実験的自己免疫性脳脊髄炎

実験的自己免疫性脳脊髄炎は、時には実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）とも呼ばれ、脳の炎症の動物モデルです。これは中枢神経系（CNS）の炎症性脱髄疾患です。主にげっ歯類で使用され、 多発性硬化症（MS ）や急性散在性脳脊髄炎（ADEM）などのヒトのCNS脱髄疾患の動物モデルとして広く研究されています。EAEは、一般的なT細胞介在性自己免疫疾患の原型でもあります。^[要出典]

EAE の開発は、1933 年に Thomas M. Rivers、DH Sprunt、GP Berry がウイルス性疾患の回復期に観察したことをきっかけに始まりました。炎症を起こした患者の組織を霊長類に移植した彼らの研究結果は、 Journal of Experimental Medicineに発表されました。^{[1] [2]} 急性単相性疾患である EAE は、MS よりも ADEM に非常に似ていると示唆されています。^[3]

EAE は、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、霊長類など、多くの種で誘発される可能性があります。

げっ歯類で最も一般的に使用される抗原は、脊髄ホモゲネート（SCH）、精製ミエリン、MBP、PLP、MOGなどのミエリンタンパク質、またはこれらのタンパク質のペプチドであり、免疫学と病理学の両方に関して異なる疾患特性を持つ明確なモデルを生み出しています。^{[4] [5]}また、これらのミエリン抗原に特異的に反応するT細胞の受動的な移行によっても誘発される可能性があります。^[6]

使用される抗原と動物の遺伝子構成に応じて、げっ歯類は EAE の単相性発作、再発寛解型、または慢性 EAE を呈することがあります。典型的に感受性のあるげっ歯類は、免疫後約 2 週間で臨床症状を呈し、再発寛解型疾​​患を呈します。典型的な最初の臨床症状は、尾の緊張の弱さで、これが尾の麻痺に進行し、その後、身体を上って後肢、そして最後に前肢に影響を及ぼします。^{[引用が必要]}

しかし、MS と同様に、病気の症状は炎症性病変の解剖学的位置を反映し、情緒不安定、感覚喪失、視神経炎、協調運動障害および平衡障害 (運動失調)、筋力低下およびけいれんも含まれる場合があります。症状からの回復は完全または部分的であり、回復時間は症状および病気の重症度によって異なります。再発寛解間隔に応じて、ラットは実験期間中に最大 3 回の病気の発作を起こす可能性があります。^{[引用が必要]}

脱髄は、脳抽出物、中枢神経系タンパク質（ミエリン塩基性タンパク質など）、またはそのようなタンパク質のペプチドをフロイント完全アジュバントなどのアジュバントに乳化させたものを注射することで生じます。アジュバントの存在により、タンパク質/ペプチドに対する炎症反応が誘発されます。多くのプロトコルでは、マウスに百日咳毒素を同時注射して血液脳関門を破壊し、免疫細胞が中枢神経系組織にアクセスできるようにします。この免疫化により、脳と脊髄に複数の小さな脱髄の分散性病変（および微小壊死）が生じ、臨床症状が発現します。^[要出典]

1930 年代に初めて導入されたこのモデルは、主に脱髄など、いくつかの特徴を共有していますが、人間の MS とはいくつかの点で異なります。EAE は動物を死に至らしめるか、永久的な障害を残します。EAE を患う動物も重度の神経炎に苦しみます。また、EAE の経過は MS とはまったく異なり、主な抗原 (MBP) が関与しています。マウスの EAE と人間の MS の主な違いは次のとおりです。

