シナプス刈り込み

出生時、視覚野と運動野のニューロンは上丘、脊髄、橋と接続している。各皮質のニューロンは選択的に刈り込まれ、機能的に適切な処理センターとの接続だけが残る。したがって、視覚野のニューロンは脊髄のニューロンとのシナプスを刈り込み、運動野は上丘との接続を切断する。この刈り込みのバリエーションは、大規模定型軸索刈り込みとして知られている。ニューロンは適切な標的領域と不適切な標的領域に長い軸索枝を送り、不適切な接続は最終的に刈り込まれる。^{[ 11 ]}

退行性変化は、神経発生に見られるような多数の接続を洗練させ、特定の成熟した神経回路を形成する。アポトーシスとプルーニングは、不要な接続を切断する2つの主要な方法である。アポトーシスでは、ニューロンが死滅し、そのニューロンに関連するすべての接続も除去される。一方、プルーニングではニューロンは死滅しないが、機能的に不適切なシナプス接続から軸索を引き抜く必要がある。

シナプス刈り込みの目的は、脳から不要な神経構造を取り除くことだと考えられています。人間の脳が発達するにつれて、より複雑な構造を理解する必要性がはるかに高まり、幼少期に形成されたより単純な関連性は、複雑な構造に置き換えられると考えられています。^{[ 12 ]}

認知発達の調節といくつかの関連性があるにもかかわらず、プルーニングは、脳の特定領域の「ネットワーク」能力をさらに向上させるために、損傷または劣化したニューロンを除去するプロセスであると考えられています。^{[ 12 ]}さらに、このメカニズムは発達と修復に関して機能するだけでなく、シナプス効率によってニューロンを除去することで、より効率的な脳機能を継続的に維持する手段としても機能すると規定されています。^{[ 12 ]}

学習に関連する剪定は、小規模軸索終末樹状突起剪定として知られています。軸索は、標的領域内のニューロンに向かって短い軸索終末樹状突起を伸ばします。特定の終末樹状突起は競合によって剪定されます。剪定される終末樹状突起の選択は、シナプス可塑性に見られる「使わなければ失われる」原則に従います。これは、頻繁に使用されるシナプスは強い結合を持ち、めったに使用されないシナプスは除去されることを意味します。脊椎動物に見られる例としては、末梢神経系の神経筋接合部における軸索終末の剪定や、中枢神経系の小脳への登上線維入力の剪定などがあります。^{[ 11 ]}

ヒトにおいては、シナプス刈り込みは、子供と大人の間のグリア細胞とニューロンの推定数の違いを推測することによって観察されており、これは視床内側背側核で大きく異なっている。

2007年にオックスフォード大学が行った研究では、研究者らは8人の新生児の脳と8人の成人の脳を、サイズに基づく推定値と立体分画法から得られた証拠を用いて比較した。その結果、測定対象領域である視床内側背側核では、成人のニューロン集団の推定値は新生児の推定値よりも平均して41%低いことが示された。^{[ 13 ]}

しかし、グリア細胞に関しては、成人の推定値は新生児の推定値よりもはるかに大きく、成人の脳では平均3630万個であるのに対し、新生児のサンプルでは1060万個でした。^{[ 13 ]}脳の構造は、出生後の状況で変性や求心性神経遮断が起こると変化すると考えられていますが、これらの現象はいくつかの研究では観察されていません。^{[ 13 ]}発達の場合、プログラム細胞死によって失われる過程にあるニューロンは再利用される可能性は低く、むしろ新しい神経構造やシナプス構造に置き換えられ、皮質下灰白質の構造変化と並行して起こることがわかっています。

シナプス刈り込みは、高齢期に見られる退行現象とは別に分類される。発達期のシナプス刈り込みは経験に依存するが、老齢期に特徴的な神経結合の劣化は経験に依存しない。定型的なシナプス刈り込みは、石を彫り、彫像を形作る過程に例えることができる。彫像が完成すると、風雨によって彫像が侵食され始めるが、これは経験とは無関係な神経結合の削除を表している。

使われなくなった接続を刈り込むことで学習する人工知能システムを構築しようとする試みはすべて、何か新しいことを学習するたびに、以前に学習したことをすべて忘れてしまうという問題を抱えています。生物の脳は、すべての物理的物体と同様に、人工知能と同じ物理法則に従うため、これらの研究者は、生物の脳が刈り込みによって学習した場合、同じように壊滅的な忘却の問題に直面すると主張しています。これは、学習が発達過程の一部であると想定されている場合、特に深刻な問題であると指摘されています。なぜなら、発達型の学習には古い知識の保持が必要であり、そのため、シナプス刈り込みは精神発達のメカニズムにはなり得ないと主張されているからです。発達型の学習は、シナプス刈り込みに依存しない他のメカニズムを使用する必要があると主張されています。^{[ 14 ] [ 15 ]}

