムチャネルの電流は、特に頂端樹状突起で増加しているという証拠があります。この現象により、細胞体の高速ナトリウムスパイクが樹状突起に逆伝播し、爆発的に爆発するという仮説があります。[20]
樹状突起電位（DP）も変化する。発作活動中に誘発されたDPは、対照群よりもはるかに小さいことが示された。[6] しかし、発作終了直後に誘発されたDPはより長い期間持続し、DPの抑制が発作活動自体と相関していることを示している。[6]
グルタミン酸は興奮性神経伝達物質であり、ニューロンに代謝障害を引き起こす可能性があります。海馬では、GABA作動性ニューロンはカイニン酸受容体におけるグルタミン酸の興奮毒性作用に対して脆弱であることがわかっています。[21]これらの受容体は海馬のCA3およびCA2セクターに最も密集しており、そこではナノモル（nM）濃度のカイニン酸がCA3錐体ニューロンの顕著で持続的な脱分極と関連しています。[21]これは、歯状領域顆粒細胞からCA3ニューロンへの苔状線維投射に沿った興奮性活動の伝導に関係しています。[21]この受容体タイプの刺激は、発作に似た発作性スパイクと関連しています。[21]
CA1錐体細胞と介在ニューロンの可塑性は、てんかん発症におけるCA1の役割と関連している。[2] CA3領域が損傷すると、CA1は過剰興奮性になる。GABAAとGABABの両方のIPSPの減少が起こる。GABA介在ニューロンは、無傷であっても、活性化されにくくなる。[2]
ECから歯状回への発作入力は、発作期と正常活動パターンの両方に対してフィルタリングされますが、CA3細胞は発作間プロファイルを課し、異常な活動を強化します。[2]
過換気は皮質錐体細胞の先端樹状突起の脱分極により、顕著な表面負直流電流シフトを引き起こす。[2]このシフトは皮質神経ネットワークの興奮性の増加を表している可能性が高く、結果として生じる潜在的なてんかん原性を説明する可能性がある。[2] 特定の抗てんかん薬は、正常対照群の表面陰性度を低下させるという反対の効果を持つ。[2]
側頭葉てんかん
側頭葉てんかんのモデルでは、カリウムチャネルとカリウム電流の発現の変化が報告されています。このモデルでは、A 型エンコード Kv4.2 チャネルのダウンレギュレーションが見られます。 [2]このチャネルは、活動電位の逆伝播を 制限し、興奮性シナプス後電位 (EPSP) の頂端樹状突起から細胞体への伝達を減少させる役割を果たしています。 [2] 同じモデルでは、前述のT 型カルシウムチャネルのアップレギュレーションによって、海馬のニューロンのバースト行動が増加することも示されています。[2]
乳児てんかんおよびそれに伴う記憶障害
ニューロン死は、乳児てんかんを呈するラットの学習障害に寄与していないようである。[2]しかし、早期発症てんかんの破傷風毒素モデル のCA3ニューロンでは、基底樹状突起の分岐の複雑さが減少し、先端樹状突起と基底樹状突起の両方でスパイン密度が減少している。[2]同様のデータが、外科手術中の人間のてんかん患者から取得されている。[2]大脳新皮質と海馬の病巣では、樹状突起の側枝の長さと分岐の複雑さが減少し、残りの樹状突起の分岐の複雑さが減少していることが観察された。 [ 2]霊長類のてんかんの慢性アルミナクリームモデルでも同様のデータが得られている。[2]樹状突起とそのスパインはニューロンへの興奮性シナプス入力の場所であるため、結果はグルタミン酸シナプス伝達が減少している可能性があることを示唆している。[2]これらは長期増強（LTP）や学習と記憶の基礎となるシナプス伝達のその他の変化に関与する部位であるため、これらの部位の変化は早期発症および長期てんかんの両方に関連する学習および記憶障害を説明できる可能性がある。[2]
統合失調症
統合失調症患者の死後解析では、海馬のGABA作動性細胞と活動が減少していることが示されている。[21]
ヒト大脳皮質異所性
異所性は、臓器またはその構成要素が自然な位置からずれることである。[2]ラットの大脳皮質内部構造異所性モデルは、ヒトの大脳新皮質異所性のモデルとして使用されている。[2]これらのモデルでは、錐体ニューロンの先端樹状突起は、一貫して放射状に配向されておらず、反転している場合もある。[2]さらに、異所性領域の端に近い樹状突起は、しばしば曲がってバンドの輪郭に沿っている。[2]
効果を研究する方法
以下のリストはLothmanら[8]から引用したものである。
生体内イメージング
- 磁気共鳴画像（MRI）
- コンピュータ断層撮影（CT）
- 陽電子放出断層撮影（PET）
- フィルムオートラジオグラフィー
- 単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）
