外傷後てんかん

外傷後てんかん（PTE ）は、脳への物理的外傷（外傷性脳損傷、略してTBI）によって引き起こされる脳損傷に起因する後天性てんかんの一種です。 ^{[ 1 ]} PTEの患者は、最初の損傷から1週間以上経過してから、外傷後発作（PTS、 TBIに起因する発作）を繰り返し経験します。 ^{[ 2 ]} PTEは、てんかん全体の5％ 、後天性てんかん（発作が特定可能な器質性脳疾患によって引き起こされる場合）の20％以上を占めると推定されています。 ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]}

外傷性脳損傷後に誰がてんかんを発症し、誰が発症しないかは不明である。^{[ 6 ]}しかし、外傷後てんかんを発症する可能性は、損傷の重症度と種類によって影響を受ける。たとえば、貫通性損傷や脳内出血を伴う損傷は、より高いリスクをもたらす。外傷後てんかんの発症は、原因となる身体的外傷から短時間で起こる場合もあれば、数か月または数年後に起こる場合もある。 ^{[ 3 ]}頭部外傷を負った人は、損傷から数十年後でも、一般の人々よりも外傷後てんかん発作のリスクが高いままである可​​能性がある。^{[ 7 ]}外傷後てんかんは、脳細胞の過剰興奮やフリーラジカルによる脳組織の損傷など、外傷後に脳内で起こるいくつかの生化学的プロセスによって引き起こされる可能性がある。^{[ 8 ]}

診断方法には脳波検査（EEG）や磁気共鳴画像法などの脳画像診断法がありますが、これらは完全に信頼できるものではありません。抗てんかん薬は頭部外傷後のPTEの発症を予防するものではありませんが、発症した場合の治療に用いられることがあります。薬物療法で発作がコントロールできない場合は、手術が必要になることがあります。^{[ 9 ]} PTEに対する現代の外科的技術は19世紀に起源を持ちます が、古代文化では穿頭術（頭蓋骨を切って穴を開ける）がこの疾患に用いられていた可能性があります。^{[ 10 ]}

外傷性脳損傷後に発作が起こることがあります。これらは外傷後発作（PTS）として知られています。ただし、外傷後発作を起こした人すべてが外傷後てんかんを患い続けるわけではありません。後者は慢性疾患だからです。ただし、医学文献ではPTSとPTEという用語は互換的に使用されています。^{[ 11 ] [ 12 ]}外傷後てんかんによる発作は、外傷後の原因とタイミングに基づいて、非てんかん性外傷後発作と区別されます。PTEの人は、最初の外傷から1週間以上後に起こる遅発性発作を起こします。^{[ 13 ]}遅発性発作は誘発されないと考えられていますが、早期発作（外傷後1週間以内に起こるもの）は損傷の直接的な影響によるものと考えられています。誘発性発作とは、脳の欠陥ではなく、外傷の直接的な影響など、例外的で再発しない原因によるものです。これはてんかんの兆候ではありません。^{[ 14 ]}したがって、PTEの診断には、発作が誘発されないことが条件となります。

PTEを、1回以上の遅発性で誘発性のない発作の発生と定義するか、2回以上の発作がある人にのみ診断するかについては意見の相違がある。^{[ 15 ]}医学文献では通常、誘発性のない発作が1回でも発生すればPTEが存在すると考えられるが、最近では、すべてのタイプのてんかんの定義を、1回以上発生する状態のみを含むように制限することが受け入れられるようになった。^{[ 11 ]} PTEの診断に1回以上の発作を必要とすることは、てんかんの現代的な定義により合致しているが、最初の発作後に薬物で発作がコントロールされている人は除外される。^{[ 11 ]}

他のてんかんと同様に、PTEの発作の種類は部分発作（脳の片側半球の一部のみに影響）または全般発作（両半球に影響し、意識喪失を伴う）のいずれかである。^{[ 16 ]}約3分の1の症例で、PTE患者は部分発作を起こし、これらは単純または複雑である。^{[ 17 ]}単純部分発作では意識レベルは変化しないが、複雑部分発作では意識が障害される。^{[ 14 ]}全般発作が起こる場合、最初は部分発作として始まり、その後全般発作に広がる可能性がある。^{[ 17 ]}

なぜ非常に似たような怪我をした患者でも、PTEを発症する患者と発症しない患者がいるのかは明らかではない。^{[ 11 ]}しかし、怪我の重症度や種類、早期の発作の有無、遺伝的要因など、考えられる危険因子が特定されている。

