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エピジェネティック クロックは、年齢を測定するために使用できる生化学検査です。この検査はDNA のメチル化レベルに基づいており、DNA 分子へのメチル基の蓄積を測定します。
歴史
年齢がDNAメチル化レベルに強く影響することは、1960年代後半から知られています。[1]膨大な文献には、DNAメチル化レベルが年齢と相関するCpGセットが記載されています。 [2] [3] [4] [5] [6]唾液中のDNAメチル化レベルが平均5.2歳の精度で年齢予測子を生成できることを初めて確実に実証した論文は、 2011年にSven Bocklandt、Steve Horvath、Eric Vilainを含むUCLAチームによって発表されました（Bocklandt et al. 2011）。[7] [8]カリフォルニア大学サンディエゴ校のTrey IdekerとKang Zhangの研究室は、血液のメチル化レベルに基づいて年齢を正確に推定する71のマーカーで構成されるHannumエピジェネティッククロック（Hannum 2013）を発表しました[9]。最初の多組織エピジェネティック時計であるホルバートのエピジェネティック時計は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（ UCLA）の人類遺伝学 および生物統計学の教授であるスティーブ・ホルバートによって開発されました（Horvath 2013）。[10] [11]ホルバートは4年以上かけて、公開されているイルミナのDNAメチル化データを収集し、適切な統計手法を特定しました。[12]
この発見の裏にある個人的なストーリーはNatureで取り上げられました。[13]この年齢推定器は、51種類の健康な組織と細胞を網羅した82のイルミナDNAメチル化アレイデータセットからの8,000のサンプルを使用して開発されました。ホルバートのエピジェネティック時計の主な革新性は、その幅広い適用性にあります。生物内のDNAソースに関係なく、同じ353のCpGセットと同じ予測アルゴリズムが使用されるため、調整やオフセットは必要ありません。[10]この特性により、同じ老化時計を使用して人体のさまざまな領域の年齢を比較することができます。その後まもなく、ホルバートの時計の派生である、血液の細胞構成に基づいた推定器であるIEAA（Intrinsic Epigenetic Age Acceleration）が開発されました。
数年後、第 2 世代のエピジェネティック クロックが登場し、年齢推定の点で第 1 世代より向上しました。これは、DNA メチル化などのエピジェネティック バリアントだけでなく、喫煙や実年齢などの環境バリアントも組み込んだおかげです。これらのクロックの中では、PhenoAge クロックと GrimAge クロックが際立っています。PhenoAge は実年齢を考慮したエピジェネティッククロックであり、GrimAge は年齢による死亡リスクと喫煙バリアントなどをリスク要因として使用します。環境バリアントを考慮することで、GrimAge は「死の予測」において他のどのエピジェネティック クロックよりも優れています。
第三世代のエピジェネティック時計は、複数の種に同時に適用できるように設計されています。具体的には、汎哺乳類エピジェネティック時計は、高度に保存されたDNA領域のシトシンメチル化を分析することで、すべての哺乳類種の組織の年齢を決定します。[14]
新しい年齢推定ツールが継続的に開発されており、特定の病気の予後も容易にします。
最も強く年齢と関連する遺伝子座
エロビ2
非常に長い鎖の脂肪酸のような伸長2は、VLCFAの合成に関与する膜貫通タンパク質をコードする遺伝子です。[ 15 ]その発現の抑制はマウスの網膜の老化の増加と関連付けられており、その上方制御は網膜の老化の遅延をもたらしました。[16]この遺伝子のプロモーター領域のメチル化部位は、さまざまな研究で一貫して最も年齢と相関する上位の一部となっています。[17] [18] [19]これらの部位のメチル化は加齢とともに増加し、その発現を低下させます。[20]
FHL2
4.1.1.1 L IMドメインタンパク質2はシグナル伝達に関与する遺伝子である。その発現の増加は肥満と関連している。 [21]そのプロモーターのメチル化も、多くの研究で年齢と強く相関している。 [22] [17] [23]この場合、年齢とともに増加するメチル化[24]はFHL2発現の増加と関連しているが[25]、驚くべきことに一部の組織では発現の減少とも関連している。 [22]
