マイコプラズマ・ジェニタリウム

マイコプラズマ・ジェニタリウム（ MG ^{[ 3 ]}、Mgen、または2018年以降はMycoplasmoides genitalium ^{[ 1 ]}としても知られる）は、性感染症^{[ 4 ]の}小型病原性細菌で、ヒトの尿路および生殖器の粘膜上皮細胞に生息している^{[ 5 ]}。2007年と2015年の医学雑誌では、Mgenがより一般的になっていると報告されている^{[ 6 ] [ 7 ]。}最近まで最も信頼できる治療法であったマクロライド系抗生物質アジスロマイシンを含む複数の抗生物質に対する耐性が蔓延しつつある。 ^{[ 6 ] [ 8 ]}この細菌は1981年にヒトの泌尿生殖器から初めて分離され^{[ 9 ]} 、 1983年にマイコプラズマの新種として同定されました。 ^{[ 2 ]}この細菌は男性と女性の両方でHIV感染拡大のリスクを高め^{、 [ 10 ]}アジスロマイシン抗生物質で以前に治療を受けた人では発生率が高くなります。 ^{[ 6 ] [ 11 ]}

Mgenは、男性と女性の両方で尿道炎を引き起こすことが知られている細菌であり、女性では子宮頸管炎や骨盤内炎症も引き起こします。 ^{[ 12 ]}臨床的にはクラミジア・トラコマチス感染症と類似した症状を示し、一部の集団ではクラミジア・トラコマチス感染症と淋菌感染症の両方と比較して発生率が高いことが示されています。^{[ 13 ]}

Mgen 感染は、症状がある場合とない場合がある。男性と女性の両方で、尿道の炎症(尿道炎) が起こる可能性があり、尿路からの粘液膿性分泌物や排尿時の灼熱感を特徴とする。女性では、子宮頸管炎や骨盤内炎症性疾患 (PID)、子宮内膜炎や卵管炎などを引き起こす。^{[ 12 ]}また、女性は性交後に出血することもあり、卵管性不妊症とも関連している。^{[ 5 ] [ 14 ] [ 15 ]}男性の場合、最も一般的な兆候は、排尿時の痛みや陰茎からの水様性分泌物である。^{[ 16 ]}

M. genitalium感染と女性生殖器症候群の間には一貫した関連性があります。M . genitalium感染は、早産、自然流産、子宮頸管炎、骨盤内炎症性疾患のリスク増加と有意に関連していました。さらに、この病原体は妊婦の絨毛組織に潜在的に感染し、妊娠転帰に影響を与える可能性があります。 ^{[ 17 ]}不妊リスクもM. genitalium感染と強く関連していますが、男性不妊とは関連がないことを示唆する証拠があります。^{[ 18 ]} M. genitalium が同時感染因子である場合、リスク関連性はより強く、統計的に有意です。 ^{[ 19 ]}

ポリメラーゼ連鎖反応分析により、急性非淋菌性尿道炎（NGU）およびおそらく慢性NGUの原因であることが示されました。持続性および再発性の非淋菌性尿道炎（NGU）と強く関連しており、男性の症候性NGU症例の15～20％の原因となっています。 ^{[ 20 ]}他のマイコプラズマとは異なり、この感染症は細菌性膣炎とは関連していません。^{[ 21 ]} HIV感染の強度と強く関連しています。^{[ 22 ]}一部の科学者は、Mgenが一部の個人の前立腺がん、卵巣がん、リンパ腫の発症に役割を果たしているかどうかを判断するための研究を行っています。これらの研究はまだ関連性を示唆する決定的な証拠を見つけていません。^{[ 23 ]}

M. genitalium株G37 ^Tのゲノムは、580,070塩基対の環状DNA分子1つから構成されている。^{[ 24 ]}ノースカロライナ大学チャペルヒル校のスコット・N・ピーターソンとそのチームは、1991年にパルスフィールドゲル電気泳動法を用いて最初の遺伝子地図を報告した。^{[ 25 ]}彼らは1993年にシーケンス法を用いてゲノムの初期研究を行い、100,993ヌクレオチドと390個のタンパク質コード遺伝子を発見した。^{[ 26 ]}クレイグ・ベンターを含むゲノム研究所（TIGR、現在はJ・クレイグ・ベンター研究所）の研究者と協力し、1995年にショットガンシーケンス法を用いてゲノム配列を完成させた。^{[ 24 ]} 1995年に予測されたコーディング領域はわずか470個で、DNA複製、転写と翻訳、DNA修復、細胞輸送、エネルギー代謝に必要な遺伝子が含まれていました。これは、インフルエンザ菌に次いで、史上2番目に配列決定された完全な細菌ゲノムでした。^{[ 24 ]} KEGGからの後のデータでは、476個のタンパク質コード遺伝子と43個のRNA遺伝子が報告されており、合計519個です。^{[ 27 ] G37 T}の「525」個の遺伝子数がどこから来たのか、またどのような遺伝子コール手順が使用されたのかは不明です。 ^{[ 28 ]} Uniprot参照プロテオームの現在のゲノム注釈には、483個のタンパク質がリストされています。^{[ 29 ]}

