非コードRNA

非コードRNA（ncRNA ）は、タンパク質に翻訳されない機能的なRNA分子です。機能的な非コードRNAが転写されるDNA配列は、しばしばRNA遺伝子と呼ばれます。豊富で機能的に重要なタイプの非コードRNAには、転移RNA（tRNA）とリボソームRNA （rRNA）のほか、 microRNA、siRNA 、 piRNA、snoRNA、snRNA、exRNA、scaRNAなどの小さなRNA 、XistやHOTAIRなどの長いncRNAがあります。

ヒトゲノム内の非コードRNAの数は不明ですが、最近のトランスクリプトミクスとバイオインフォマティクスの研究は、非コード転写産物が数千あることを示唆しています。^{[1] [2] [3] [4] [ 5] [6] [7]} 新たに特定されたncRNAの多くは、機能が不明であるか、まったく不明です。^[8] 非コード転写産物のうちどれだけが機能的であるかについてはコンセンサスがありません。ほとんどのncRNAは機能しない「ジャンクRNA」、偽の転写産物であると考える人もいますが、^{[9] [10]}一方で、多くの非コード転写産物には未発見の機能があると考える人もいます。^{[11] [12]}

核酸は1868年にフリードリヒ・ミーシャーによって初めて発見され、^[13] 1939年までにRNAはタンパク質合成に関与していることが明らかになりました。^[14] 20年後、フランシス・クリックは翻訳を媒介する機能的なRNA成分を予測し、RNAは純粋なポリペプチドよりもmRNA転写産物と塩基対を形成するのに適していると推論しました。^[15]

最初に特徴付けられた非コードRNAは、パン酵母で発見されたアラニンtRNAであり、その構造は1965年に発表されました。^[16]精製アラニンtRNAサンプルを作製するために、Robert W. Holleyらは市販のパン酵母140 kgを使用して、分析用の精製tRNA ^{Ala 1} gのみを得ました。 ^[17] 80ヌクレオチドのtRNAは、最初に膵臓リボヌクレアーゼ（シトシンまたはウリジンで終わる断片を生成）で消化し、次にタカジアスターゼリボヌクレアーゼTl（グアノシンで終わる断片を生成）で消化することによって配列決定されました。次に、クロマトグラフィーと5'末端と3'末端の同定により、断片を整理してRNA配列を確立しました。^[17]このtRNAに対して当初提案された3つの構造のうち、^[16]「クローバーリーフ」構造は、その後のいくつかの出版物で独立して提案されました。^{[18] [19] [20] [21]}クローバーリーフの二次構造は、1974年に2つの独立した研究グループによって行われたX線結晶構造解析によって確定されました。^{[22] [23]}

次にリボソームRNAが発見され、1980年代初頭にはURNAが続きました。それ以来、snoRNA、Xist、CRISPRなど、新しい非コードRNAの発見が続いています。^[24]最近の注目すべき追加にはリボスイッチとmiRNAがあります。後者に関連するRNAiメカニズムの発見により、クレイグ・C・メロとアンドリュー・ファイアは2006年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[25]

ncRNA の最近の発見は、実験的手法とバイオインフォマティクス手法の両方を通じて達成されました。

非コードRNAはいくつかのグループに属し、多くの細胞プロセスに関与している。^[26]これらは、すべてまたはほとんどの細胞生命にわたって保存されている中心的な重要性を持つncRNAから、1つまたはいくつかの近縁種に特有のより一時的なncRNAまで多岐にわたる。より保存されたncRNAは、最後の普遍的共通祖先とRNAワールドからの分子化石または遺物であると考えられており、現在の役割は主にDNAからタンパク質への情報の流れの調節に残っている。^{[27] [28] [29]}