生物学的老化の原因との関係
DNAメチル化年齢によって正確に何が測定されるのかはまだわかっていません。Horvathは、DNAメチル化年齢はエピジェネティックな維持システムの累積的な効果を測定するという仮説を立てましたが、詳細は不明です。血液のDNAメチル化年齢が老後の全死亡率を予測するという事実[26] [27] [28] [29]は、それが老化を引き起こすプロセスに関連していると主張するために使われてきました。[26]しかし、特定のCpGが老化プロセスに直接的な原因となる役割を果たした場合、それが作り出す死亡率により高齢者で観察される可能性が低くなり、その部位が予測因子として選択される可能性が低くなります。したがって、353クロックCpGにはまったく因果関係がない可能性があります。[30]むしろ、エピジェネティッククロックはエピゲノムの 出現特性を捉えています。
老化のエピジェネティック時計理論
2010年には、古典的な老化理論とエピジェネティクスを統合した、老化と複合疾患の発症に関する新しい統一モデルが提案されました。[31] [32] HorvathとRaj [33]はこの理論を拡張し、次のような教義を持つ老化のエピジェネティック時計理論を提唱しました。
- 生物学的老化は、発達プログラムと維持プログラムの両方の意図しない結果として生じ、その分子フットプリントが DNA メチル化年齢推定値を生み出します。
- 生来の分子プロセス（DNAm 年齢の根底にある）と組織機能の低下を結び付ける正確なメカニズムは、おそらく細胞内の変化（細胞のアイデンティティの喪失につながる）と、たとえば完全に機能する体性幹細胞などの細胞構成の微妙な変化の両方に関連していると考えられます。
- 分子レベルでは、DNAm 年齢は、他の独立した老化の根本原因と共謀して組織機能を損なう、一連の生来の老化プロセスの近位の読み出しです。
体内時計の動機
一般的に、年齢はほとんどの生物 の基本的な特徴であるため、生物学的老化時計と老化のバイオマーカーは生物学研究で多くの用途が見込まれる。生物学的年齢（生物学的老化時計）の正確な測定は、
- 生物学的老化に関するさまざまな理論の妥当性を検証し、
- さまざまな加齢関連疾患の診断や癌のサブタイプの定義に
- さまざまな病気の発症を予測する、
- 若返りアプローチを含む治療介入を評価するための 代替マーカーとして機能する 。
- 発生生物学と細胞分化を研究し、
- 法医学的応用、例えば犯罪現場に残された血液に基づいて容疑者の年齢を推定するなど。
全体的に、生物時計は老化の原因とそれに対する対策を研究する上で有用であると期待されている。しかし、生物時計は将来の老化速度、すなわち年齢とともに死亡率が上昇するゴンペルツ曲線の傾きに影響を与える介入の効果しか捉えることができず、例えば全年齢の死亡率を下げるなど、ある瞬間に作用する介入の効果、すなわちゴンペルツ曲線の切片を捉えることはできない。[30]
ホルバートの時計の特性
この時計は、DNA 上の353 個のエピジェネティックマーカーに基づく年齢推定法として定義されます。353 個のマーカーは、 CpG ジヌクレオチドのDNA メチル化を測定します。推定年齢 (数学的には「予測年齢」) は、DNA メチル化年齢とも呼ばれ、次の特性があります。第 1 に、胚性幹細胞および人工多能性幹細胞では 0 に近くなります。第 2 に、細胞継代数と相関します。第 3 に、年齢加速の遺伝性の高い指標となります。第 4 に、チンパンジーの組織 (生物学的試験の目的で人間の類似体として使用されます) に適用できます。生物の成長 (およびそれに伴う細胞分裂) により、エピジェネティック クロックの刻み速度は速くなりますが、成人 (20 歳) 以降は一定の刻み速度 (線形依存) まで遅くなります。[10]血液中のDNAメチル化年齢は、既知のリスク要因を調整した後でも、老後の全死亡率を予測するという事実[26] [27]は、さまざまな因果関係、例えば両者に共通の原因があることと矛盾しません。同様に、身体的および精神的フィットネスのマーカーは、エピジェネティッククロック（加齢の加速に関連する能力の低下）と関連しています。[34]これは、高齢者の年齢を体系的に過小評価します。[35]