理由は不明だが、外傷はてんかんにつながる脳の変化を引き起こすことがある。^{[ 3 ] [ 26 ]} TBIがPTEを引き起こすメカニズムはいくつか提唱されており、そのうち複数が一人の人に存在する可能性がある。^{[ 8 ]}脳損傷からてんかん発症までの期間、脳細胞は新しいシナプスや軸索を形成したり、アポトーシスや壊死を起こしたり、遺伝子発現の変化を経験したりする可能性がある。^{[ 25 ]}さらに、海馬などの皮質の特に脆弱な領域への損傷がPTEを引き起こす可能性がある。^{[ 4 ]}

外傷後に脳内に溜まった血液は脳組織を損傷し、てんかんを引き起こす可能性がある。^{[ 8 ]}血液中のヘモグロビンの分解によって生じる産物は脳組織に毒性がある可能性がある。^{[ 8 ]} 「鉄仮説」では、PTEは酸素フリーラジカルによる損傷が原因であり、その生成は血液中の鉄によって触媒されると主張している。 ^{[ 19 ]}ラットを用いた動物実験では、脳に鉄を注入することでてんかん発作を誘発できることが示されている。^{[ 8 ]}鉄はハーバー・ワイス反応によってヒドロキシルラジカルの生成を触媒する。^{[ 8 ]}このようなフリーラジカルは、細胞膜の脂質を過酸化することで脳細胞を損傷する。^{[ 27 ]}血液中の鉄は、PTEに寄与すると考えられるもう1つの要因である一酸化窒素合成酵素と呼ばれる酵素の活性も低下させる。^{[ 19 ]}

TBI 後には、脳細胞が互いにコミュニケーションをとるために使用する化学物質である神経伝達物質の放出に異常が生じます。これらの異常は PTE の発症に関与している可能性があります。 ^{[ 8 ]} TBI は、グルタミン酸やその他の興奮性神経伝達物質 (脳細胞を刺激し、発火の可能性を高めるもの) の過剰放出につながる可能性があります。この過剰なグルタミン酸放出は、興奮性神経伝達物質に結合して反応する生化学的受容体の過剰活性化による脳細胞の損傷である興奮毒性につながる可能性があります。グルタミン酸受容体の過剰活性化はニューロンを損傷します。たとえば、フリーラジカルの形成につながります。^{[ 8 ]}興奮毒性は PTE の発症の要因である可能性があります。^{[ 13 ]}慢性てんかん焦点の形成につながる可能性があります。^{[ 8 ]}てんかん焦点は、てんかん放電が発生する脳の部分です。^{[ 28 ]}

細胞の化学的変化に加えて、てんかんにつながる構造的変化が脳内で起こる可能性があります。^{[ 3 ]} TBI の直後に起こる発作は、神経ネットワークを再編成し、その後、発作が繰り返し自発的に起こる原因となることがあります。^{[ 4 ]}キンドリング仮説は、脳内で新しい神経結合が形成され、興奮性の増加を引き起こすことを示唆しています。^{[ 19 ]}キンドリングという言葉は比喩です。刺激に対する脳の反応が繰り返し曝露されるにつれて増加する方法は、燃えている小さな小枝が大きな火を起こす方法に似ています。^{[ 29 ]}この神経ネットワークの再編成により、神経ネットワークの興奮性が高まる可能性があります。^{[ 4 ]}外傷により過興奮状態にあるニューロンは、脳内でてんかん焦点を形成し、発作につながる可能性があります。^{[ 12 ]}さらに、ニューロンの興奮性の増加は、通常は他のニューロンの発火の可能性を低下させる抑制性ニューロンの喪失を伴う可能性があり、これらの変化もPTEを引き起こす可能性があります。^{[ 4 ]}

PTEと診断されるには、頭部外傷の既往歴があり、外傷前に発作の既往歴がないことが条件となります。^{[ 30 ]}発作を目撃することが、PTEを診断する最も効果的な方法です。^{[ 12 ]}脳波検査（EEG）は発作性疾患の診断に使用されるツールですが、PTE患者の大部分は、てんかんを示唆する異常な「てんかん様」EEG所見を示さない可能性があります。^{[ 12 ]}ある研究では、外傷後3か月で正常なEEGを示した人の約5分の1が後にPTEを発症しました。しかし、EEGはPTEを発症する人を予測するのには役立ちませんが、てんかん焦点の局在、重症度の判定、抗てんかん薬の服用を中止した場合に発作が増えるかどうかを予測するのに役立つ場合があります。^{[ 8 ]}

PTE患者には磁気共鳴画像法（MRI）が実施され、MRIが利用できない場合はCTスキャンを使用して脳病変を検出できます。^{[ 8 ]}しかし、神経画像法を使用しててんかん焦点を検出できないことがよくあります。^{[ 31 ]}