保存され、必須で、豊富な ncRNA の多くは翻訳に関与しています。リボソームと呼ばれるリボ核タンパク質(RNP) 粒子は、細胞内で翻訳が行われる「工場」です。リボソームは 60% 以上がリボソーム RNAで構成されており、原核生物では 3 つの ncRNA から、真核生物では 4 つの ncRNAで構成されています。リボソーム RNA は、ヌクレオチド配列からタンパク質への翻訳を触媒します。別の ncRNA セットであるTransfer RNA は、 mRNAとタンパク質の間に「アダプター分子」を形成します。H /ACA ボックスと C/D ボックスの snoRNA は、古細菌と真核生物に見られる ncRNA です。RNase MRP は真核生物に限定されています。両方のグループの ncRNA は、rRNA の成熟に関与しています。snoRNA は、rRNA、tRNA、およびsnRNAの共有結合による修飾を誘導します。 RNase MRPは、 18S rRNAと5.8S rRNAの間の内部転写スペーサー1を切断します。遍在するncRNAであるRNase Pは、RNase MRPの進化的近縁種です。^[31] RNase Pは、前駆体tRNAの5'リーダー要素を切断してtRNAの成熟した5'末端を生成することで、tRNA配列を成熟させます。SRPと呼ばれるもう1つの遍在するRNPは、特定の新生タンパク質を認識し、真核生物では小胞体、原核生物では細胞膜に輸送します 。細菌では、転送メッセンジャーRNA（tmRNA）は、停止したリボソームの救出、不完全なポリペプチドのタグ付け、異常なmRNAの分解の促進に関与するRNPです。^[要出典]

真核生物では、スプライソソームはイントロン配列の除去に不可欠なスプライシング反応を実行します。このプロセスは成熟したmRNAの形成に必要です。スプライソソームはsnRNPまたは tri-snRNPとしてよく知られている別の RNP です。スプライソソームにはメジャーとマイナーの 2 つの異なる形式があります。メジャー スプライソソームの ncRNA コンポーネントはU1、U2、U4、U5、およびU6です。マイナー スプライソソームの ncRNA コンポーネントはU11、U12、U5、U4atac、およびU6atacです。^{[引用が必要]}

イントロンの別のグループは、宿主転写産物からの自身の除去を触媒することができます。これらは自己スプライシング RNA と呼ばれます。自己スプライシング RNA には、グループ I 触媒イントロンとグループ II 触媒イントロンの 2 つの主要なグループがあります。これらの ncRNA は、さまざまな生物において、mRNA、tRNA、rRNA の前駆体からの自身の除去を触媒します。^{[引用が必要]}

哺乳類では、snoRNAがmRNAの選択的スプライシングを制御することもわかっており、例えばsnoRNA HBII-52はセロトニン受容体2Cのスプライシングを制御します。^[32]

線虫では、SmY ncRNAはmRNAのトランススプライシングに関与していると思われる。^[33]

Y RNAはステムループであり、クロマチンや開始タンパク質（複製起点認識複合体を含む）との相互作用を通じてDNA複製に必要である。^{[35] [36]また、}全身性エリテマトーデス患者の自己免疫抗体の標的であるRo60リボ核タンパク質粒子^[37]の構成要素でもある。^[38]

何千もの遺伝子の発現はncRNA によって制御されています。この制御はトランスまたはシスで発生します。遺伝子のエンハンサー領域から転写されるエンハンサー RNAと呼ばれる特殊なタイプの ncRNA が遺伝子発現を促進する働きをしているという証拠が増えています。^{[引用が必要]}

高等真核生物では、マイクロRNAが遺伝子発現を制御します。単一のmiRNAは、数百の遺伝子の発現レベルを低下させる可能性があります。成熟したmiRNA分子が作用するメカニズムは、通常3' UTRにある1つ以上のメッセンジャーRNA（mRNA）分子との部分的な相補性を介して行われます。miRNAの主な機能は、遺伝子発現を下方制御することです。

ncRNA RNase Pも遺伝子発現に影響を与えることが示されています。ヒトの核では、RNase PはRNAポリメラーゼIIIによって転写されるさまざまなncRNAの正常で効率的な転写に必要です。これらには、tRNA、5S rRNA、SRP RNA、およびU6 snRNA遺伝子が含まれます。RNase Pは、Pol IIIおよび活性tRNAおよび5S rRNA遺伝子のクロマチンとの関連を通じて転写において役割を果たします。^[39]

後生動物のncRNAである7SK RNAは、RNAポリメラーゼII伸長因子P-TEFbの負の調節因子として作用し、この活性はストレス応答経路によって影響を受けることが示されている。 ^[要出典]