ホルバートのエピジェネティック クロックの顕著な特徴は、幅広い組織や細胞タイプに適用できることです。同じ対象から異なる組織の年齢を比較できるため、病気による老化の加速の証拠を示す組織を特定するために使用できます。
ホルバート時計における遺伝的推定量
ホルバート時計、特にIEAA変異体は、いくつかの老化関連遺伝子と関連している：14
- TRIM59:三者モチーフファミリーに属し、年齢と強く関連しており、その発現は複数の癌で観察されている。
- SMC4 :老化の確立された特徴である細胞老化を阻害する
- KPNA4 : インポーチンファミリーの一員、核輸送受容体。核輸送の機能不全は老化のマーカーとして提案されている。
- CD46 : T細胞機能と補体系の調節因子をコードし、炎症を促進する自然免疫システムの重要な構成要素である。
- ATP8B4: 脂質輸送タンパク質をコードし、アルツハイマー病との関連が報告されている変異体を含む
- CXXC4: Wntシグナル伝達の阻害剤であるIdaxをコードする[36]
統計的アプローチ
基本的なアプローチは、353 個のクロック CpG の加重平均を形成し、それをキャリブレーション関数を使用して DNAm 年齢に変換することです。キャリブレーション関数は、エピジェネティック クロックは成人までは高い刻み速度を持ち、その後一定の刻み速度に減速することを明らかにしまし た。トレーニング データ セットを使用して、Horvath はペナルティ付き回帰モデル ( Elastic net 正規化) を使用して、Illumina 450K および 27K プラットフォームの両方に存在し、欠損値が 10 未満の 21,369 個の CpG プローブの暦年齢のキャリブレーション バージョンを回帰しました。DNAm 年齢は推定 (予測) 年齢として定義されます。Elastic net 予測子は 353 個の CpG を自動的に選択しました。353 個の CpG のうち 193 個は年齢と正の相関関係があり、残りの 160 個の CpG は年齢と負の相関関係があります。R ソフトウェアと無料で利用できる Web ベースのツールは、次の Web ページにあります。[37]
正確さ
推定年齢の平均誤差は、幅広い組織および細胞タイプにわたって3.6歳ですが[10]、高齢の個人では誤差が増大します[35]。エピジェネティック時計は、異質な組織（全血、末梢血単核細胞、小脳サンプル、後頭葉皮質、頬粘膜上皮、結腸、脂肪、腎臓、肝臓、肺、唾液、子宮頸部、表皮、筋肉など）だけでなく、CD4 T細胞、CD14単球、グリア細胞、ニューロン、不死化B細胞、間葉系間質細胞などの個々の細胞タイプでも良好に機能します。[10]ただし、精度はDNAのソースによってある程度異なります。
他の生物時計との比較
エピジェネティック時計は、実年齢とのピアソン相関係数r = 0.96で実年齢を予測します（[10]の図2 ）。したがって、年齢相関は最大相関値1に近くなります。その他の生物時計は、a)テロメア長、b) p16INK4a発現レベル（INK4a/ARF遺伝子座としても知られる）[38]、c)マイクロサテライト変異に基づいています。[39]実年齢とテロメア長の相関は、女性ではr = −0.51、男性ではr = −0.55です。[40]実年齢とT細胞におけるp16INK4a発現レベルの相関はr = 0.56です。[41]
ホルバート時計の応用
DNA メチル化年齢 (推定年齢) と実年齢を対比することで、年齢加速の尺度を定義できます。年齢加速は、DNA メチル化年齢と実年齢の差として定義できます。あるいは、DNAm 年齢を実年齢に回帰させた結果の残差として定義することもできます。後者の尺度は実年齢と相関しないため魅力的です。エピジェネティック年齢加速の正/負の値は、基礎組織が予想よりも早く/遅く老化することを示唆しています。
エピジェネティック老化加速の遺伝学的研究
高齢者の血液の老化加速の広義の遺伝率（ファルコナーの公式で定義）は約 40% ですが、新生児でははるかに高いようです。 [10]同様に、脳組織（前頭前野）の老化加速は高齢者で 41% であることがわかりました。[42]死後脳サンプルのエピジェネティックな老化加速のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、ゲノムワイド有意レベルでいくつかのSNPが特定されています。 [43] [44]血液の老化加速の GWAS では、テロメラーゼ逆転写酵素遺伝子（ TERT）座位を含むいくつかのゲノムワイドで重要な遺伝子座が特定されています。[ 45] TERT 遺伝子の白血球テロメア長の延長に関連する遺伝子変異は、逆説的に血液のエピジェネティックな老化加速を高めます。[45]
