関数 ウイルスやその他の微生物 分子に特異的な抗原 特異的記憶T細胞は、セントラルメモリーT細胞 （TCM ） と エフェクターメモリーT細胞 （TEM ） の 両方のサブセットに見られます。現在、ほとんどの情報は細胞傷害性T細胞 （CD8陽性）サブセットの観察に基づいていますが、 ヘルパーT細胞 （CD4 陽性）と細胞傷害性T細胞の両方にも同様の細胞集団が存在するようです。記憶細胞の主な機能は、関連する病原体が体内に再導入された後にこれらの細胞が再活性化され、免疫応答が増強されることです。
セントラルメモリーT細胞（T CM ）：T CM リンパ球は幹細胞といくつかの共通点があり、最も重要なのは自己複製能力です。これは主に、主要な転写因子STAT5 のリン酸化レベルが高いことに起因します。マウスでは、T CMはいくつかの実験モデルにおいて、T EM リンパ球と比較して、ウイルス[ 1 ] [ 1 ] [ 2 ] エフェクターメモリーT細胞（T EM ）：T EM およびT EMRA リンパ球は主にCD8変異体として活性であり、病原体に対する細胞傷害作用の主な役割を担っています。[ 3 ] 組織常在記憶T細胞 （T RM ）：T RM リンパ球は長期間組織、より重要なことにバリア組織（例えば上皮）に存在するため、バリアの破綻に対する迅速な対応や、存在するあらゆる関連病原体への対応に不可欠です。T RM が病原体を抑制するために使用するメカニズムの1つは、グランザイムBの分泌です。[ 4 ] [ 5 ] 幹細胞様記憶T細胞（T SCM ） ：これらのリンパ球はT CM リンパ球と同様に自己複製能力を持ち、T CM およびT EM サブポピュレーションの両方を生成する能力も有する。[ 6 ] 仮想記憶T細胞 （T VM ）：現時点では、T VM 細胞に明らかな機能は様々なサイトカインの産生のみですが、[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
恒常性維持 特定の T 細胞受容体を発現する記憶 T 細胞のクローンは、体内で数十年も存続することができます。記憶 T 細胞はナイーブ T 細胞よりも半減期が短いため、維持プロセスには継続的な複製と古い細胞の置き換えが関与していると考えられます。[ 3 ] [ 3 ] [ 3 ] [ 3 ] [ 3 ] IL-17 およびIL-15 を含む）または主要組織適合性複合体II （MHCII）シグナル伝達がより重要である可能性がある。[ 3 ]
生涯概要 記憶T細胞は、ヒトのさまざまなライフステージで異なる変化を遂げ、異なる役割を果たします。出生時および幼児期には、末梢血中のT細胞は主にナイーブT細胞です。[ 10 ] [ 3 ] [ 10 ] [ 10 ] [ 10 ] [ 10 ] 免疫老化 段階が訪れ、この段階では免疫調節異常、T細胞機能の低下、病原体に対する感受性の増加が観察されます。[ 3 ] [ 10 ]
系譜論争 オン・オフ・オンモデル： 2020年4月現在、エフェクターT細胞とメモリーT細胞の系統関係は不明である。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 12 ] T細胞受容体 （TCR）が抗原に結合し、その下流のシグナル伝達経路によって活性化されると、活発に増殖し、エフェクター細胞の大きなクローンを形成する。エフェクター細胞は活発なサイトカイン 分泌やその他のエフェクター活動を行う。[ 11 ] 抗原が 除去された後、これらのエフェクター細胞の一部は、ランダムに決定されるか、または優れた特異性に基づいて選択され、メモリーT細胞を形成する。[ 11 ] [ 13 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 13 ]
発生分化モデル：このモデルでは、記憶T細胞がエフェクターT細胞を生成するのであって、その逆ではない。 もう1つのモデルは、発生分化モデルです。[ 12 ] アポトーシスを起こすと主張しています。 [ 11 ] [ 11 ] [ 11 ] HIV感染 のように、T細胞の反復的または慢性的な抗原刺激は、エフェクター機能を高めますが、メモリーを低下させます。[ 12 ] [ 11 ]