PTEの診断には、発作が他の明らかな原因によるものであってはならない。^{[ 4 ]}頭部外傷後に起こる発作は、必ずしもてんかんや頭部外傷によるものではない。^{[ 11 ]}他の人と同じように、TBI生存者も、体液や電解質の不均衡、他の原因によるてんかん、低酸素症（酸素不足）、虚血（脳への血流不足）などの要因により発作を起こす可能性がある。^{[ 11 ]}アルコール離脱も発作の潜在的な原因の一つである。^{[ 32 ]}したがって、PTEの診断を行う前に、頭部外傷のある人の発作の原因としてこれらの要因を除外する必要がある。

PTEの予防には、一般的に脳外傷の予防が含まれます。保護対策には、自転車用ヘルメットやチャイルドシートなどがあります。^{[ 8 ]} TBI後にてんかんの発症を予防する特定の治療法はありません。^{[ 3 ]}過去には、PTEの発症を予防する目的で抗てんかん薬が使用されていました。 ^{[ 3 ]}しかし、抗てんかん薬は早期のPTSを予防できますが、抗てんかん薬の予防的使用がPTEの発症を予防するという臨床研究の結果は得られていません。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 33 ]}臨床試験で抗てんかん薬がPTEの発症を阻止できなかった理由は明らかではないが、いくつかの説明が提示されている。^{[ 7 ]}薬剤自体がてんかんを予防する能力がない、あるいは薬剤試験の設定方法が薬剤のメリットが見出せないものであった（例えば、薬剤の投与が遅すぎたり、投与量が不十分であったりした）。^{[ 7 ]}同様に、動物実験でも、PTE試験で最も一般的に使用されているフェニトインやカルバマゼピンなどの抗てんかん薬の保護効果はほとんど示されていない。^{[ 7 ]}抗てんかん薬は、PTEがすでに診断されている人に対してのみ、後期の発作を予防するために推奨されており、予防措置としては推奨されていない。^{[ 34 ]}上記の研究に基づくと、てんかんの発症を予防する治療法は広く受け入れられていない。^{[ 19 ]}しかし、TBI後約1時間の狭い時間枠内に抗てんかん薬を投与することでてんかん発生（てんかんの発症）を予防できる可能性があると提唱されている。^{[ 9 ]}後期PTEの予防に抗てんかん薬を使用することを支持する、あるいは反対する証拠はない。^{[ 35 ]}

コルチコステロイドもPTEの予防のために研究されてきたが、臨床試験では、これらの薬剤は後期PTSを減少させず、実際には早期PTSの数の増加と関連していることが明らかになった。^{[ 3 ]}

抗てんかん薬は、さらなる発作を防ぐために投与されることがあります。これらの薬は、PTE患者の約35%で発作をなくします。^{[ 22 ]}しかし、抗てんかん薬は服用中のみ発作を予防し、服用を中止すると発作の発生を減らすことはありません。^{[ 2 ]} 発作が2年間コントロールされた後、投薬を中止することができます。 ^{[ 4 ]} PTEは一般的に薬物療法で治療するのが難しく、^{[ 3 ] [ 36 ]}抗てんかん薬は副作用を伴うことがあります。^{[ 34 ]}抗てんかん薬であるカルバマゼピンとバルプロ酸は、PTEの治療に最もよく使用される薬です。フェニトインも使用されることがありますが、思考障害などの認知副作用のリスクを高める可能性があります。^{[ 9 ]} PTEの治療によく使用される他の薬には、クロナゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、エトスクシミドなどがあります。^{[ 12 ]} TBI後の発作予防のために試験された抗てんかん薬（フェニトイン、バルプロ酸、カルバマゼピン、フェノバルビタール）の中で、ランダム化比較試験から、どれかが他より優れているという証拠は得られていない。^{[ 8 ]}

薬物療法に反応しないPTE患者は、発作を引き起こしている脳の部分であるてんかん原性焦点を除去する手術を受けることがあります。^{[ 9 ]}しかし、PTEの手術は他の原因によるてんかんの手術よりも難しい場合があり、^{[ 9 ]}他の形態のてんかんよりもPTEでは有効である可能性が低いです。^{[ 8 ]}特にPTEでは、TBIが脳の広範囲に影響を及ぼす可能性があるため、てんかん焦点の局在化が困難になることがあります。^{[ 31 ]}発作焦点の特定が困難であることは、手術の妨げになると考えられています。^{[ 4 ]}しかし、難治性PTE患者の約3分の1を占める内側側頭葉（側頭葉の内側部分）の硬化症患者の場合、手術は良好な結果をもたらす可能性が高いです。^{[ 4 ]}てんかん焦点が複数ある場合、または焦点の位置を特定できない場合、薬物療法が効果的でない場合は、迷走神経刺激がPTEの治療の別の選択肢となる。^{[ 31 ]}