ライフスタイル要因
一般的に、生活習慣因子は血液中のエピジェネティック老化の加速との関連は弱い。[46] [47] [48]血液中の外因性エピジェネティック老化率の横断的研究では、エピジェネティック老化の低下は、高等教育、赤身の肉を含む植物性食品の摂取、適度なアルコール摂取、身体活動[47]およびメタボリックシンドロームに関連するリスクと相関していることが示されている。しかし、研究では、アルコールの大量摂取は特定のエピジェネティック時計の老化の加速と関連していることが示唆されている。[48]
肥満とメタボリックシンドローム
エピジェネティック時計は、高いボディマス指数（BMI）とヒトの血液、肝臓、筋肉、脂肪組織のDNAメチル化年齢との関係を研究するために使用されました。[49]肝臓については、BMIとエピジェネティック年齢加速の間に有意な相関（r = 0.42）が観察されました。はるかに大きなサンプルサイズ（n = 4200血液サンプル）では、BMIと血液の内因性年齢加速の間に弱いが統計的に有意な相関（r = 0.09）が明らかになりました。[46]同じ大規模研究では、メタボリックシンドロームのさまざまなバイオマーカー（グルコース、インスリン、トリグリセリドレベル、C反応性タンパク質、ウエストヒップ比）が血液中のエピジェネティック年齢加速と関連していることがわかりました。[46]逆に、 HDLコレステロール値が高いと、血液のエピジェネティック老化率が低下しました。[46]他の研究では、BMI、ウエストヒップ比、ウエスト周囲径の上昇とエピジェネティック時計の加速との間に非常に強い関連性があることが示唆されており、身体活動がこれらの影響を軽減する可能性があるという証拠もある。[47]
女性の乳房組織は予想よりも古い
乳がん組織に隣接する女性の乳房組織では、DNAm年齢は実年齢よりも高い。[10]他の種類のがんに隣接する正常組織は同様の老化加速効果を示さないため、この発見は正常な女性の乳房組織が体の他の部分よりも早く老化することを示唆している。[10]同様に、がんのない女性の正常な乳房組織サンプルは、同じ時期に同じ女性から採取された血液サンプルよりもかなり古いことが判明している。[50]
女性の乳がん
3つのエピジェネティック時計と乳がんリスクに関する研究では、がんと診断される数年前に、がんのない女性の血液サンプルでDNAmの年齢が加速していることが判明した。[51]
がん組織
がん組織は、正と負の両方の加齢加速効果を示します。ほとんどの腫瘍タイプでは、加齢加速と腫瘍の形態（グレード/ステージ）の間に有意な関係は認められません。[10] [52]平均して、TP53変異のあるがん組織は、TP53変異のないがん組織よりも加齢加速が低くなっています。[10]さらに、加齢加速が高いがん組織は、加齢加速が低いがん組織よりも体細胞変異が少ない傾向があります。[10] [52]加齢加速は、がん組織のさまざまなゲノム異常と大きく関連しています。エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体の体細胞変異は、乳がんのDNAm加齢の加速と関連しています。[10] BRAF（V600E）変異またはミスマッチ修復遺伝子MLH1のプロモーター高メチル化を伴う大腸がんサンプルは、加齢加速の増加と関連しています。[10]多形性膠芽腫サンプルの加齢加速は、 H3F3Aの特定の変異と非常に有意に関連しています。[10]ある研究では、血液組織のエピジェネティック年齢が肺がんの発生率の予測因子となる可能性があることが示唆されている。[53]
21トリソミー（ダウン症候群）
ダウン症候群は、高齢化に伴う多くの慢性疾患のリスク増加を伴う。加速老化の臨床的兆候は、21トリソミーが組織の生物学的年齢を上昇させることを示唆しているが、この仮説を裏付ける分子的証拠は乏しい。エピジェネティック時計によると、21トリソミーは血液と脳組織の年齢を著しく上昇させる（平均6.6歳）。[54]
アルツハイマー病関連神経病理学
ヒトの前頭前皮質のエピジェネティック年齢の加速は、アルツハイマー病に関与するいくつかの神経病理学的測定値と相関していることが判明しました[42]。 さらに、アルツハイマー病患者の全体的な認知機能と記憶機能の低下と関連していることも判明しました。[42]血液のエピジェネティック年齢は高齢者の認知機能に関連しています。[34]全体として、これらの結果は、エピジェネティック時計が脳の生物学的年齢の測定に適していることを強く示唆しています。