エピジェネティック修飾 エピジェネティック 修飾はナイーブT細胞からの変化に関与している。[ 14 ] CD4 + メモリーT細胞では、ヒストンのポジティブ修飾により、 IFNγ 、IL4 、IL17A などの二次免疫応答中にアップレギュレーションされる主要なサイトカイン 遺伝子がマークされる。[ 14 ] [ 14 ] CD8 + メモリーT細胞では、 IFNγ などの特定のエフェクター遺伝子は発現しないが、活性化時に迅速に発現するように転写的に準備されている。[ 14 ] [ 14 ]
亜集団 歴史的に、記憶T細胞はエフェクター（T EM 細胞）またはセントラルメモリー（T CM 細胞）のサブタイプに属すると考えられており、それぞれに独自の細胞表面マーカーセットがある（下記参照）。[ 15 ] RM ）細胞、幹細胞記憶T SCM 細胞、仮想記憶T細胞など、多数の追加の記憶T細胞 集団が発見された。すべての記憶T細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、それらが長寿命であり、対応する抗原に再曝露されると、多数のエフェクターT細胞に急速に増殖できることである。このメカニズムにより、それらは以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を免疫系に提供する。記憶T細胞はCD4 + またはCD8 +の いずれかであり、通常はCD45RO を発現し、同時にCD45RAを欠いている。[ 16 ]
メモリーT細胞のサブタイプ セントラルメモリーT細胞（TCM細胞 ）は、CD45RO、CCケモカイン受容体7型 （CCR7）、およびL-セレクチン（CD62L）を発現する。セントラルメモリーT細胞は、 CD44 の発現も中程度から高い。このメモリー細胞集団は、リンパ節 および末梢循環に多く見られる。 エフェクターメモリーT細胞（T EM 細胞）はCD45ROを発現するが、CCR7とL-セレクチンの発現は欠如している。また、 CD44 の発現は中程度から高い。これらのメモリーT細胞はCCR7リンパ節ホーミング受容体を欠いているため、末梢循環と組織に存在する。[ 17 ] EMRAは CD45RAを再発現する終末分化エフェクターメモリー細胞の略で、CD45RAは通常ナイーブT細胞に見られるマーカーである。[ 18 ] 末梢記憶T細胞（T PM 細胞）サブタイプは、CX3CR1の発現が中程度であることに基づいて同定された。これらの細胞は、CD62L非依存的に血液から組織へ移動し、リンパ節へ移動して組織を探索することができる。[ 19 ] 組織常在記憶T細胞 （T RM ）は、組織（皮膚、肺、消化管など）に留まり、再循環しません。T RM に関連付けられている細胞表面マーカーには、CD69とインテグリン αeβ7 （CD103）があります。[ 20 ] しかし、異なる組織で見られるT RM 細胞は、異なる一連の細胞表面マーカーを発現していることに注意が必要です。 [ 20 ] RM 細胞は上皮組織と神経組織に限定的に局在しているのに対し、マウスの唾液腺、膵臓、雌性生殖器に局在するT RM細胞はCD69もCD103も発現していません。 [ 20 ] [ 21 ] RM 細胞は、病原体に対する防御免疫において主要な役割を果たしていると考えられています。[ 5 ] [ 22 ] また、T RM 細胞は防御と制御において二重の役割を果たしていることも示唆されています。[ 10 ] EM 細胞と比較して、T RM 細胞は保護免疫関連サイトカインをより多く分泌し、増殖マーカー Ki67 をより少なく発現します。[ 10 ] RM 細胞の長期維持にも役立つ可能性があると提唱されています。 [ 10 ] RM細胞は、 乾癬 、関節リウマチ 、炎症性腸疾患 などの自己免疫疾患に関与しています。[ 22 ] RMリンパ球に特有のものは、 脂質代謝 に関与する遺伝子であり、他のタイプの T 細胞よりも約 20 ～ 30 倍活性が高いです。