核小RNA

核内小RNA（snRNA ）は、真核細胞の細胞核のスプライシングスペックルとカハール小体の中に見られる小さなRNA分子の一種です。平均的な snRNA の長さは約150ヌクレオチドです。これらはRNAポリメラーゼIIまたはRNAポリメラーゼIIIによって転写されます。^{[1]主な機能は、核内でのプレ}メッセンジャーRNA（hnRNA ）の処理です。また、転写因子（7SK RNA ）またはRNAポリメラーゼII（ B2 RNA ）の調節やテロメアの維持にも役立つことが示されています。

snRNA は、常に特定のタンパク質のセットと関連しており、複合体は小さな核リボ核タンパク質 ( snRNP、しばしば「スナープ」と発音) と呼ばれます。各 snRNP 粒子は、 snRNA 成分といくつかの snRNP 特異的タンパク質 (核タンパク質ファミリーのSm タンパク質を含む) で構成されています。これらの複合体の最も一般的なヒト snRNA 成分は、それぞれU1 スプライソソーム RNA、U2 スプライソソーム RNA、U4 スプライソソーム RNA、U5 スプライソソーム RNA、およびU6 スプライソソーム RNAとして知られています。これらの命名は、ウリジン含有量が高いことに由来しています。

snRNAは1966年のゲル電気泳動実験中に偶然発見されました。^[2]ゲル内に予期せぬタイプのRNAが見つかり、調査されました。その後の分析で、これらのRNAはウリジル酸を多く含み、核内に定着していたことが判明しました。

snRNA と 小さな核小体 RNA (snoRNA) は同じではなく、どちらももう一方のサブタイプでもありません。両者は異なり、小さな RNA のクラスに属します。これらは小さな RNA 分子であり、RNA 生合成に重要な役割を果たし、リボソーム RNA (rRNA) やその他の RNA 遺伝子 (tRNA および snRNA) の化学修飾を誘導します。これらは真核細胞の核小体とカハール体(RNA 合成の主な場所)にあり、そこではscaRNA (小さなカハール体特異的 RNA) と呼ばれています。

snRNAは、共通の配列特性とRNA結合LSmタンパク質などの関連するタンパク質因子に基づいて、2つのクラスに分類されることが多い。^[3]

最初のクラスはSm クラス snRNAとして知られ、より広く研究されており、 U1、U2、U4、U4atac、U5、U7、U11、およびU12で構成されています。 Sm クラス snRNA はRNA ポリメラーゼ IIによって転写されます。 pre-snRNA は転写され、核内で通常の 7-メチルグアノシン5 プライム キャップを受け取ります。 次に、それらは核孔を通って細胞質に輸出され、さらなる処理を受けます。 細胞質では、 snRNA は 3' トリミングを受けて 3' ステムループ構造を形成し、5' キャップの過剰メチル化を受けてトリメチルグアノシンを形成します。^{[4] 3' ステム構造は}、運動ニューロン生存(SMN) タンパク質による認識に必要です。^[5]この複合体は snRNA を安定したリボ核タンパク質 (RNP) に組み立てます。修飾された 5' キャップは、その後 snRNP を核に戻すために必要になります。U7 を除く、これらのウリジンに富む snRNA はすべて、スプライソソームのコアを形成します。スプライシング、つまりイントロンの除去は、転写後修飾の主要な側面であり、真核生物の核でのみ発生します。U7 snRNA は、ヒストンのpre-mRNA 処理 で機能することがわかっています。

2 番目のクラスはLsm クラス snRNAと呼ばれ、U6 とU6atacで構成されています。Lsm クラス snRNA はRNA ポリメラーゼ IIIによって転写され、Sm クラス snRNA とは対照的に核から出ることはありません。Lsm クラス snRNA には 5′-γ-モノメチルリン酸キャップ^[6]と 3′ ステムループが含まれており、Lsm タンパク質の明確なヘテロヘプタマーリングの結合部位を形成する一連のウリジンで終わります。^[7]

スプライソソームは、真核生物の前駆体メッセンジャーRNAの成熟に不可欠なステップであるスプライシングを触媒します。1ヌクレオチドのスプライシングミスでも細胞に壊滅的な影響を与える可能性があり、細胞の生存を確保するには、信頼性が高く繰り返し可能なRNA処理方法が必要です。スプライソソームは、5つの小さな核RNA（U1、U2、U4、U5、U6）と150を超えるタンパク質からなる大きなタンパク質-RNA複合体です。snRNAは、関連タンパク質とともにリボ核タンパク質複合体（snRNP）を形成し、pre-mRNA基質の特定の配列に結合します。^[8]この複雑なプロセスにより、2つの連続したエステル交換反応が発生します。これらの反応により、自由な投げ縄イントロンが生成され、2つのエクソンが連結されて成熟したmRNAが形成されます。スプライソソームには2つの異なるクラスがあります。真核細胞にはるかに多く存在する主要なクラスは、主にU2型イントロンをスプライシングする。スプライシングの最初のステップは、U1 snRNPとそれに関連するタンパク質をhnRNAの5'スプライス末端に結合することである。これにより、hnRNAをスプライシング経路に制限するコミットメント複合体が形成される。^[9]次に、U2 snRNPがスプライソソーム結合部位にリクルートされ、複合体Aを形成し、その後、U5.U4/U6 tri-snRNP複合体が複合体Aに結合して、複合体Bとして知られる構造を形成する。再配置後、複合体Cが形成され、スプライソソームは触媒として活性化する。^[10] 触媒活性スプライソソームでは、U2およびU6 snRNAが折り畳まれて、触媒三重鎖と呼ばれる保存された構造を形成する。^[11]この構造は、スプライソソームの活性部位を形成する2つのマグネシウムイオンを配位する。^{[12] [13]これは}RNA触媒の一例である。