小脳はゆっくりと老化する
異なる組織の年齢を対比比較できる組織年齢のバイオマーカーがないため、老化を回避しているように見える組織を特定することは困難でした。6人の百歳以上の高齢者とそれ以下の被験者の30の解剖学的部位にエピジェネティック時計を適用したところ、小脳の老化は遅いことがわかりました。百歳以上の高齢者で予想される年齢より約15歳若いのです。[55]この発見は、小脳が他の脳領域と比較して加齢性認知症の神経病理学的特徴をあまり示さない理由を説明できるかもしれません。若い被験者（例えば70歳未満）では、脳領域と脳細胞の年齢はほぼ同じようです。[10] [55]小脳のエピジェネティック年齢に関連するいくつかのSNPと遺伝子が特定されています。[43]
ハンチントン病
ハンチントン病は、人間の脳のいくつかの領域におけるエピジェネティックな老化速度を増加させることが判明している。[56]
100歳以上の人はゆっくりと老化する
セミスーパーセンテナリアン（105～109歳に達した被験者）の子孫は、年齢を合わせた対照群よりもエピジェネティック年齢が低く（血液年齢の差は5.1歳）、センテナリアンは実年齢に基づいて予想される年齢よりも若い（8.6歳）。[29]
HIV感染
ヒト免疫不全ウイルス 1 ( HIV ) の感染は、比較的若い年齢での加齢関連疾患の発症率と多様性の増加によって証明されるように、加速老化の臨床症状と関連しています。しかし、分子レベルで加速老化効果を検出することは困難でした。HIV 陽性被験者と対照群のヒト DNA のエピジェネティック クロック分析により、HIV-1 感染による脳 (7.4 歳) と血液 (5.2 歳) の組織で有意な老化加速効果が検出されました。[57]これらの結果は、HIV 患者の血液で 5 歳の老化が進行し、HLA 遺伝子座の強い影響があることを発見した独立した研究と一致しています。[58]
パーキンソン病
大規模な研究では、パーキンソン病患者の血液、特に顆粒球比率が（比較的弱いが）老化を加速させる効果を示していることが示唆されている。[59]
発達障害：シンドロームX
非常に稀な疾患であるシンドロームXの子供は、出生から成人まで成長しながら、幼児のような外見を保ちます。これらの子供の身体的発達は著しく遅れているため、幼児か、せいぜい未就学児のように見えます。エピジェネティック時計分析によると、シンドロームXの症例の血液組織は予想よりも若くはありません。[60]
更年期はエピジェネティック老化を加速させる
以下の結果は、閉経に伴う女性ホルモンの減少が血液のエピジェネティックな老化速度を加速させ、おそらく他の組織のエピジェネティックな老化速度も加速させることを強く示唆している。[61]まず、早期閉経は血液のエピジェネティックな老化加速の増加と関連していることがわかっている。[61]第二に、外科的閉経（両側卵巣摘出による）は、血液と唾液のエピジェネティックな老化加速と関連している。第三に、ホルモンの減少を緩和する閉経期ホルモン療法は、頬粘膜細胞の老化加速の減少と関連している（血液細胞の老化加速には関連していない）。[61]第四に、早期閉経に関連する遺伝子マーカーも、血液のエピジェネティックな老化加速の増加と関連している。[61]
細胞老化とエピジェネティック老化
生物学的老化の混乱した側面は、老化細胞の性質と役割です。複製老化、がん遺伝子誘発性老化、DNA損傷誘発性老化という3つの主要な細胞老化の種類が、異なる原因によって引き起こされた同じ現象の説明なのか、それぞれが異なるものなのか、また、それらがエピジェネティック老化とどのように関連しているのかは不明です。複製老化（RS）とがん遺伝子誘発性老化（OIS）の誘導は、一次細胞のエピジェネティック老化を伴うことがわかりましたが、DNA損傷誘発性老化は、RSとOISが細胞のDNA損傷応答経路を活性化するにもかかわらず、伴いませんでした。[62]これらの結果は、細胞老化がエピジェネティック老化から独立していることを強調しています。これと一致して、テロメラーゼ不死化細胞は、老化誘発剤やDNA損傷剤で処理されなくても（エピジェネティック時計に従って）老化を続け、エピジェネティック老化のプロセスがテロメア、細胞老化、DNA損傷応答経路から独立していることを再確認しました。老化と細胞老化の分離は、老化細胞が生物の老化の物理的発現に寄与しているという事実と一見矛盾しているように見えますが、ベイカーらは、老化細胞を除去すると老化が遅くなることを実証しました。[63]