最近の研究によると、Mgen の有病率は現在、他の一般的な性感染症(STI) よりも高いことが示されています。^{[ 33 ] Mgen は、増殖期間が長い、培養が}困難な微生物です。そのため、臨床検体からの病原体の検出とそれに続く分離は極めて困難です。^{[ 34 ]}細胞壁を持たないため、マイコプラズマは一般的に使用される抗生物質の影響を受けません。^{[ 35 ]}特異的な血清学的検査がないため、核酸増幅検査(NAAT) が Mgen DNAまたはRNAの検出に唯一実行可能な選択肢となっています。^{[ 36 ]}ただし、病原体に対する NAAT が陽性のサンプルは、マクロライド耐性変異について検査する必要があります。これは、病原体の変異率が速いため、アジスロマイシン治療の失敗と強く相関しています。 ^{[ 6 ]} Mgen の23S rRNA遺伝子の変異は、臨床治療の失敗と高レベルのin vitroマクロライド耐性に関連付けられています。^{[ 37 ]}マクロライド耐性を媒介する変異は、英国、デンマーク、スウェーデン、オーストラリア、および日本の症例の 20 ～ 50% で観察されている。^{[ 6 ]}フルオロキノロンなどの第二選択抗菌薬に対しても耐性が発達している。^{[ 38 ]}

欧州のガイドラインによると、Mgen感染症の診断開始の適応症は次のとおりです。^{[ 36 ]}

1. 臨床検体中のMgenに特異的な核酸（DNAおよび/またはRNA）の検出
2. Mgen陽性と判定された人の現在のパートナーは、指標患者と同じ抗菌薬で治療されるべきである。
3. 現在のパートナーが評価および検査を受けない場合、疫学的根拠に基づき、指標患者に投与されたのと同じ治療法を提供するべきである。
4. 過去3か月間の性的接触に関する疫学的根拠に基づき、理想的には、治療前にMgen NAAT用の検体を採取し、結果が出るまで治療を開始すべきではない。

Screening for Mgen with a combination of detection and macrolide resistance mutations will provide the adequate information required to develop personalised antimicrobial treatments, in order to optimise patient management and control the spread of antimicrobial resistance (AMR).^[36][39]

The U.S. Centers for Disease Control and Prevention recommends a step-wise treatment approach for Mycoplasma genitalium with doxycycline for seven days followed immediately by a seven-day course of moxifloxacin as the preferred therapy due to high rates of macrolide resistance.^[41][42][43] If resistance assay testing is available, and the Mgen is sensitive to macrolides, the CDC recommends a seven-day course of doxycycline followed by a four-day course of azithromycin.^[41] Although the majority of M. genitalium strains are sensitive to moxifloxacin, resistance has been reported, and potential for serious, adverse side effects should be considered with this regimen.^[44] Floroquinolones, including moxifloxacin, have been associated with disabling and potentially irreversible serious adverse reactions that have occurred together including:

• Tendinitis and tendon rupture
• Peripheral Neuropathy
• Central nervous system effects

and other serious side effects detailed in the FDA black box warning. Moxifloxacin/Avelox should be reserved for use when patients have no other treatment options.^[45]

耐性検査が利用できない環境、またはモキシフロキサシンが使用できない場合、CDCは代替レジメンとして、ドキシサイクリンを7日間投与した後、アジスロマイシンを4日間投与することを推奨しており、マクロライド耐性率が高いため、治療後21日目に治癒検査が必要となります。 ベータラクタム系抗生物質は、 Mgen菌には細胞壁がないため効果がありません。^{[ 43 ]}

