神経原線維変化

神経原線維変化( NFT ) は、過剰リン酸化 タウタンパク質の細胞内凝集体であり、アルツハイマー病の主なバイオマーカーとして最もよく知られています。また、タウオパチーとして知られる他の多くの疾患でもその存在が認められます。さまざまな病態との正確な関係についてはほとんどわかっていません。

神経原線維変化は、タウと呼ばれる微小管関連タンパク質の過剰リン酸化によって形成され、タウが不溶性の形で凝集または集合します。（過剰リン酸化タウタンパク質のこれらの凝集は、PHF、または「対らせん状フィラメント」とも呼ばれます）。神経原線維変化形成の正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、神経変性疾患の主な原因因子であることが一般的に認識されています。^{[1] [2]}

NFT の 3 つの異なる成熟状態が、抗タウおよび抗ユビキチン 免疫染色を使用して定義されています。ステージ 0 では、形態学的に正常な錐体細胞が、抗タウによる拡散または微細顆粒状の細胞質染色を示しています。言い換えれば、細胞は健康で、タウの存在は最小限です。ステージ 1 では、いくつかの繊細な細長い封入体がタウ抗体によって染色されます(これらは初期のもつれです)。ステージ 2 は、抗タウ染色による古典的な NFT のデモンストレーションによって表されます。ステージ 3 は、ゴースト タングル (宿主ニューロンが死んだ細胞外のもつれ) によって例示され、抗タウが減少しているが、抗ユビキチン免疫染色が顕著であるのが特徴です。^[3]

従来、タウは微小管に結合し、それらの自己組織化、形成および安定化を助けると考えられてきました。しかし、タウが過剰にリン酸化されると、結合できなくなり、微小管が不安定になり、崩壊し始めます。結合していないタウは、神経原線維変化と呼ばれる形成物に凝集します。 ^{[4]より明確には、タウが過剰にリン酸化され、不適切な}アミノ酸残基がリン酸化されると、プレタングルと呼ばれる細胞内病変が発生します。これらの病変は、時間の経過とともに、多くの細胞内機能を阻害する繊維状の神経細胞間神経原線維変化 (NFT) に発展します。タウ関連病変の信頼できる動物モデルを求めて、研究者らは成体マウスでヒト変異体 P301L タウ遺伝子を発現しました。この実験の結果、神経原線維変化とプレタングル形成が起こりました。^[5]ヒト変異P301タウ遺伝子は、パーキンソン病を伴う前頭側頭型認知症と関連しており、これはNFTに関連する別のタウオパチーです。タウ病理の程度は時間と遺伝子発現レベルに依存することがわかりました。^[6]ベクター内のプロモーターとエンハンサーの組み合わせを投与されたグループでは、ベクター注入後3週間という早い時期にタウ発現が増加し、ウエスタンブロット法を使用して測定されました。^[6]これらのグループは、変異タウの発現が少ないグループと比較して、より大きな病理を示しました。さらに、NFTは免疫電子顕微鏡法によって4か月で明確に検出されましたが、2か月では検出されませんでした。ただし、2か月と4か月の両方で、プレタングルのような構造が観察され、NFTの形成は4か月までに完了せず、時間とともに進行し続けることを示唆しています。^[6]

予備研究では、外傷性脳損傷（TBI）後の出血による鉄沈着がタウ病理を増強する可能性があることが示されています。TBIは必ずしもNFT形成の加速につながるわけではありませんが、さらなる研究により、出血とは無関係の他の血液成分または因子がTBI誘発性のタウ病理の増強に関与しているかどうかが判明する可能性があります。 ^[7] NFTは、1回の重度の外傷性脳損傷とは対照的に、反復性の軽度TBIに関連して最も一般的に見られます。^[8]たとえば、以前はボクサー認知症と呼ばれていた神経変性疾患である慢性外傷性脳症（CTE）は、NFTおよびニューロピルスレッド と高い関連性があります。

アルミニウムへの曝露と神経原線維変化の形成に関連があるという考えは、科学界でしばらく議論されてきたが、明確に証明されたり、無視されたりしたことはない。最近、アルツハイマー病患者と非アルツハイマー病患者の海馬 CA1細胞を調べた研究では、錐体細胞のごく一部に、初期の神経原線維変化を含む細胞質プールが細胞体内に含まれていたことが示された。これらの細胞質プールは、成熟した神経原線維変化に似たアルミニウム/過リン酸化タウ複合体の凝集体である。（ウォルトン） ^[指定]アルミニウムと神経原線維変化とADの関係は維持されているが、アルミニウムが神経原線維変化やADの形成を直接引き起こすわけではないという証拠がある。^[9]しかし、アルミニウムの慢性的な摂取は、フィラメント内の微小管を破壊してアルツハイマー病を引き起こす可能性があると主張されている。^{[10] [11]}

アルツハイマー病などの疾患における認知障害の程度は神経原線維変化の存在と有意に相関していることが示されている。^[12]

従来、ニューロン損失に大きな役割を果たしていると考えられてきたNFTは、アルツハイマー病などの病状の初期段階に起こるもので、NFTの形成が増えるにつれて、ニューロン損失が大幅に増えます。しかし、神経原線維変化の形成前には著しいニューロン損失があり、このニューロン損失のうちNFTが占める割合はわずか（約8.1%）であることが示されています。^[13] NFTを含むニューロンの寿命が長いことと相まって、これらの疾患におけるニューロン損失の大部分は、神経原線維変化ではなく、他の何らかの要因が主な原因である可能性が高いと考えられます。