PTE患者はフォローアップ診察を受け、医療従事者は神経学的および神経心理学的機能をモニタリングし、薬の有効性と副作用を評価します。^{[ 8 ]}他のタイプのてんかんと同様に、PTE患者はロッククライミングなど、発作が特に危険となる可能性のある活動を行う際には注意するよう勧められます。^{[ 9 ]}

外傷によるてんかんの予後は、原因不明のてんかんの予後よりも悪い。[ 20 ^{] PTEの}ある人は、発作のない脳損傷のある人よりも平均余命が短いと考えられている。 ^{[ 12 ]}同様の構造的脳損傷があるが PTE のない人と比較すると、PTE のある人は損傷からの回復に時間がかかり、認知機能や運動機能の問題が多く、日常生活動作が劣る。^{[ 12 ]}この所見は、PTE がそれ自体で転帰を悪化させる合併症ではなく、より重篤な脳損傷の指標であることを示唆している可能性がある。^{[ 12 ]} PTE は、社会的および機能的転帰の悪化と関連しているが、患者のリハビリテーションや職場復帰能力の悪化とは関連していないこともわかっている。^{[ 8 ]}ただし、PTE のある人は、発作があることを認めると、特に仕事が重機の操作を伴う場合、就職が困難になる可能性がある。^{[ 37 ]}

外傷からてんかん発症までの期間は様々で、外傷後に再発発作のない潜伏期間が続くことも珍しくありません。^{[ 25 ]}発作を起こさない期間が長ければ長いほど、てんかんを発症する可能性は低くなります。^{[ 4 ]} PTE患者の少なくとも80～90%は、TBIから2年以内に最初の発作を起こします。^{[ 8 ]}外傷後3年以内に発作がなかった人は、てんかんを発症する可能性はわずか5%です。^{[ 38 ]} しかし、ある研究では、中等度のTBIから10年後、重度のTBIから20年以上経過しても、頭部外傷生存者はPTEのリスクが高いことがわかりました 。^{[ 7 ]}頭部外傷はかなり一般的で、てんかんは外傷後しばらく経ってから発症する可能性があるため、てんかんの症例が過去の頭部外傷によるものか、外傷が偶発的なものだったのかを判断することは難しい場合があります。^{[ 31 ]}

PTE患者が一般人口よりも発作のリスクが高い状態がどのくらい続くかという問題は議論の的となっている。^{[ 7 ]} PTE症例の約半数は寛解するが、発症が遅い症例では寛解する可能性は低いかもしれない。^{[ 20 ]}

研究によると、外傷性脳損傷（TBI）患者の1.9～30%以上が外傷性脳損傷（PTE）を発症しており、その発症率は損傷の重症度やTBI後の追跡期間によって異なることが分かっている。^{[ 7 ]}

脳外傷はてんかん発症の最も強い素因の一つであり、特に若年成人にとって重要な要因である。^{[ 22 ]}頭部外傷のリスクが最も高い若年成人は、PTEの発生率も最も高く、^{[ 8 ]}若年者の新規発症てんかんの最大の原因となっている。^{[ 39 ]}小児はてんかん発症のリスクが低く、重度のTBIを負った小児の10%、同様の損傷を受けた成人の16～20%がPTEを発症する。^{[ 22 ]} 65歳以上であることも、脳外傷後のてんかん発症の予測因子である。^{[ 25 ]}ある研究では、PTEは女性よりも男性のTBI生存者に多く見られることがわかった。^{[ 12 ]}