- 表面、硬膜下、深部脳波検査
- 脳磁図
- 誘発電位
- 局所電気刺激
- 後遺症
- 刺激に対する生理的、心理的反応
- 単体記録
体外生理学
- スライス
- 体外イメージング：標準的な光学顕微鏡と電子顕微鏡
- 組織化学
- 免疫細胞化学
- 受容体オートラジオグラフィー
- 病変
- 破壊的
- 可逆
- 凍結療法
- 薬理学的
発作の変化
発作と樹状突起障害の関係を研究する方法は 2 つあります。
- 発作は、海馬ニューロンからの興奮性神経ペプチドである副腎皮質刺激 ホルモン放出ホルモン（CRH）などのストレスメカニズムを活性化します。 [2] CRHは樹状突起の成長と分化を妨げることが示されています。[2]この受容体を欠くマウスは、樹状突起が豊かに成長します。[2]しかし、生後1週間にCRHにさらされた錐体細胞は、樹状突起が萎縮しました。これらのストレス関連の変化はシナプス可塑性を低下させ、後年学習および記憶障害を引き起こしました。[2] CRHの拮抗薬が存在するため、薬理学的手段によってこれらの影響を逆転または防止できる可能性があります。[2]
- 反復性熱性けいれんの研究では、発作によって学習や記憶が損なわれるだけでなく、通常は転写因子であるcAMP応答配列結合因子（ CREB）の活性化につながるシグナル伝達も阻害されることが示されています。[2]抑制回避学習パラダイムでテストされたラットでは、通常、Ser133のリン酸化によってCREBが活性化されます。 [2]この活性化は、反復性熱性けいれん後に障害されます。[2]このことから、CREBの上流のシグナル伝達カスケードの発作誘発性修正が示唆されます。[2]乳児熱性けいれんを起こした成体ラットは、特異的ホスホジエステラーゼIV型阻害剤（PDE4阻害剤）であるロリプラムで治療されました。ロリプラムはタンパク質キナーゼA （PKA）を活性化し、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）経路によってCREBを活性化することが知られています。[2]ロリプラム治療は、再発性熱性けいれんを経験したラットの学習障害を改善した。[2]
光学モニタリング
電圧感受性染料と光学的モニタリングを使用することで、樹状突起の多くの場所で任意の時点で単一ニューロンの活動を記録することが達成されている。[2]信号は高速だが小さく、単一細胞からの測定には強い照明が必要である。[2]染料は非常に光毒性が高いため、細胞は通常、数回の活動電位後に死滅する。[2]しかし、体細胞および樹状突起パッチ記録の両方からの測定では、発作性脱分極シフト(PDS) 中の膜電位偏向のピークは、体細胞よりも頂端幹 (顆粒上位置) で 10mV 大きいことがわかっている。[2]これは、最も強力な相互層接続が顆粒上層 2 および 3 にあるため、新皮質ネットワークの構造と一致している。[2]これにより、活動が主に顆粒上層または大きな層 5 ニューロンに広がることを示唆する矛盾した情報が解決される可能性がある。[2]
電子顕微鏡やゴルジ染色を用いた従来の研究では、樹状突起は安定した構造として描写されていました。 [ 22 ]しかし、タイムラプス写真や二光子顕微鏡法では、樹状突起が生きており、急速に運動する、絶えず変化する組織であることが明らかになりました。[22]
脳波
脳波（EEG）頭皮信号は、神経細胞のEPSPとIPSPの合計です。[23] EEGは、組織化された層状に配置され、頂端樹状突起が皮質の表面に対して垂直に向いている（錐体細胞の場合と同様）細胞の電位のみを測定できます。[23] EEGで測定される電位は、そのように向いている活動ニューロンの基底部と頂端部の差です。[23]頂端樹状突起の上部で終わる直接求心性線維を介して錐体ニューロンに収束するEPSPは、ニューロンの内外の異なる電位の点の間で荷電イオンの流れ（電流）を引き起こします。[23]その後、正イオンは濃度と電荷勾配に従って細胞に入り、ニューロンの残りの部分に伝播します。[23]遠位頂端樹状突起からのEPSPは、シナプスに最も近い頂端部分（大きさが大きい部分）から細胞体に向かって電流を発生させます。これは、この流れに対する抵抗が少ないためです。[23]頂端樹状突起に垂直（または放射状）な電流には、細胞膜の細胞外側に沿って電流に直交（または接線方向）に伝播する磁場が伴います。[23]このイオンおよび電気機能の変化の組み合わせにより、電磁ポテンシャルまたは電磁双極子の場が生成されます。[23]これらは、単一の等価双極子として定義することもできます。[23]
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