英国では、英国性感染症・HIV協会（BASHH）の治療ガイドラインは以下のとおりです。^{[ 46 ]}

• マクロライド系薬剤に感受性があることが分かっている場合、または耐性状態が不明な場合は、ドキシサイクリン100mgを1日2回7日間投与し、その後アジスロマイシン1gを単回経口投与し、さらに500mgを1日1回2日間経口投与する。
• マクロライド耐性菌であることが判明している場合、またはアジスロマイシンによる治療が失敗した場合は、モキシフロキサシン400mgを1日1回、10日間経口投与する。

急速に広がる抗菌薬耐性のため、マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症の治療はますます困難になっています。^{[ 47 ]}マイコプラズマ・ジェニタリウム感染症は日常的に検査されていないため、診断と治療がさらに妨げられています。 ^{[ 48 ]}研究では、アジスロマイシンの5日間コースは、より高用量の単回投与よりも治癒率が高いことが示されています。さらに、アジスロマイシンの単回投与は、細菌がアジスロマイシンに耐性を持つようになる原因となる可能性があります。^{[ 49 ]}スウェーデンの患者では、ドキシサイクリンは比較的効果が低いことが示されており（治癒率は女性で48%、男性で38%）、アジスロマイシンの単回投与による治療は、抗菌薬耐性を誘発するため処方されていません。アジスロマイシンの5日間治療では、抗菌薬耐性の発現は見られませんでした。^{[ 50 ]}これらの知見に基づき、英国の医師は5日間のアジスロマイシン療法に移行している。ドキシサイクリンも引き続き使用されており、ドキシサイクリンとアジスロマイシンで感染を根絶できない場合は、モキシフロキサシンが二次治療として使用される。^{[ 51 ] [ 52 ]} ドキシサイクリン、アジスロマイシン、モキシフロキサシンのすべてが失敗した患者では、プリスチナマイシンが依然として感染を根絶できることが示されている。^{[ 51 ]}

マイコプラズマ・ジェニタリウムは、もともと1980年にロンドンのパディントンにあるセント・メアリー病院の泌尿生殖器科（GUM）クリニックで、非淋菌性尿道炎の男性患者2人の尿道検体から分離されました。 ^{[ 53 ] [ 54 ]} 1981年にジョセフ・G・タリー率いるチームによって報告されました。^{[ 9 ]}電子顕微鏡下では、宿主細胞表面への付着に重要な狭い末端部を持つフラスコ型の細胞として見えます。^{[ 55 ]}細菌細胞はやや細長く、花瓶のような形をしており、長さは0.6～0.7μm、最も広い部分の幅は0.3～0.4μm、先端部の幅は0.06～0.08μmです。基部は幅広く、先端は狭い首に伸びており、キャップで終わっています。末端領域には、他のマイコプラズマには存在しない、nap と呼ばれる特殊な領域がある。血清学的検査により、この細菌は既知のマイコプラズマ種とは関連がないことが示された。ゲノム配列をM. hominisやUreaplasma parvumなどの他の尿生殖器細菌と比較したところ、M. genitalium は、約 250 個のタンパク質コード遺伝子からなるコアゲノムを共有しているものの、特にエネルギー生成経路において大きく異なっていることが明らかになった。 ^{[ 56 ]}

2018年、Guptaらは、Mycoplasma genitaliumが他のMycoplasmaとはあまり関連がないという既存の知識を反映して、系統発生学的根拠に基づいてMycoplasmoides genitaliumに名称を変更することを提案した。^{[ 1 ]}この変更は、ICSP（「委員会」）が発行した検証リスト184付きの原核生物の国際命名規約（ICNP、「規約」）の下で正しい名称となった。 ^{[ 57 ]}この分野で活動しているマイコプラズマ学者は、一般的にこの名称変更に反対している。2019年、彼らは系統発生学的手法は有効であるものの、Guptaの名称変更案は変更が多すぎて非実用的で混乱を招くと主張する意見書を発表した。^{[ 58 ]}彼らは、「不必要な新しい名前は使用しない」、「名前の安定性を目指す」、「誤解や混乱を招く可能性のある名前の使用を避けるか拒否する」など、規約のいくつかの重要な原則を挙げている。^{[ 58 ]}しかし、古い名前を維持するという2019年の主張は、2022年の意見122号で委員会によって却下された。^{[ 59 ]}この意見では、その主張は規約を誤って引用していると判断された。^{[ 57 ]}この意見は、有効に公表された古い名前の使用は規約の下では引き続き許容されると強調している。^{[ 59 ]}