加齢性タウオパチー（PART）は、以前は神経原線維変化優位型認知症（NFTPD）または神経原線維変化のみの認知症と呼ばれていた症例も含む用語であるが、これが従来のアルツハイマー病の変種なのか、それとも別の疾患なのかは現在のところ不明である。発症が遅く認知障害が軽度なのが特徴のNFT病理の分布は、認知障害が全くないか限定的である百歳以上の高齢者に見られる分布とより密接に関連している。NFTは一般に脳の皮質外縁部/辺縁系領域に限定され、大脳新皮質への進行は限定的であるが、皮質外縁部/海馬領域での密度は高い。プラークは一般に存在しない。^{[14] [15]}

ADにおけるNFTの関与の程度は、ブラーク分類によって定義されます。ブラーク分類のI期とII期は、NFTの関与が主に脳の嗅内皮質領域に限定されている場合に使用されます。III期とIV期は海馬などの辺縁系領域が関与している場合に示され、V期とVI期は大脳新皮質が広範囲に関与している場合に示されます。これは、進行の仕方が異なる老人斑の関与の程度と混同しないでください。 ^[16]

神経原線維変化と修正ブラークスコアはAD+DLBで低かったが、大脳新皮質のNFTスコアはAD+DLBと古典的アルツハイマー病の間で著しく異なるパターンを示した。純粋ADでは、NFTは主に高頻度で見られる。AD+DLBでは、NFT頻度の分布は二峰性であることが判明した。つまり、NFTは頻繁に見られるか、ほとんど見られないか、まったく見られなかった。さらに、AD+DLB群の大脳新皮質NFT頻度は、他のタイプのタウ細胞病理の重症度と平行する傾向があった。^[17]

最近の研究では、アルツハイマー病の量的側面（ニューロンの損失、老人斑、神経原線維変化の負荷）とアルツハイマー病患者によく見られる攻撃性との間の相関関係が調べられました。神経原線維変化の負荷の増加のみが、アルツハイマー病患者の攻撃性の重症度と慢性的な攻撃性と関連していることがわかりました。^{[18]この研究は、NFT負荷と攻撃性の重症度との}相関関係を示していますが、原因となる議論は提供していません。

研究では、ADと併存するうつ病の患者は、ADはあるがうつ病のない人よりも神経原線維変化の形成レベルが高いことも示されています。^[19]併存するうつ病は、年齢、性別、教育、認知機能を調整した場合でも、進行した神経病理学的疾患ステージのオッズを増加させました。^[19]

スタチンはマウスモデルにおいて神経原線維変化の負担を軽減することが示されており、これはおそらくその抗炎症作用によるものと考えられる。 ^[20]

サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）は、これまでタウ病変に寄与すると仮説されてきたキナーゼである。RNA 干渉（RNAi）によるCDK5遺伝子のサイレンシングは、神経原線維変化などのタウ病変に対する新しい治療戦略として提案されている。CDK5のノックダウンは、一次神経細胞培養およびマウスモデルにおけるタウのリン酸化を減少させることが示されている。さらに、このサイレンシングは神経原線維変化の数の劇的な減少を示した。しかし、アルツハイマー病などの疾患では、遺伝性は約1％に過ぎないため、RNAi療法ではこの疾患を持つ大多数の人々のニーズに対応するには不十分である可能性がある。^[21]

リチウムはタウのリン酸化を減少させることが示されています。^{[22]リチウム治療は、海馬と}脊髄のトランスジェニックモデルにおける神経原線維変化の密度を減少させることが示されています。神経原線維変化の密度が減少したにもかかわらず、治療後に運動障害や記憶障害が改善することは見られませんでした。さらに、リチウム治療を受けている患者に予防効果は見られませんでした。^[22]

クルクミン（Longvidaとして）は動物モデルにおいて記憶障害とタウモノマーを減少させることが示されていますが、臨床試験ではクルクミンが脳からタウを除去することが示されていません。^[23]

• 進行性核上性麻痺^[24] PHFタウではなく直線フィラメントを伴う
• ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）^[25]
• 前頭側頭型認知症とパーキンソン病は17番染色体と関連しているが、βアミロイドプラークは検出されない。^[26]
• リチコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン病・認知症複合体）^[27]
• 神経節腫および神経節細胞腫^[28]
• 髄膜血管腫症^[29]
• 亜急性硬化性全脳炎^[30]
• 鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、リポフスチン症など^[31]

• プロテオパシー

• 神経原線維変化に関する病理学のページ。Wayback Machineに 2015-09-24 にアーカイブされています(オクラホマ大学による)。
• http://www.termedia.pl/magazine.php?magazine_id=20&article_id=5368&magazine_subpage=ABSTRACT
• https://web.archive.org/web/20051028184424/http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Julian_Thorpe/ad_cyto.htm#tau
• もつれにはタウが必要：プラーク、もつれ、神経変性疾患（Flash ビデオ ソフトウェアが必要）
• 神経原線維変化の真実（フラッシュビデオ）
• 神経原線維変化 - 定義 (Flash ビデオ)
• アルツハイマー病における神経原線維変化（フラッシュビデオ）