PTEの記録は紀元前3000年頃にまで遡る。^{[ 37 ]} 頭蓋骨に穴を開ける穿頭術は、古代文化においてPTEの治療に用いられていた可能性がある。 ^{[ 10 ]} 19世紀初頭 、外科医のバロン・ラレーとWCウェルズはそれぞれPTEの手術を行ったと報告している。^{[ 10 ]}フランスで教育を受けたアメリカ人外科医ベンジャミン・ウィンスロー・ダドリー（1785～1870）は、1819年から1832年の間にケンタッキー州でPTEの穿頭術を6回行い、消毒法が利用できなかったにもかかわらず良好な結果を得た。^{[ 40 ]}この手術では、損傷部位の頭蓋骨を開き、損傷した組織を切除し、場合によっては硬膜の下から血液や体液を排出する。^{[ 40 ]}ダドリーの研究は、当時としては最大規模の一連の研究であり、他の外科医が外傷後てんかん発作に対して穿頭術を用いるよう促した。^{[ 40 ]}手術に関する彼の報告は、頭蓋内の過剰な圧力を軽減する手術がてんかんの治療に効果的であると認められる以前のものであったが、PTEに対する穿頭術が一般的な診療となるための土台作りに役立った。^{[ 40 ]}消毒法が利用可能になり、脳局在の概念が馴染み深いものとなった19 世紀後半には、この処置はより広く受け入れられるようになった。 ^{[ 40 ]}しかし、1890年に著名なドイツ人医師エルンスト・フォン・ベルクマンはこの処置を批判し、その有効性（特定の状況を除いて）に疑問を呈し、手術が長期的な利益をもたらすかどうかを知るには、手術後すぐに成功したと宣言されすぎていると示唆した。^{[ 10 ]} 19世紀後半には、頭蓋内手術が登場し、発作の原因と考えられている脳病変を手術するようになった。これは、頭蓋骨と髄膜のみを対象とする頭蓋手術を超えた一歩であった。^{[ 10 ]} 1893年までに、米国ではPTEに対して少なくとも42件の頭蓋内手術が行われたが、成功は限られていた。^{[ 10 ]} 

手術は、第二次世界大戦後、頭部外傷を生き延びた兵士が発症するようになったことでこの疾患がより注目されるようになるまで、PTEの標準治療でした。^{[ 19 ]} PTEを治療するための薬の必要性が高まったことで、抗てんかん薬の試験が行われました。これらの初期の試験では、薬がてんかん発生（てんかんの発症）を予防できることが示唆されました。^{[ 19 ]} 1970年代には、抗てんかん薬がてんかん発生を予防できると考えられていました。^{[ 27 ]} 1973年には、調査対象となった医師の60%がPTE予防のために抗てんかん薬を使用していました。^{[ 33 ]}しかし、抗てんかん薬の保護効果を支持した臨床試験は非対照試験でした。後の対照試験では、薬は抗てんかん発生効果を実証できませんでした。^{[ 41 ]}研究では、抗てんかん薬が外傷後1週間以内に起こる発作を予防することが示されており、1995年に脳外傷財団のタスクフォースは、外傷後早期の発作予防のために抗てんかん薬を使用することを推奨する勧告を発表しました。^{[ 33 ]}しかし、1998年に米国理学療法・リハビリテーション学会の脳損傷特別関心グループ、 2000年に米国神経外科医協会は、外傷後1週間以上経過してからの抗てんかん薬の予防的使用に反対する勧告を発表しました。^{[ 12 ]}

脳損傷後にてんかんがどのように発症するかは完全には解明されておらず、その理解が進めば、研究者はてんかんを予防したり、症状を軽減したり、治療しやすくする方法を見つけることができるかもしれない。^{[ 22 ]}研究者は、てんかんの発症経路を標的とする薬剤を見つける手段として、てんかん発生が起こっていることを示す生物学的指標であるバイオマーカーを特定したいと考えている。^{[ 25 ]}例えば、脳組織へのフリーラジカル損傷などの経路を遮断することで、二次性脳損傷（外傷の瞬間には発生しないが、外傷によって開始されたプロセスから生じる損傷）を妨害する薬剤を開発することができる。^{[ 31 ]}外傷後のてんかん発症における年齢差の理解が深まると、研究者はてんかん発生のバイオマーカーを見つけることができるかもしれない。^{[ 25 ]}また、てんかん発生を妨害する可能性のある抗てんかん薬をさらに見つけることにも関心が寄せられている。^{[ 42 ]}トピラマート、ガバペンチン、ラモトリギンなどの新しい抗てんかん薬が既に開発されており、PTE の治療に有望であることが示されています。^{[ 8 ]}動物モデルにはヒトのてんかん発生のすべての特徴が備わっていないため、研究努力はそのようなモデルを特定することを目指しています。[ ^{22 ] [ 25 ]この}ようなモデルは、研究者が新しい治療法を見つけ、てんかん発生に関与するプロセスを特定するのに役立つ可能性があります。^{[ 7 ]}しかし、流体衝撃損傷、制御された皮質衝撃、重量落下損傷モデルなどの最も一般的な外傷性脳損傷の機械的モデルは、遠隔脳波および行動発作が記録され、発作感受性の増加を伴う慢性期にてんかん発生を示します。^{[ 43 ]} PTE はゼブラフィッシュでも発生し、ヒト TBI と同様の病態生理学的反応をもたらすことが報告されています。^{[ 44 ]}

• 外傷性脳損傷の合併症