しかし、老化のエピジェネティック時計分析は、細胞老化は、DNA損傷、異所性癌遺伝子発現、外部/環境要因によって排除された細胞を補充するための細胞の消耗的な増殖などの外部圧力の結果として細胞が強制される状態であることを示唆している。[62]これらの老化細胞が十分な数になると、組織の劣化を引き起こし、それが生物の老化と解釈される。しかし、細胞レベルでは、エピジェネティック時計によって測定される老化は老化とは異なる。それは、細胞の誕生から存在し、継続する固有のメカニズムである。これは、細胞が上記の外部圧力によって老化に追い込まれなければ、細胞は老化し続けることを意味している。これは、もともと長いテロメアを持つマウスは、テロメアの長さが限界よりはるかに長いにもかかわらず老化して最終的には死亡し、複製老化によりテロメアが強制的に短くなると早期老化するという事実と一致している。したがって、細胞老化は、細胞が自然な細胞老化の過程から早期に離脱する経路である。[62]
性別と人種/民族の影響
血液、脳、唾液におけるエピジェネティックな加齢加速によると、男性は女性よりも早く老化するが、それは研究対象の構造とライフスタイルによって異なる。[64] エピジェネティック時計法は、DNA年齢が実年齢と高い相関関係にあるという意味で、調査対象のすべての人種/民族グループに当てはまる。しかし、民族性はエピジェネティックな加齢加速と関連している可能性がある。[64]たとえば、ヒスパニック系とチマネ族の血液は他の集団よりも加齢が遅く、これがヒスパニック系死亡率のパラドックスを説明できるかもしれない。[64]
血液中の幹細胞移植による若返り効果
造血幹細胞移植は、若いドナーから高齢のレシピエントにこれらの細胞を移植するもので、血液のエピジェネティック年齢をドナーの年齢まで若返らせる。しかし、移植片対宿主病はDNAメチル化年齢の上昇と関連している。[65]
早老症
成人早老症はウェルナー症候群としても知られ、血液中のエピジェネティックな老化の加速と関連している。 [ 66]ハッチンソン・ギルフォード早老症 の子供の線維芽細胞サンプルは、「皮膚と血液」のエピジェネティック時計によると加速したエピジェネティック老化効果を示しているが、ホルバートの元の全組織時計によるとそうではない。[67]
エピジェネティック時計の背後にある生物学的メカニズム
考えられる説明1: エピゲノム維持システム
ホルバートは、彼の時計はエピゲノム維持システムによって残されたメチル化の足跡から生じたという仮説を立てた。[10]
考えられる説明2: 修復されていないDNA損傷
内因性DNA損傷は頻繁に発生し、細胞周期あたり約50件の二本鎖DNA切断[68]や1日あたり約10,000件の酸化損傷（DNA損傷（自然発生）を参照）が発生する。二本鎖切断の修復中に多くのエピジェネティックな変化が導入され、修復が完了した後もCpGアイランドプロモーターのメチル化の増加などのエピジェネティックな変化が残るケースもある。[69] [70] [71]同様だが通常は一時的なエピジェネティックな変化が最近、 H2O2 による酸化損傷の修復中に発見され、時折これらのエピジェネティックな変化も修復後に残る可能性があることが示唆された。[72]これらの蓄積されたエピジェネティックな変化は、エピジェネティッククロックに寄与し ている可能性がある。エピジェネティックな変化の蓄積は、老化の原因とされる修復されていないDNA損傷の蓄積と並行している可能性がある（老化のDNA損傷理論を参照）。確率的DNA損傷の蓄積に沿って、加齢に伴うDNAメチル化の変化は、個体の加齢に伴って主に確率的変化を起こすことが観察されている。[73]この確率的変異の蓄積は、老化時計を構築するのに十分な能力があることが実証されており、エピジェネティックな変化はプログラムされていない確率的損傷の段階的な蓄積によって引き起こされる可能性があるという考えをさらに裏付けている。[74]
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さらに読む
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外部リンク
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