この主要なスプライソソーム複合体に加えて、はるかに一般的ではない（約 1 %）マイナー スプライソソームが存在します。この複合体は、U11、U12、U4atac、U6atac、および U5 snRNP で構成されます。これらの snRNP は、主要なスプライソソームで使用される snRNP の機能類似体です。マイナー スプライソソームは、U12 タイプのイントロンをスプライシングします。2 種類のイントロンは、主にスプライシング サイトが異なります。U2 タイプのイントロンは GT-AG 5′ および 3′ スプライス サイトを持ち、U12 タイプのイントロンは 5′ および 3′ 末端に AT-AC を持ちます。マイナー スプライソソームは、主要なスプライソソームとは異なる経路で機能を実行します。

U1 snRNP は、pre-mRNA の 5' スプライス部位と塩基対合することにより、細胞内でスプライソソーム活性を開始させる。主要なスプライソソームでは、実験データから、U1 snRNP は U2、U4、U5、U6 snRNP と等量で存在することが明らかになっている。しかし、ヒト細胞における U1 snRNP の豊富さは、他の snRNP よりもはるかに多い。^[14] HeLa細胞におけるU1 snRNA遺伝子のノックダウンを通じて、U1 snRNA が細胞機能にとって非常に重要であることが研究で示されている。U1 snRNA 遺伝子がノックアウトされると、ゲノムマイクロアレイではスプライスされていない pre-mRNA の蓄積が増加することが示された。 ^{[15]さらに、ノックアウトは、主に転写産物の始まり近くにあるイントロンで早期切断と}ポリアデニル化を引き起こすことが示された。他のウリジンベースの snRNA がノックアウトされた場合、この効果は見られなかった。このように、U1 snRNA と pre-mRNA の塩基対合は、pre-mRNA をポリアデニル化と早期切断から保護することが示されました。この特別な保護により、細胞内の U1 snRNA の過剰量が説明できるかもしれません。

小さな核リボ核タンパク質 (snRNP) と小さな核小体 (sno)RNP の研究を通じて、多くの重要な疾患をより深く理解できるようになりました。

脊髄性筋萎縮症- 生存運動ニューロン1（SMN1）遺伝子の変異は、脊髄運動ニューロンの変性と重度の筋萎縮を引き起こす。SMNタンパク質はSmクラスのsnRNPを組み立て、おそらくsnoRNPやその他のRNPも組み立てる。^{[16]脊髄性筋萎縮症は6,000人に1人までが罹患し、}デュシェンヌ型筋ジストロフィーに次いで神経筋疾患の第2位の原因である。^[17]

先天性角化異常症– 組み立てられた snRNP の変異は、皮膚、爪、粘膜の異常な変化として現れる稀な症候群である先天性角化異常症の原因でもあることがわかっています。この疾患の最終的な影響には、骨髄不全や癌などがあります。この症候群は、ジスケリン、テロメラーゼ RNA、テロメラーゼ逆転写酵素など、複数の遺伝子の変異から発生することが示されています。 ^[18]

プラダー・ウィリー症候群– この症候群は12,000人に1人の割合で発症し、極度の空腹感、認知・行動障害、筋緊張低下、低身長などの症状がみられます。 ^{[19]この症候群は、母親の染色体では発現していない父親の15番染色体の領域の欠失に関連しています。この領域には、}セロトニン-2C受容体mRNAを 標的とする脳特異的snRNAが含まれています。

髄芽腫- U1 snRNAはこれらの脳腫瘍のサブセットで変異し、 RNAスプライシングの変化を引き起こします。 ^[20]この変異は主に成人の腫瘍で発生し、予後不良と関連しています。

真核生物では、snRNAには2'-O-メチル化修飾と擬似ウリジン化が大量に含まれています。^{[21]これらの修飾は}snoRNAの活性と関連しており、通常は未成熟rRNAを修飾しますが、snRNAなどの他の細胞RNA標的を修飾する場合も観察されています。最後に、オリゴアデニル化（短いポリ(A)テール）はsnRNA（通常はポリ(A)テールではない）の運命を決定し、それによってRNAの分解を引き起こします。^[22] snRNAの豊富さを制御するこのメカニズムは、今度は選択的RNAスプライシングの広範な変化と連動しています。

• マイクロRNA

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の Small+Nuclear+RNA
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Small+Nucleolar+RNA