細菌の ncRNA である6S RNA は、シグマ 70特異性因子を含む RNA ポリメラーゼ ホロ酵素と特異的に結合します。この相互作用により、定常期にシグマ 70 依存性プロモーターからの発現が抑制されます。^{[引用が必要]}

もう一つの細菌 ncRNA であるOxyS RNA は、シャイン・ダルガルノ配列に結合してリボソーム結合を遮断することで翻訳を抑制します。OxyS RNA は大腸菌の酸化ストレスに反応して誘導されます。^{[引用が必要]}

B2 RNAは、マウス細胞における熱ショックに対する反応としてmRNAの転写を抑制する小さな非コードRNAポリメラーゼIII転写物である。B2 RNAはコアポリメラーゼIIに結合することで転写を阻害する。この相互作用を通じて、B2 RNAはプロモーターで前開始複合体に組み立てられ、RNA合成を阻害する。^[40]

最近の研究では、ncRNA配列の転写という行為自体が遺伝子発現に影響を与える可能性があることが示されています。RNAポリメラーゼIIによるncRNAの転写は、 Schizosaccharomyces pombeにおけるクロマチンリモデリングに必要です。いくつかの種のncRNAが転写されるにつれて、クロマチンは徐々にオープンな構成に変換されます。^[41]

多くの ncRNA はタンパク質コード遺伝子の 5' UTR (非翻訳領域)に埋め込まれており、さまざまな方法で遺伝子の発現に影響を与えます。たとえば、リボスイッチは小さな標的分子に直接結合することができ、標的の結合は遺伝子の活性に影響を与えます。^{[引用が必要]}

RNA リーダー配列は、アミノ酸生合成オペロンの最初の遺伝子の上流にあります。これらのRNA 要素は、オペロンの最終産物アミノ酸が豊富な非常に短いペプチド配列をコードする領域で、2 つの構造のうちの 1 つを形成します。ターミネーター構造は、調節アミノ酸が過剰で、リーダー転写産物上のリボソームの動きが妨げられない場合に形成されます。調節アミノ酸の荷電 tRNA が不足すると、リーダーペプチドを翻訳するリボソームが停止し、アンチターミネーター構造が形成されます。これにより、RNA ポリメラーゼがオペロンを転写できるようになります。既知の RNA リーダーは、ヒスチジン オペロン リーダー、ロイシン オペロン リーダー、スレオニン オペロン リーダー、およびトリプトファン オペロン リーダーです。^[要出典]

鉄応答エレメント(IRE) は鉄応答タンパク質(IRP)によって結合されます。IRE は、鉄代謝に関与するさまざまなmRNAの UTR に存在します。鉄濃度が低い場合、IRP はフェリチン mRNA IRE に結合し、翻訳抑制を引き起こします。^{[引用が必要]}

内部リボソーム進入部位（IRES）は、タンパク質合成プロセスの一部として、mRNA配列の途中で翻訳を開始できるようにするRNA構造です。^{[引用が必要]}

哺乳類の 精巣と体細胞で発現するPiwi 相互作用 RNA (piRNA) は、 Piwiタンパク質と RNA-タンパク質複合体を形成します。これらの piRNA 複合体 (piRC) は、生殖細胞、特に精子形成におけるレトロトランスポゾンやその他の遺伝要素の転写遺伝子サイレンシングに関連しています。

クラスター化された規則的に間隔を置いた短い回文反復配列(CRISPR)は、多くの細菌や古細菌のDNAに見られる反復配列です。反復配列は、同様の長さのスペーサーによって区切られています。これらのスペーサーはファージから抽出され、その後、細胞を感染から保護するのに役立つことが実証されています。

テロメラーゼは、真核生物の染色体の末端にあるテロメア領域に特定のDNA配列反復 (脊椎動物では「TTAGGG」)を追加するRNP酵素です。テロメアには凝縮された DNA 物質が含まれており、染色体に安定性を与えます。この酵素は、テロメラーゼ RNA を運ぶ逆転写酵素であり、各複製サイクルの後に短くなるテロメアを延長するときにテンプレートとして使用されます。