人間や他の霊長類が成長するにつれて多くの脳でシナプス刈り込みが起こる理由の一つとして、シナプスの維持に栄養素が消費され、成長や性成熟の際に体の他の部分で必要となる栄養素が奪われるという説がある。脳における栄養素の消費は、神経細胞の発火そのものではなく、脳細胞とそのシナプスの維持に多く費やされていると指摘するこの説は、一部の脳ではシナプスがより強固であるため、シナプス棘が最終的に崩壊するまで何年も放置されても、性成熟後何年もシナプス刈り込みが続くように見えるという観察結果を説明している。

ショウジョウバエでは、変態中に神経系に大規模な変化が生じる。変態はエクジソンによって引き起こされ、この期間中に神経ネットワークの大規模な刈り込みと再編成が起こる。したがって、ショウジョウバエの刈り込みはエクジソン受容体の活性化によって引き起こされると考えられている。脊椎動物の神経筋接合部における神経切断研究では、軸索除去機構がワラー変性とよく似ていることが示されている。^{[ 17 ]}しかし、ショウジョウバエに見られる全体的かつ同時的な刈り込みは、哺乳類の神経系の刈り込みとは異なり、哺乳類の神経系の刈り込みは局所的に、かつ複数の発生段階にわたって起こる。^{[ 11 ]}

軸索の枝は遠位から近位に向かって収縮する。収縮した軸索の内容物は軸索の他の部分にリサイクルされると考えられている。哺乳類のCNSにおける軸索刈り込みの生物学的メカニズムは依然として不明である。しかし、マウスでは刈り込みはガイダンス分子と関連付けられている。ガイダンス分子は反発によって軸索の経路探索を制御するとともに、過剰なシナプス結合の刈り込みを開始する。セマフォリンリガンドと受容体であるニューロピリンとプレキシンは、軸索の収縮を誘導して海馬中隔束および錐体下束（IPB）の刈り込みを開始するために用いられる。プレキシンA3欠損マウスでは、海馬投射の定型的な刈り込みが著しく障害されていることがわかっている。具体的には、一時的な標的に接続されている軸索は、クラス 3 セマフォリン リガンドによって Plexin-A3 受容体が活性化されると収縮します。IPB では、Sema3F の mRNA の発現は出生前に海馬に存在し、出生後に消失し、層状オリエンスで再び現れます。偶然にも、IPB の刈り込みの開始はほぼ同時期に起こります。海馬-中隔投射の場合、Sema3A の mRNA の発現に続いて 3 日後に刈り込みが開始されました。これは、検出可能なmRNA発現から数日以内にリガンドが閾値タンパク質レベルに達すると刈り込みが引き起こされることを示唆しています。^{[ 18 ]}視覚皮質脊髄路(CST)に沿った軸索の刈り込みは、 ニューロピリン-2 変異体およびプレキシン-A3 とプレキシン-A4 の二重変異マウスで欠陥があります。 Sema3Fは、刈り込み過程中に脊髄背側部でも発現する。これらの変異体では、運動皮質脊髄路の刈り込み欠陥は観察されない。^{[ 11 ]}

網膜局所化からの過度に伸長した軸索枝の調整においても、定型的な剪定が観察されている。エフリンとエフリン受容体Ephは、網膜軸索枝を調節および方向付けることがわかっている。前-後軸に沿ったエフリンAとEphA間の順方向シグナル伝達は、終末領域より後方の網膜軸索枝形成を阻害することがわかっている。順方向シグナル伝達は、終末領域に到達した軸索の剪定も促進する。しかし、IPB剪定で見られる収縮機構が網膜軸索にも適用されるかどうかは不明である。^{[ 19 ]}

エフリンBタンパク質とそのEph受容体チロシンキナーゼ間の逆シグナル伝達がIPBの収縮機構を開始することがわかっています。エフリンB3は、チロシンリン酸化依存性の逆シグナルを海馬軸索に伝達し、過剰なIPB線維の刈り込みを引き起こすことが観察されています。提案されている経路では、標的細胞の表面にEphBが発現し、エフリンB3のチロシンリン酸化が起こります。続いてエフリンB3が細胞質アダプタータンパク質Grb4に結合すると、Dock180とp21活性化キナーゼ（PAK）がリクルートされて結合します。Dock180の結合によりRac-GTPレベルが上昇し、PAKは活性Racの下流シグナル伝達を媒介し、軸索の収縮と最終的な刈り込みにつながります。^{[ 20 ]}

マウスの神経筋接合部における後退軸索のタイムラプスイメージングにより、軸索の切断が剪定のメカニズムである可能性が示された。後退軸索は遠位から近位の順に移動し、収縮に似ていた。しかし、軸索が収縮する際に残骸が切断されるケースが多数あった。軸索小体と呼ばれるこれらの残骸は、軸索の末端に付着している球状部で見られるものと同じ細胞小器官を含み、球状部の近くによく見られた。これは、軸索小体が球状部から由来することを示している。さらに、軸索小体には電子密度の高い細胞質や破壊されたミトコンドリアがなかったことから、ワラー変性によって形成されたものではないことが示された。^{[ 21 ]}