• B細胞：いくつかの研究では、抗CD20 B細胞が自己免疫攻撃の基盤であると指摘されています。これはEAEとMSではまったく異なることが示されています。^[7]
• 酸化障害：ミトコンドリア障害はEAEとMSで見られるが、ミトコンドリア遺伝子の欠失はこれまでのところMS病変でのみ検出されている。^[8]
• ミクログリアの行動：炎症性脱髄の実験モデルとは対照的に、多発性硬化症における病変形成は、年齢を合わせた対照群の正常白質ですでに見られる炎症誘発性ミクログリア活性化を背景に起こり、これがこの疾患における神経変性に寄与している可能性がある。^[9]
• 病理学的パターン：EAEはMS病理学的パターンIIIおよびIVを再現することができない。^[10]

MSのようないくつかの疾患ではWM損傷と同時に皮質損傷も現れることから、これがWMの二次的損傷として現れるかどうかが注目されている。^[11]

抗MOG関連脳脊髄炎はヒトからマウスに感染し、MS II型脱髄（パターンII）を引き起こす可能性がある^[12]

TBX21またはSTAT4の欠損はEAEに対する抵抗性をもたらすが、インターフェロン-γ、インターフェロン-γ受容体、インターロイキン-12サブユニットα、インターロイキン12受容体β2サブユニット、およびインターロイキン18の欠損は疾患を悪化させる。^[13]

時には、事故や医療ミスによって、EAEに相当する症状が人間に引き起こされることがあります。その反応は、病気の原因に応じて多様です^{[14] [15] [16]}最新の報告書では、研究者らはこの症状を「ヒト自己免疫脳炎」（HAE）と呼んでいます。

2番目の報告の損傷はMSの病理学的診断基準をすべて満たしており、したがってそれ自体がMSとして分類できる。病変はルッキネッティ分類のパターンIIに分類された。このヒトEAEの症例ではドーソン指も見られました。^[16]

MSとADEMの境界として合流性脱髄を利用し、^[17]ヒトにおけるEAEに関する他の報告では、その影響をADEMに分類しているが、常にそうであるわけではない。神経組織を含む狂犬病ワクチンに曝露した日本人患者では、臨床症状はMSよりもADEMに似ていたが、病変は急性多発性硬化症に似ていた（Uchimura and Shiraki, 1957）。^[18]

モノクローナル抗体に関する最近の問題は、多発性硬化症の発症に腫瘍壊死因子αが関与していることを示唆している。具体的には、 TNF -αに対するモノクローナル抗体（アダリムマブ）がMS様疾患を誘発することが報告されている^{[19] [20]}

また、他の疾患に対するいくつかの実験的治療法では、患者に人工的にMSを発生させています。具体的には、ペンブロリズマブ^[21]やインフリキシマブ^[22]などの癌治療モノクローナル抗体は、人工的にMSを引き起こすことが報告されています。

4つのルッキネッティパターンの発見以来、パターンIとIIを特に模倣した新しいEAEモデルが発表されている。パターンI（T細胞とマクロファージを介した遅延型過敏症）に対するDTH-EAEとパターンII（抗体を介した局所ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質誘発実験的自己免疫脳炎）に対するfMOG-EAE ^[23]

また、ミトコンドリア代謝が障害され、組織のエネルギー不足を引き起こすパターンIII病変のモデルも開発されており、このメカニズムは後に「仮想低酸素症」と呼ばれるようになった。ミエリン関連糖タンパク質の喪失を特徴とする脱髄は、「低酸素症に似た」と説明されている。^[24]これらのパターンIIIモデルのおかげで、いくつかの特定の実験的治療法が登場した^[25]

原発性進行性多発性硬化症のモデルは、タイラーウイルスモデルです。このモデルは、ミクログリア活性化など、他のモデルには見られない特徴を示します。^[26]

最近、MS患者の脳脊髄液がげっ歯類に病気を運ぶ可能性があることが発見され、代替モデルへの扉が開かれた。^[27]

犬の原因不明髄膜脳炎（MUO）にはいくつかの類似点がある^[28]

ウィキメディア・コモンズには、実験的自己免疫性脳脊髄炎に関連するメディアがあります。

• Mult-sclerosis.org: EAE に関する情報