Xist （X不活性特異的転写産物）は、胎盤哺乳類のX染色体上にある長いncRNA遺伝子であり、バー小体を形成するX染色体不活性化プロセスの主要なエフェクターとして機能します。アンチセンスRNAであるTsixは、Xistの負の調節因子です。Tsix発現を欠く（したがってXist転写レベルが高い）X染色体は、通常の染色体よりも頻繁に不活性化されます。XY性別決定システムを使用するショウジョウバエでは、roX（X上のRNA）RNAが用量補償に関与しています。^[42] XistとroXは両方とも、ヒストン修飾酵素のリクルートメントを介して転写のエピジェネティック制御によって機能します。

二機能性RNA、または二重機能RNAは、2つの異なる機能を持つRNAです。^{[43] [44]} 既知の二機能性RNAの大部分は、タンパク質とncRNAの両方をコードするmRNAです。しかし、H/ACAボックスsnoRNAとmiRNAなど、2つの異なるncRNAカテゴリに分類されるncRNAが増えています。^{[45] [46]}

二機能性RNAのよく知られた例としては、SgrS RNAとRNAIIIがある。しかし、他にも二機能性RNAが存在することが知られている（例えば、ステロイド受容体活性化因子/SRA、^[47] VegT RNA、^{[48] [49]} Oskar RNA、^[50] ENOD40、^[51] p53 RNA ^[52] SR1 RNA、^[53] Spot 42 RNA。^{[54] ）。二機能性RNAは、2011年に}Biochimieの特別号で取り上げられた。^[55]

特定の非コードRNAとホルモン調節経路の制御の間には重要な関連がある。ショウジョウバエでは、エクジソンや幼若ホルモンなどのホルモンが特定のmiRNAの発現を促進することができる。さらに、この調節はCaenorhabditis elegansの発達における明確な時間的ポイントで起こる。^[56]哺乳類では、miR-206はエストロゲン受容体αの重要な調節因子である。^[57]

非コードRNAは、いくつかの内分泌器官の発達や、糖尿病などの内分泌疾患において極めて重要である。^[58]特にMCF-7細胞株では、17β-エストラジオールの添加により、エストロゲン活性化コード遺伝子付近のlncRNAと呼ばれる非コードRNAの全体的な転写が増加した。^[59]

C.エレガンスは細菌病原体の非コードRNAに曝露されると病原体 回避を学習し、遺伝することが示された。 ^{[60] [61]}

タンパク質と同様に、体内の ncRNA レパートリーの変異や不均衡はさまざまな疾患を引き起こす可能性があります。

多くのncRNAは癌組織において異常な発現パターンを示す。^[6]これらにはmiRNA、長いmRNAのようなncRNA、^{[62] [63]} GAS5、^[64] SNORD50、^[65] テロメラーゼRNAおよびY RNAが含まれる。^[66] miRNAは多くのタンパク質コード遺伝子の大規模な制御に関与し、^{[67] [68]} Y RNAはDNA複製の開始に重要であり、^{[35]テロメラーゼRNAは染色体末端の}テロメア領域を延長するRNPであるテロメラーゼのプライマーとして機能する（詳細についてはテロメアと疾患を参照）。長いmRNAのようなncRNAの直接的な機能はあまり明らかではない。

miR-16-1およびmiR-15一次前駆体の生殖細胞系列変異は、対照群と比較して慢性リンパ性白血病患者でより頻繁に見られることが示されている。 ^{[69] [70]}

hsa-mir-196a-2と重複するまれなSNP（rs11614913）が非小細胞肺癌と関連していることが示唆されている。^[71] 同様に、多くの乳癌関連遺伝子を制御すると予測されている17のmiRNAのスクリーニングにより、患者のmiR-17およびmiR-30c-1のマイクロRNAに変異が見つかった。これらの患者はBRCA1またはBRCA2変異の非保因者であり、家族性乳癌がこれらのmiRNAの変異によって引き起こされる可能性があることを示唆している。[ ^72] p53腫瘍抑制因子は、腫瘍の形成と進行を防ぐ上で最も重要な因子であると言える。p53タンパク質は、細胞ストレス応答を調整する上で重要な役割を果たす転写因子として機能している。 p53は癌における重要な役割に加えて、糖尿病、虚血後の細胞死、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病などのさまざまな神経変性疾患など、他の疾患にも関与していることが示唆されています。研究では、p53の発現は非コードRNAによる制御を受けていることが示唆されています。^[5]