2007年10月6日、クレイグ・ベンターは、ノーベル賞受賞者のハミルトン・スミスが率いるJ・クレイグ・ベンター研究所の科学者チームが、初の合成ゲノムを作る計画の合成DNAの構築に成功したと発表した。ガーディアン紙の報道によると、ベンターは、 M. genitaliumのゲノムに基づいて、58万塩基対からなる381個の遺伝子を含むDNA鎖をつなぎ合わせたという。^{[ 60 ]} 2008年1月24日、彼らは合成細菌の作成に成功したと発表し、それをMycoplasma genitalium JCVI-1.0（J・クレイグ・ベンター研究所とその標本番号を示す株名）と名付けた。^{[ 61 ]}彼らは、細菌の完全な582,970塩基対のゲノムを合成し、組み立てた。合成の最終段階では、DNAを細菌E. coliにクローニングしてヌクレオチドを生成し、配列決定を行った。これにより、約144,000塩基対、つまり全ゲノムの1/4に相当する大きな断片が生成された。最後に、これらの産物を酵母Saccharomyces cerevisiaeにクローニングして580,000塩基対を合成した。^{[ 62 ] [ 63 ]}合成された細菌ゲノムの分子サイズは360,110キロダルトン（kDa）である。10ポイントのフォントで印刷すると、ゲノムの文字は147ページにわたる。^{[ 64 ]}

2012年7月20日、スタンフォード大学とJ・クレイグ・ベンター研究所は、学術誌「Cell」で、マイコプラズマ・ジェニタリウム細胞の完全なライフサイクルのシミュレーションに成功したと発表した。^{[ 65 ]}生物全体が分子構成要素の観点からモデル化され、すべての細胞プロセスが単一のモデルに統合されている。オブジェクト指向プログラミングを使用して、DNA、RNA、タンパク質、代謝物など28種類の分子の相互作用をモデル化し、128台のコンピュータLinuxクラスタ上で実行されたこのシミュレーションでは、1つのM.ジェニタリウム細胞が1回分裂するのに10時間かかり、これは実際の細胞が分裂するのにかかる時間とほぼ同じで、0.5ギガバイトのデータを生成する。^{[ 66 ]}

M. genitaliumによって産生されるタンパク質であるProtein Mの発見は、2014 年 2 月に発表されました。^{[ 67 ]}このタンパク質は、B 細胞の血液腫瘍である多発性骨髄腫の起源に関する調査中に特定されました。長期にわたるマイコプラズマ感染を理解するために、多発性骨髄腫患者の血液中の抗体がM. genitaliumによって認識されることがわかりました。この抗体反応性は、入手可能なすべてのタイプのヒトおよび非ヒト抗体に化学的に反応する Protein M と呼ばれるタンパク質によるものです。このタンパク質は、約 50 kDa の大きさで、556 個のアミノ酸から構成されています。^{[ 68 ]}

Mgenは、クロストリジウムに似たグラム陽性の祖先から進化しましたが、de novo核酸合成、アミノ酸合成、および脂肪酸合成に関与する酵素をコードする遺伝子を失っています。^{[ 69 ]}これは、Mgenが増殖し続けるために宿主の増殖因子を必要とすることを意味します。Mgenは細胞に付着する能力を持っていますが、頂端層の細胞が剥離したときに、細菌が外子宮頸部および膣の上皮細胞内で感染を維持する方法はまだ不明です。この生物が宿主細胞に付着する能力は、P110とP140という2つのタンパク質に依存しています。付着は細胞内で感染を開始する重要なステップであり、Mgenは精子、赤血球、および上皮細胞に付着することができます。末端オルガネラもこれらのタンパク質に依存しており、これらがなければオルガネラは存在しません。Mgenの分節対板は、細胞膜に固定された高密度の電子のコアです。このコアの末端はホイール複合体と接触しており、ホイール複合体には細菌の滑走運動を助けるタンパク質MG219、MG200、MG386、およびMG491が含まれている。Mgenは分泌型病原性因子を持たないが、タンパク質MG186はカルシウム依存性膜結合型ヌクレアーゼであるため、宿主核酸を分解する。

• 最小の生物

• 英国保健保護庁におけるマイコプラズマ・ジェニタリウムに関する参考資料
• Bac Dive（細菌多様性メタデータベース）におけるマイコプラズマ・ジェニタリウムのタイプ株