細胞モデル

細胞モデルは、コンピューターによる研究を目的とした、生物細胞の側面の数学的モデルです。

このようなモデルの開発は、システム生物学と数理生物学の課題です。これには、コンピュータモデリングを目標として、大量の生物学的データの統合を調整するための効率的なアルゴリズム、データ構造、視覚化および通信ツールの開発が含まれます。これには、代謝、シグナル伝達経路、遺伝子制御ネットワークを構成する代謝産物と酵素のネットワークなど、細胞サブシステムのコンピュータシミュレーションの使用が含まれます。

真核生物の細胞周期は非常に複雑で、その誤った調節が癌につながることから、最も研究されているテーマの 1 つです。単純な計算で有効な結果が得られるため、数学モデルの良い例と言えるでしょう。2 つの研究グループ^{[1] [2]}は、いくつかの生物をシミュレートする細胞周期モデルをいくつか作成しました。彼らは最近、パラメータの値に応じて特定の真核生物を表すことができる汎用真核生物細胞周期モデルを作成し、個々の細胞周期の特異性はタンパク質濃度と親和性の違いによるものであり、基礎となるメカニズムは保存されていることを実証しました (Csikasz-Nagy 他、2006)。

これらのモデルは、常微分方程式のシステムを使用して、単一の典型的な細胞内のタンパク質の時間的変化 (動的システム) を示します。このタイプのモデルは決定論的プロセスと呼ばれます(一方、細胞集団内のタンパク質濃度の統計的分布を記述するモデルは確率過程と呼ばれます)。

これらの方程式を得るには、一連の反復的な手順を実行する必要があります。まず、いくつかのモデルと観察を組み合わせてコンセンサス図を作成し、適切な速度論的反応の速度論的反応速度論、酵素基質反応のミカエリス・メンテン速度論、超高感度転写因子のゴールドベター・コシュランド速度論などの微分方程式を書くための適切な速度論法則を選択します。その後、方程式のパラメータ（速度定数、酵素効率係数、ミカエリス定数）を観測値と一致するように適合させる必要があります。適合できない場合は速度論方程式を修正し、それが不可能な場合は配線図を変更します。パラメータは、タンパク質の半減期や細胞サイズなど、野生型と変異体の両方の観測値を使用して適合および検証されます。

パラメータを適合させるには、微分方程式を調べる必要があります。これはシミュレーションまたは分析によって行うことができます。

シミュレーションでは、開始ベクトル(変数の値のリスト) が与えられ、各時間枠で方程式を少しずつ解くことでシステムの進行が計算されます。

解析では、方程式の特性を使用して、パラメータと変数の値に応じたシステムの挙動を調べます。微分方程式系はベクトル場として表すことができます。各ベクトルは、軌道 (シミュレーション) がどこにどのくらいの速さで向かっているかを決定する (2 つ以上のタンパク質の濃度の) 変化を表します。ベクトル場には、いくつかの特殊な点があります。シンクと呼ばれる安定点 は、すべての方向に引き寄せます (濃度を特定の値にします)。不安定点 は、ソースまたは反発する鞍点のいずれかです(濃度を特定の値から離れるように強制します)。リミット サイクル は、複数の軌道が螺旋状に向かう閉じた軌道です (濃度を振動させます)。

多数の変数とパラメータを処理できるより優れた表現は、分岐図（分岐理論）と呼ばれます。パラメータ（質量など）の特定の値でのこれらの特別な定常点の存在は点で表され、パラメータが特定の値を通過すると、分岐と呼ばれる質的な変化が発生し、空間の性質が変わってタンパク質濃度に重大な影響を及ぼします。細胞周期には、安定点を介して質量がサイクリンのレベルを制御するフェーズ（G1とG2に部分的に対応）と、濃度が独立して変化するフェーズ（SフェーズとMフェーズ）がありますが、分岐イベント（細胞周期チェックポイント）でフェーズが変化すると、現在の質量ではベクトル場が大きく異なるため、システムは前のレベルに戻ることができず、質量は分岐イベントを介して元に戻すことができず、チェックポイントは不可逆になります。特に、S チェックポイントと M チェックポイントは、ホップ分岐と無限周期分岐と呼ばれる特殊な分岐によって制御されます。

Cell Collective ^[3]は、動的な生物学的データの保存、計算モデルの構築、モデルの刺激、破壊、再作成を可能にするモデリングソフトウェアです。開発は、計算生物学分野の研究者である Tomas Helikar ^[4]が主導しています。これは、生物学者、計算生物学を学ぶ学生、生命科学の教育に重点を置く教師、生命科学分野の研究者向けに設計されています。数学とコンピューターサイエンスの複雑さはバックエンドに組み込まれており、生物種のモデリングに使用される方法について学ぶことができますが、複雑な数式、アルゴリズム、プログラミングは必要ないため、モデル構築の妨げにはなりません。

Cell Collectiveの背後にある数学的枠組みは、各ノードの制御メカニズムが論理関数で記述される共通の定性的（離散的）モデリング手法に基づいています[論理モデリングに関するより包括的な情報については、^{[5] [6]}を参照してください]。

2012年7月のCell誌で、スタンフォード大学のマーカス・コバート率いるチームが、これまでで最も完全な細胞の計算モデルを発表しました。約500個の遺伝子を持つマイコプラズマ・ジェニタリウムのモデルには、900以上のソースからの研究を組み込んだ、アルゴリズム的に独立した28個のコンポーネントが含まれています。このモデルは、生物の完全なゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームの相互作用を考慮しており、この分野にとって大きな進歩となっています。^{[7] [8]}

細胞周期のプロセスをモデル化する試みのほとんどは、細胞周期のS、M、G1、G2期に対応するサイクリンやサイクリン依存性キナーゼ分子など、多くの異なる化学物質の広範で複雑な分子相互作用に焦点を当ててきました。2014年にPLOS計算生物学誌に発表された記事では、オックスフォード大学、バージニア工科大学、レンヌ遺伝学・発育研究所の協力者が、サイクリン/CDK相互作用を1つだけ使用して細胞周期の簡略化されたモデルを作成しました。このモデルは、1つの相互作用のみを制御および操作することで完全に機能的な細胞分裂を制御できることを示し、研究者がCDKの濃度を変えることで段階をスキップすることさえ可能にしました。^[9]このモデルは、1つの化学物質の比較的単純な相互作用が細胞レベルの細胞分裂モデルにどのように変換されるかを理解するのに役立ちます。

複数のプロジェクトが進行中である。^[10]

• CytoSolve - MATLAB を使用する可能性のある商用プラットフォーム
• シンセセル - 実験グループ
• Karyote -インディアナ大学- 現在は活動していません
• E-Cell プロジェクト - 最終更新 2020
• 仮想細胞 -コネチカット大学健康センター- 細胞プロジェクトの構築ではなくシミュレーション プラットフォーム
• シリコンセル - 現在は活動していません
• WholeCell -スタンフォード大学- 現在は活動していません
• MCell - 国立生物システムマルチスケールモデリングセンター (MMBioS) - 2023 年現在活動中

• 生物学的データの可視化
• 分岐理論の生物学的応用
• 分子モデリングソフトウェア
• 膜コンピューティングは、特に細胞膜をモデル化するタスクです。
• 細胞周期における生化学的スイッチ
• 富田勝