[ 22 ] 仮想記憶T細胞 （T VM ）は、強力なクローン増殖イベントに続いて発生するものではないという点で、他の記憶サブセットとは異なります。したがって、この集団全体としては末梢循環中に豊富に存在しますが、個々の仮想記憶T細胞クローンは比較的低い頻度で存在します。一つの理論は、恒常性増殖がこのT細胞集団を生み出すというものです。CD8仮想記憶T細胞が最初に記述されましたが[ 23 ] [ 24 ] 。 記憶T細胞の他のサブポピュレーションが多数提案されている。研究者らは幹細胞記憶 T細胞（ SCM 細胞）を研究してきた。ナイーブT細胞と同様に、T細胞（ SCM 細胞）はCD45RO−、CCR7 +、CD45RA+、CD62L+（L-セレクチン ）、CD27+、CD28+、IL-7Rα+であるが、CD95、IL-2Rβ、CXCR3、LFA-1を大量に発現し、記憶細胞に特有の多くの機能的特性を示す。[ 6 ]
T細胞は、対応する抗原刺激とは無関係に、すなわちTCR刺激なしに活性化される能力を持つ。感染の初期段階では、無関係な抗原に特異的なT細胞は、炎症の存在によってのみ活性化される。これは、マウスとヒトの両方において、微生物感染、癌、または自己免疫に起因する炎症環境で発生し、局所的にも全身的にも起こる[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 。さらに、傍観者活性化T細胞は、 CCR5 発現の 増加により、感染部位に移動することができる[ 26 ] 。
この現象は主に記憶CD8+ T細胞で観察され、記憶CD8+ T細胞はナイーブ細胞に比べてサイトカイン刺激に対する感受性が低く、この方法でより容易に活性化される。[ 25 ] [ 26 ] [ 26 ] [ 28 ]
感染以外にも、傍観者活性化は抗腫瘍免疫において重要な役割を果たしている。[ 30 ] [ 30 ] [ 26 ]
傍観者の行動を促す要因 傍観者活性化の主な要因は、IL-15 、IL-18 、IL-12 、またはI型IFNなどのサイトカインであり、これらは相乗的に作用することが多い。 [ 25 ] [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] IL-15は、傍観者活性化T細胞の細胞傷害活性の原因である。IL-15は、記憶CD8+T細胞にNKG2D （通常 NK細胞 に発現する受容体）の発現を誘導し、自然免疫様細胞傷害性、すなわちNKG2Dリガンドを感染、細胞ストレス、細胞形質転換の指標として認識し、NK細胞様の方法で変化した細胞を破壊することにつながる。[ 25 ] [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 29 ] IFN-γ 産生と細胞増殖を誘導します。[ 25 ] [ 26 ] [ 29 ] Toll 様受容体 (TLR)、特にTLR2 は 、細菌感染時の CD8+ T 細胞の TCR 非依存性活性化にも関連付けられています。[ 25 ] [ 29 ]
病原性における役割 傍観者活性化は、感染の初期段階での感染拡大の排除に役割を果たし、腫瘍の除去にも役立ちます。しかし、この種の活性化は、特に慢性感染症や自己免疫疾患 において、有害な結果をもたらす可能性もあります。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 慢性B型肝炎ウイルス 感染中の肝障害は、非HBV特異的CD8+ T細胞の組織への浸潤の結果です。[ 26 ] [ 26 ] 単純ヘルペスウイルス 感染における眼病変に寄与します。[ 26 ] [ 32 ]
IL-15 の発現増加とそれに続く NKG2D の過剰発現は、1 型糖尿病 、多発性硬化症 、炎症性腸疾患 （例えばクローン病 やセリアック病 ）などの自己免疫疾患の悪化と関連している。[ 25 ] さらに、関節リウマチ 患者の関節、軟骨、骨で TLR2 の発現増加が観察され、滑液中にそのリガンドである ペプチドグリカン の存在が検出された。[ 25 ]
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