がん細胞で調節異常を起こしている非コードRNAのもう一つの例は、長い非コードRNAであるLinc00707である。Linc00707は、ヒト骨髄由来間葉系幹細胞^[73] 、胃がん^[7​​4]、または乳がん^{[75] [76]}で上方制御され、miRNAを吸収し、それぞれ骨形成を促進し、肝細胞がんの進行に寄与し、増殖と転移を促進し、または間接的にがんの攻撃性に関与するタンパク質の発現を調節する。

C/DボックスsnoRNA SNORD116の48コピーの欠失は、プラダー・ウィリー症候群の主な原因であることが示されている。^{[77] [78] [79] [80]}プラダー・ウィリー症候群は、過食と学習障害に関連する発達障害である。SNORD116は、いくつかのタンパク質コード遺伝子内に潜在的な標的部位を持ち、選択的スプライシングを制御する役割を果たしている可能性がある。^[81]

小さな核小体RNAであるSNORD115遺伝子クラスターを含む染色体座位は、自閉症の特徴を持つ人の約5％で重複しています。^{[82] [83]} SNORD115クラスターの重複を持つように設計されたマウスモデルは、自閉症のような行動を示します。^[84]最近の死後脳組織の小規模な研究では、対照群と比較して、自閉症の脳の前頭前野と小脳における長い非コードRNAの発現が変化していることが示されました。^[85]

RNase MRP内の変異は、低身長、まばらな毛、骨格異常、免疫力の低下など、さまざまな症状を伴う疾患である軟骨毛形成不全症を引き起こすことが示されており、アーミッシュやフィンランド人によく見られます。^{[86] [87] [88]最も特徴付けられている変異は、}保存された擬似結び目の5'側の2塩基のループ領域にあるヌクレオチド70のAからGへの遷移です。しかし、RNase MRP内の他の多くの変異もCHHを引き起こします。

アンチセンスRNAであるBACE1-ASは、 BACE1の反対鎖から転写され、アルツハイマー病患者でアップレギュレーションされます。^[89] BACE1-ASは、BACE1 mRNAの安定性を高め、転写後フィードフォワードメカニズムを介して追加のBACE1を生成することで、BACE1の発現を制御します。同じメカニズムにより、老人斑の主成分であるベータアミロイドの濃度も上昇します。BACE1-AS濃度は、アルツハイマー病患者とアミロイド前駆体タンパク質トランスジェニックマウスで上昇しています。

成熟miR-96のシード領域内の変異は、ヒトおよびマウスの常染色体優性進行性難聴と関連している。ホモ接合変異マウスは重度の難聴で、蝸牛反応を示さなかった。ヘテロ接合マウスおよびヒトは、聴力を徐々に失う。^{[90] [91] [92]}

ミトコンドリアtRNA内の多くの変異は、MELAS症候群、MERRF症候群、慢性進行性外眼筋麻痺などの疾患と関連していることが分かっています。^{[93] [94] [95] [96]}

科学者たちは、RNAレベルで機能するが、スタンドアロンのRNA転写産物である場合もそうでない場合もある領域を説明するために、機能性RNA（fRNA ）をncRNAと区別し始めている。 ^{[97] [98] [99]}これは、 fRNA （リボスイッチ、SECIS 要素、およびその他のシス調節領域など）がncRNAではないことを意味している。しかし、 fRNA にはmRNAも含まれる可能性があり、これはタンパク質をコードするRNAであるため機能的である。さらに、人工的に進化したRNAもfRNAという包括的な用語に含まれます。一部の出版物^[24]では、ncRNAとfRNA はほぼ同義であると述べていますが、注釈の付いたncRNAの大部分はおそらく機能しないという指摘もあります。^{[9] [10]また、タンパク質をコードするRNA（}メッセンジャーRNA ）との区別は修飾語mRNAによってすでに与えられているため、単にRNAという用語を使用することも提案されています。^[100]これにより、「非コードRNAをコードする」遺伝子を扱う際の曖昧さが排除されます。さらに、出版された文献やデータセットでは誤って記載されているncRNAが多数存在する可能性があります。^{[101] [102] [103]}

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